专利名称：一种多尼培南侧链化合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种多尼培南(Doripenem)侧链化合物及其制备方法。
背景技术：
多尼培南(Doripenem)，结构如(I)所示，化学名(+)- (4R, 5S, 6S) -6-[ (IR) -1- 基乙基]-4-甲基-7-氧代-3-[[(3S，5Q-5-[(氨基磺酰氨基)-甲基]-3-吡咯烷基] 硫]-1_氮杂双环[3. 2. 0]庚-2-烯-2-甲酸，是日本Siionogi公司开发的一种新型碳青霉烯类的广谱抗生素，于2005年12月在日本率先上市。其通常由碳青霉烯母核(II)和侧链化合物(III)通过缩合反应制得化合物(IV)后，再催化加氢脱去保护基后制备，如下所示
权利要求
1.一种式(IX)所示的多尼培南侧链化合物，
2.根据权利要求1所述的多尼培南侧链化合物，其特征在于，所述多尼培南侧链化合物为晶体。
3.根据权利要求2所述的多尼培南侧链化合物，其特征在于，当R为H时，使用Cu-Kα 辐射，所述晶体的X射线衍射图谱中包括下述2Θ角表示的衍射峰20. 80° 士 0.1°、 19.90° 士0.1°、8. 40° 士0.1° 和 18. 60° 士0. 1° ；优选地，使用Cu-Ka辐射，所述晶体的X射线衍射图谱中还包括下述2 θ角表示的衍射峰24. 90° 士0.1° ,26. 15° 士0. 1° ,27. 70° 士0. 1°、10. 10° 士0. 1°。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的多尼培南侧链化合物的制备方法，其特征在于， 所述制备方法包括下述反应在醇中用酸去除式(XIII)所示的化合物上的叔丁氧羰基
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述反应中的醇选自无水甲醇、无水乙醇和无水正丙醇中的一种或多种，优选无水乙醇；所述反应中的酸为盐酸；所述反应的温度为0°c至100°C，优选20°C至80°C。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括反应后，将所得的反应液减压浓缩，然后加入不良溶剂析晶；所述不良溶剂选自乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、 乙醚和乙腈中的一种或多种，优选甲基叔丁基醚。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述式(XIII)所示的化合物通过下述反应制备任选地在三丁基膦存在下，用溶于水或者水和有机溶剂混合物中的碱水解如式(XII) 所示的化合物，任选用二氯甲烷洗涤后，加入酸进行酸化
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述反应中的有机溶剂为甲醇和/或二氯甲烷；所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠和乙醇钠中的一种或多种，优选氢氧化钠； 所述碱水解的反应温度为_20°C至0°C，优选-5°C至0°C ；所述酸选自稀盐酸和稀硫酸中的一种或两种，浓度均为5体积％至30体积％，优选为 15体积％至25体积％ ；更优选浓度为20体积％的稀盐酸； 所述酸化的反应温度为_20°C至0°C，优选_5°C至0°C。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述式(XII)所示的化合物通过下述反应制备使式(X)所示的化合物与式(XI)所示的化合物在Mitsimobu反应的条件下反应
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述Mitsimobu反应中的偶氮化合物选自偶氮二甲酸二异丙酯和偶氮二甲酸二乙酯中的一种或两种，优选偶氮二甲酸二异丙酯；所述Mitsimobu反应中的膦化合物选自三苯基磷和三丁基膦中的一种或两种，优选三苯基磷；所述Mitsimobu反应中的溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯和甲苯中的一种或多种，优选自四氢呋喃和甲苯中的一种或两种；所述Mitsunobu反应的温度为-10°C至!35°C，优选20°C至25°C ； 式(X)化合物、式(XI)化合物、偶氮化合物和膦化合物的摩尔比为1 1 2 1 2 1 2，优选为 1 1. 3 1. 3 1. 3。
11.根据权利要求4至10中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括下述步骤1)使式(X)所示的化合物与式(XI)所示的化合物在Mitsimobu反应的条件下反应生成式(XII)的化合物
12.根据权利要求1至3中任一项所述的多尼培南侧链化合物在制备多尼培南中的用途。
全文摘要
本发明提供了一种式(IX)所示的多尼培南侧链化合物，其中R为氢、对硝基苄氧羰基或对甲氧基苄氧羰基。该化合物不包含保护基或只有一个保护基，可直接与母核化合物连接制备多尼培南，提高了母核的利用效率，也简化了操作，提高了氢化反应收率，降低了产品制造成本，并且该侧链化合物为晶体，具有更好的物质属性，包括稳定性、分离性或纯度，由该晶体与母核化合物反应能得到更高品质的多尼培南，具有易于纯化，成本低廉，使用直接方便的优点。此外，本发明提供所述多尼培南侧链化合物的制备方法，该方法具有操作简单等优点，适合工厂大规模应用。本发明还提供所述多尼培南侧链化合物在制备多尼培南中的用途。
文档编号C07D477/20GK102452969SQ201110239140
公开日2012年5月16日 申请日期2011年8月19日 优先权日2011年8月19日
发明者丁诚, 付立珍, 卢兆强, 吕志立, 吴聪泉, 李广成, 梁婷, 龙利松 申请人:新乡海滨药业有限公司, 深圳市海滨制药有限公司