专利名称：一种利用微反应技术制备比阿培南的方法
技术领域：
本发明涉及药品的制备领域，特别提供一种利用微反应技术制备比阿培南的方法。
背景技术：
比阿培南(Biapenem)是由日本Lederle公司和美国氰胺公司开发的注射用 1 β -甲基碳青霉烯类抗生素，已于2002年3月在日本批准上市，目前正在美国进行二期临床试验。比阿培南和美罗培南一样，具有抗菌谱广、抗菌活性强的特点。比阿培南对革兰阳性菌、革兰阴性菌(包括耐药的绿脓杆菌)、厌氧菌等均具有较强的抗菌活性；对β -内酰胺酶稳定；对DHP-I的稳定性较伊米培南强。较其他已上市的碳青霉烯类品种，比阿培南肾毒性几乎为零，能单独给药，并且无中枢神经系统毒性，不会诱发癫痫发作，能用于细菌性脑膜炎的治疗。比阿培南对抑制绿脓杆菌和厌氧菌比亚胺培南强2 4倍，抑制耐药绿脓杆菌比美罗培南强4 8倍，对不动杆菌、厌氧菌比头孢他啶有效。临床适用于治疗慢性支气管炎继发感染、肺炎、肺化脓症、肾盂肾炎、复杂性膀胱炎、腹膜炎及子宫附件炎。在过去10年中，手性的1 β -甲基碳青霉烯双环体系的合成技术有了很大的突破， 这一碳青霉烯类品种的关键中间体的生产技术的发展，为仿制药物和半合成原料的生产提供更宽敞的收益空间，也促进了创新药物的转向。但是随着合成技术的发展和竞争愈加激烈，国际上比阿培南价格逐渐下降，降低成本、提高国际竞争力的焦点自然转到后续的工艺；如，母环和侧链的对接、催化氢化脱保护、丙酮条件下重结晶。按照传统的工艺方法进行上述后续工艺生产时，有以下几个问题1.工艺较简单，可提高竞争力的空间很小。2.溶剂使用量较大，严重污染环境。3.收率较低，浪费原料。4.因反应过程中放热较大，副产物较多，而且比较危险。5.少量多次反应，提高成本。微反应器从本质上讲是一种连续流动的管道式反应器。它包括化工单元所需要的混合器、换热器、反应器、控制器等等。但是，它的管道尺寸远远小于常规管式反应器，微反应器内部是由直径为10 500μπι的很多微管并联而成，有极大的比表面积。由此带来的优势是极大的换热效率和混合效率。即能实现对反应温度的精确控制和对反应物料以精确配比瞬间混合。
发明内容
本发明的目的在于提供一种利用微反应技术制备比阿培南的方法，以解决反应时间长，副产物多，收率低的问题。本发明具体提供了一种利用微反应技术制备比阿培南的方法，其特征在于制备过程在微反应器中进行，具体的制备步骤如下
—将微反应器反应系统的第一储备部装入4.88g(4R，5S，6S)-3_二苯磷酸氧基-6-[(R)-I-羟乙基]-4-甲基碳青霉-2-烯-2-对硝基苯酯⑵和30ml无水乙腈并微热使无水乙腈溶解；—将微反应器反应系统的第二储备部装入1.14g 6-巯基-(6，7_ 二氢-5H-吡唑[1,2-a] [1,2,4]三唑内鐺⑶、1.2ml 二异丙基乙胺和30ml无水乙腈并使6-巯基-(6， 7-二氢-5H-吡唑[1,2-a] [1,2,4]三唑内鐺(3)溶解；——通过微反应器的连接管将反应系统的第一储备部和第二储备部的反应物质送入反应部反应得到产物1，其中，反应物在连接管内部的流速为4 8ml/分、温度为_5°C 0°C、压力为7bar lObar、反应物在反应部内部停留的时间为1. 2min 2. 5min ；——将所述的产物1减压除去乙腈得残渣，然后将残渣溶于乙酸乙酯，并用水和
0.IM磷酸缓冲液洗涤，再用饱和氯化钠和无水硫酸镁干燥有机层，减压除去乙酸乙酯之后得到白色固体，其中白色固体即为目标产物；本发明中利用微反应技术改善比阿培南合成中关键中间体的对接工艺，提高生产效率。传统的对接工艺如图1所示，这个反应虽然较温和，但是反应时间较长，副产物较多，反应效率较低，放热不严重，但整个过程需降温。本发明中利用微反应器进行对接反应时，可以通过流速来调节比阿培南的关键中间体和侧链(6，7-二氢-6-巯基-5!1-吡唑并[1,2-a] [1,2,4]三氮唑氯化物6，7_ 二氢-6-巯基-5h-吡唑并[l，2-a][l，2，4]三氮唑氯化物)在反应器内混合停留的时间为
1.2min 2. 5min，有效的防止了副反应；通过调节微通道的直径来增加比表面积，提高比阿培南的关键中间体和侧链(6，7-二氢-6-巯基-5!1-吡唑并[l，2-a] [1,2,4]三氮唑氯化物6，7- 二氢-6-巯基-5h-吡唑并[1，2-a] [1,2,4]三氮唑氯化物)的混合效率；微通道可以有效传热，无需特意降温，必要时可适当采取降温措施，但其温度可以准确调控。本发明中利用微反应技术缩短比阿培南合成工艺，大幅降低成本。传统的工艺中比阿培南的关键中间体到比阿培南的合成是一气呵成的，这也是对降低成本贡献较大的步骤。但是磷酸酯的合成的工艺有一个传统工艺不可逾越的问题。这个反应的特点是；反应速度较快，放热严重，控温难，但反应后处理较容易。在磷酰氯和酮羰基反应过程中产生大量的热量，局部温度能达40 50度，容易产生大量的副产物，降温尤为重要。本发明中将此反应转到微反应器中如图2所示，其温度很容易并准确地控制在-5士 1度之内，有效的降低了副产物的生成，缩短了反应的时间，提高收率和纯度，提高
生产效率。本发明利用气一液一固反应体系的微反应技术提高生产效率，大大缓解环境污染问题。传统的催化氢化反应直接采用氢气，中试及大生产是对设备的要求较高，资金投入大；涉及过量氢气，存在安全隐患，浪费大量氢气；重金属回收和处理引发潜在的环境污染问题。比阿培南的关键中间体的催化氢化脱保护基团的反应存在通常上述弊端，如图3 所示，同时是放热反应，但放热量小，反应焓小，难于控制反应条件和减少副产物。
几乎所有的气相反应过程都不可避免的需要活性催化剂。工业上将含有少量催化材料的小颗粒作为填充物应用于固定床反应中；流化床反应器中应用的是在反应器内高度分散的活性催化剂粉末；对停留时间段的反应，通常使用网状材料(多数是贵金属)作为催化剂。由于多方面的原因，微反应器中无法采用这些传统形式的催化剂。气液固三相微反应系统中，既要保证在整个反应中气体在液体中的分散，同时还要求气液固有较大的净接触面积，另外沿着反应通道低的压力将也是确保反应顺利进行的关键因素。许多实验研究表明，直接采用简单的微通道催化结构层作为反应器，其性能就十分优越。本发明中采用的气液固三相微反应系统是英国Syrris公司的FRX系统，它的操作简便，气液固接触面积较大，可以控制反映通道压力，也可以缩短反应时间，其工艺图如图4 所示。本发明改善了重结晶条件，提高反应效率，减少溶剂使用量，降低成本，节能减污， 实现绿色化学。比阿培南的粗品需要用大量的丙酮重结晶(IOg比阿培南需要近3000ml丙酮)，这无疑增加了生产成本同时，严重影响了工作环境的安全状况，严重污染了周围的空气和土壤。加之，重结晶的收率较低，所以这步反应时比阿培南提高国际竞争力的主要瓶颈。与常规制备方法相比，在微反应器内进行重结晶无需复杂的过程。微反应器优良的微观混合特性使得纳米颗粒具有更高的单分散性；还可改变操作条件以调节产物分散度。在制备过程中，分别将固体的溶液和加入等量的重结晶溶液用泵分两路注入微混合器进行快速混合、 反应，就可直接合成出具有良好单分散特性的纳米固体，该方法简单，产品质量优良、稳定、 可靠。本发明将比阿培南的间歇式工艺转化成连续性工艺，初步实现迷你工厂 (miniplant)。人们普遍认为大规模生产过程复杂的主要原因来自于分离和循环回路系统，而化学反应过程相对简单。因此，迷你工厂要求得到的产品单一，或过程中的分离单元相对简单。现代工厂的设计应该更多的考虑环境标准、安全和过程控制，而不是仅仅考虑生产能力，这些恰好与迷你工厂的思想是一致的。本发明通过微反应器的连续生产，优先改进工艺流程，避免复杂的循环和分离系统，提高过程的安全性和操作弹性，系统密闭，减少污染，维修简单，清洗方便，也可以作为可丢弃的间歇式迷你工厂。本发明提供的方法具体以下的优点1、调节微通道流速比阿培南的关键中间体和侧链(6，7- 二氢-6-巯基-5H-吡唑并[1,2-a] [1,2,4]三氮唑氯化物6，7-二氢-6-巯基-5h-吡唑并[l，2_a] [1,2,4]三氮唑氯化物)在反应器内存留的时间，减少副反应。2、降低磷酰氯和酮羰基反应过程中产生的热量，减少副反应。3、在催化氢化脱保护的气液固三相反应中，优化工艺，减少氢气使用量，提高收率。4、比阿培南粗品的重结晶中，减少丙酮的使用量。5、利用微反应器，实现比阿培南的连续生产。本发明利用微反应技术生产比阿培南是一种全新的尝试，也是一种绿色化学的创新。采用微反应技术，可以让反应物通过微流充分混合、均勻传热、扩大散热面积，减少反应时间、溶剂，减少副产物，提高收率。
图1为传统的对接工艺时的反应式；图2为微反应器中对接工艺时的反应式；图3为比阿培南关键中间体的催化氢化脱保护基团的反应式；图4为使用微反应器时的工艺具体实施例方式实施例1利用微反应技术合成(4札55，65)-3-[(6，7-二氢-5!1-吡唑[1，2_a] [1，2，4]三唑内鐺-6-基)]-硫-6- [ (R)-1-羟乙基]-4-甲基碳青霉-2-烯-2-对硝基苯酯(1)此反应是利用微通道反应系统(FRX 100，Syrris)进行。反应系统的第一储备部装入4. 88g(8. Ommol) (4R，5S，6S)-3- 二苯磷酸氧基-6-[(R)-I-羟乙基]_4_甲基碳青霉-2-烯-2-对硝基苯酯( 和30ml无水乙腈并微热将化合物(4R，5S，6S)-3-二苯磷酸氧基-6-[(R)-l-羟乙基]-4-甲基碳青霉-2-烯-2-对硝基苯酯( 溶解。反应系统的第二储备部装入 1. 14g(8. Ommol) 6-巯基-(6，7-二氢-5H-吡唑[l，2_a] [1,2,4]三唑内鐺(3)、 1. 2ml (8. 8mmol) 二异丙基乙胺和30ml无水乙腈使其溶解。微通道混合部即反应部的体积是lml。第一和第二储备部都与不同的泵连接，通过相连的连接管将储备部的试剂和溶剂送入反应部。连接管均15cm长。这时连接管内部反应物的流速是8ml/分、温度是0°C、压力是lObar、反应物在反应部内部停留的时间是1. 2分钟。得到的产物减压除去乙腈，残渣溶于乙酸乙酯，用水、0. IM磷酸缓冲液洗涤，并用饱和氯化钠和无水硫酸镁干燥有机层，减压除去乙酸乙酯之后得到白色的固体3. lg，其中白色固体即目标产物，其收率为75%。实施例2利用微反应技术合成(4札55，65)-3-[(6，7-二氢-5!1-吡唑[1，2_a] [1，2，4]三唑内鐺-6-基)]-硫-6- [ (R)-1-羟乙基]-4-甲基碳青霉-2-烯-2-对硝基苯酯(1)此反应是利用微通道反应系统(FRX 100，Syrris)进行。反应系统的第一储备部装入4. 88g(8. Ommol) (4R，5S，6S)-3- 二苯磷酸氧基-6-[(R)-I-羟乙基]_4_甲基碳青霉-2-烯-2-对硝基苯酯( 和30ml无水乙腈并微热将化合物(4R，5S，6S)-3-二苯磷酸氧基-6-[(R)-I-羟乙基]-4-甲基碳青霉-2-烯-2-对硝基苯酯( 溶解。反应系统的第二储备部装入 1. 14g(8. Ommol) 6-巯基-(6，7-二氢-5H-吡唑[1，2_a] [1，2，4]三唑内鐺(3)、 1. 2ml (8. 8mmol) 二异丙基乙胺和30ml无水乙腈使其溶解。微通道混合部即反应部的体积是lml。第一和第二储备部都与不同的泵连接，通过相连的连接管将储备部的试剂和溶剂送入反应部。连接管均15cm长。将流速设定成6ml/分、温度是零下5°C、压力是8bar、反应物在反应部内部停留的时间是1. 7分钟，得到的产物减压除去乙腈，残渣溶于乙酸乙酯，用水、0. IM磷酸缓冲液洗涤，并用饱和氯化钠和无水硫酸镁干燥有机层，减压除去乙酸乙酯之后得到白色的固体2. 5g，其中白色的固体为目标产物，其收率是62%。实施例3利用微反应技术合成(4札55，65)-3-[(6，7-二氢-5!1-吡唑[1，2_a] [1，2，4]三唑内鐺-6-基)]-硫-6- [ (R)-1-羟乙基]-4-甲基碳青霉-2-烯-2-对硝基苯酯(1)
此反应是利用微通道反应系统(FRX 100，Syrris)进行。反应系统的第一储备部装入4. 88g(8. Ommol) (4R，5S，6S)-3- 二苯磷酸氧基-6-[(R)-I-羟乙基]_4_甲基碳青霉-2-烯-2-对硝基苯酯( 和30ml无水乙腈并微热将化合物(4R，5S，6S)-3-二苯磷酸氧基-6-[(R)-I-羟乙基]-4-甲基碳青霉-2-烯-2-对硝基苯酯( 溶解。反应系统的第二储备部装入 1. 14g(8. Ommol) 6-巯基-(6，7-二氢-5H-吡唑[1，2_a] [1，2，4]三唑内鐺(3)、 1. 2ml (8. 8mmol) 二异丙基乙胺和30ml无水乙腈使其溶解。微通道混合部即反应部的体积是lml。第一和第二储备部都与不同的泵连接，通过相连的连接管将储备部的试剂和溶剂送入反应部。连接管均15cm长。将流速设定成細1/分、温度是零下5°C、压力是7bar、反应物在反应部内部停留的时间是2. 5分钟，得到的产物减压除去乙腈，残渣溶于乙酸乙酯，用水、0. IM磷酸缓冲液洗涤，并用饱和氯化钠和无水硫酸镁干燥有机层，减压除去乙酸乙酯之后得到白色的固体2. 3g，其中白色的固体为目标产物，收率是58%。
权利要求
1.一种利用微反应技术制备比阿培南的方法，其特征在于制备过程在微反应器中进行，具体的制备步骤如下——将微反应器反应系统的第一储备部装入4. 88g(4R，5S，6S)-3-二苯磷酸氧基-6-[(R)-I-羟乙基]-4-甲基碳青霉-2-烯-2-对硝基苯酯⑵和30ml无水乙腈并微热使无水乙腈溶解；——将微反应器反应系统的第二储备部装入1. 14g 6-巯基-(6，7-二氢-5H-吡唑[1， 2-a] [1,2,4]三唑内鐺(3),1. 2ml 二异丙基乙胺和30ml无水乙腈并使6-巯基-(6，7-二氢-5H-吡唑[1,2-a] [1,2,4]三唑内鐺(3)溶解；一一通过微反应器的连接管将反应系统的第一储备部和第二储备部的反应物质送入反应部反应得到产物1，其中，反应物在连接管内部的流速为4 8ml/分、温度为_5°C 0°C、压力为7bar lObar、反应物在反应部内部停留的时间为1. 2min 2. 5min ；——将所述的产物1减压除去乙腈得残渣，然后将残渣溶于乙酸乙酯，并用水和0. IM 磷酸缓冲液洗涤，再用饱和氯化钠和无水硫酸镁干燥有机层，减压除去乙酸乙酯之后得到白色固体，其中白色固体即为目标产物。
2.按照权利要求1所述利用微反应技术制备比阿培南的方法，其特征在于所述反应部的体积为1ml。
3.按照权利要求1所述利用微反应技术制备比阿培南的方法，其特征在于所述连接管的长度为15cm。
全文摘要
本发明提供一种利用微反应技术制备比阿培南的方法，其特征在于制备过程在微反应器中进行，微反应技术的发展过程中，工业界的积极投入和加快研究起到了非常重要的作用，微反应技术是一门顺应绿色化学、节能减排、低成本、高效率的产业和社会发展的需求而兴起的新的技术领域，它着重研究微反应器的现代化制造技术、微型传热特性、微型萃取的特性、微反应器中多相体系的传递和反应特性、传统化学反应在微反应器中的应用以及传统化工技术无法实现的危险或恶劣条件工程的微反应技术转化。
文档编号C07D519/06GK102453044SQ201010512500
公开日2012年5月16日 申请日期2010年10月20日 优先权日2010年10月20日
发明者周小明, 沈柳兰, 王艳, 邵英禄, 闫庆礼 申请人:周小明