1,2,3-双三氮唑类配体的制备方法及其在CuAAC反应中的应用
【专利摘要】本发明公开了一种1,2,3?双三氮唑类配体的制备方法及其在CuAAC反应中的应用，以廉价易得的甘氨酸甲酯盐酸盐为基础原料，通过官能团的衍生及转换得到以甘氨酸为构架的二炔化合物，然后在室温条件下以有机叠氮为原料、碘化亚铜为催化剂合成1,2,3?双三氮唑七元环化合物，并对该类双三氮唑化合物及其衍生物为底物发展了合成1,2,3?双三氮唑衍生物的系列方法。本发明为click反应提供了多种新型的高效、简单易得的配体催化剂，作为配体加速反应效果明显，具有非常实际的用途。
【专利说明】
1 ,2,3-双三氮唑类配体的制备方法及其在CuAAC反应中的 应用
技术领域
[0001] 本发明属于功能结构分子的合成技术领域，具体涉及一种1，2，3-双三氮唑类配体 的制备方法及其在CuAAC反应中的应用。
【背景技术】
[0002] 从2002年Sharpless和Medal工作小组分别报道铜催化作用下叠氮和末端炔可以 生成三氮唑的五元环(click反应）以来，click反应在生物化学的各个方面都得到了非常快 速的发展与应用。为了提高click反应的生物相容性、减少Cu(I)对活细胞的毒化作用，当今 点击化学工作的两个重要研究领域:一个是无铜催化的SPAAC反应，另一个是能与一价铜离 子配位并且起促进作用的配体化合物。配体在加速促进click反应的同时对减少铜离子对 细胞的毒性有着非常良好的作用。1，2，3-双三氮唑配体化合物属于一价铜配位配体的一 类，无论是在普通的有机反应体系还是生命体系中，在做为配体催化剂在催化加速click反 应方面都有着十分重要的应用。近年来，虽然有一价铜配体化合物被相继的报道出来，但对 于click反应的广泛应用来说，对配体的研究与发展需求还远远不够。以往关于这类配体的 合成，其合成的条件往往需要昂贵反应原料，难以大量合成且反应条件较为苛刻。更重要的 是，在合成这类配体的时候，往往需要更为昂贵的金属配体来作为催化剂促进目标配体化 合物的合成，反应条件不经济，不便于大量合成。
【发明内容】
[0003] 本发明解决的技术问题是提供了一种原料来源广泛、成本低廉且工艺简单的1，2， 3_双三氮唑类配体的制备方法，该1，2，3-双三氮唑类配体可以在CuAAC反应中作为配体，大 大提高CuAAC反应的反应速率，具有配体催化剂的用途。
[0004] 本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，1，2，3-双三氮唑类配体，具有如 下结构：
，其中R为羟基、氨基、烷基氨基或芳基氨基，R:为烷基、芳 基、五元糖基或核苷基。
[0005] 进一步优选，所述的烷基氨基中的烷基为&-4的直连烷基或支链烷基，芳基氨基中 的芳基为苯基或取代苯基，所述的烷基为苄基或&- 4的直连烷基或支链烷基，芳基为苯基或 取代苯基。
[0006] 本发明所述的1，2，3-双三氮唑类配体的制备方法，具体步骤为： (1)甘氨酸甲酯二炔的合成，在反应容器中加入甘氨酸甲酯盐酸盐、三甲基硅基乙炔、 质量浓度为37%的甲醛水溶液、碳酸氢钠和氯化亚铜，将反应容器置于恒温水浴中于35°C 持续搅拌反应，整个反应过程用薄层色谱TLC检测，反应结束后用二氯甲烷萃取，将有机相 清洗后柱色谱得到甘氨酸甲酯TMS-二炔纯品，然后以四氢呋喃为溶剂，将四丁基氟化铵和 甘氨酸甲酯TMS-二炔于常温进行反应，整个反应过程用薄层色谱TLC检测，反应结束后用二 氯甲烷萃取，将有机相清洗后经硅胶柱色谱分离得到甘氨酸甲酯二炔纯品，
， (2) 甘氨酸甲酯1，2，3-双三氮唑七元环化合物的合成，在反应容器中加入甘氨酸甲酯 二炔、苄基叠氮、N，N-二异丙基乙基胺(DIPEA)和碘化亚铜，常温下持续搅拌反应，整个反应 过程中用TLC检测，反应结束后用乙酸乙酯萃取，清洗有机相后经硅胶柱色谱分离得到甘氨 酸甲酯1，2，3-双三氮唑七元环化合物纯品，
(3) 1，2，3-双三氮唑类化合物的合成，在反应容器中加入甘氨酸甲酯1，2，3-双三氮唑 七元环化合物和胺类化合物溶液或碱类化合物溶液，将反应容器于室温持续搅拌反应，整 个反应过程用薄层色谱TLC检测，反应结束后用二氯甲烷萃取，将有机相清洗后经硅胶柱色 谱分离得到甘氨酸甲酯1，2，3-双三氮唑类配体，
[0007] 进一步优选，步骤（1)中所述的甘氨酸甲酯盐酸盐、三甲基硅基乙炔和甲醛的摩尔 比为1:2.5: 2.5,碳酸氢钠与甘氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比为2.5:1，氯化亚铜与甘氨酸甲酯 盐酸盐的摩尔比为0.1:1，四丁基氟化铵与甘氨酸甲酯TMS-二炔的摩尔比为2.5:1;步骤(2) 中所述的甘氨酸甲酯二炔与苄基叠氮的摩尔比为1:2,碘化亚铜与甘氨酸甲酯二炔的摩尔 比为0.1:1，N，N-二异丙基乙基胺与甘氨酸甲酯二炔的摩尔比为1.2:1;步骤(3)中所述的胺 类化合物溶液为一水合氨、甲胺、乙胺、丙胺或丁胺的甲醇溶液，碱类化合物溶液为氢氧化 锂的甲醇溶液、氢氧化锂的二甲基甲酰胺溶液或氢氧化锂的水溶液，胺类化合物或碱类化 合物与甘氨酸甲酯1，2，3-双三氮唑七元环化合物的摩尔比为3:1。
[0008] 本发明所述的1，2，3-双三氮唑类配体的制备方法，具体步骤为： (1)甘氨酸甲酯二炔的合成，在反应容器中加入甘氨酸甲酯盐酸盐、三甲基硅基乙炔、 质量浓度为37%的甲醛水溶液、碳酸氢钠和氯化亚铜，将反应容器置于恒温水浴中于35°C 持续搅拌反应，整个反应过程用薄层色谱TLC检测，反应结束后用二氯甲烷萃取，将有机相 清洗后柱色谱得到甘氨酸甲酯TMS-二炔纯品，然后以四氢呋喃为溶剂，将四丁基氟化铵和 甘氨酸甲酯TMS-二炔于常温进行反应，整个反应过程用薄层色谱TLC检测，反应结束后用二 氯甲烷萃取，将有机相清洗后经硅胶柱色谱分离得到甘氨酸甲酯二炔纯品，
(2) 甘氨酸甲酯二炔衍生物的合成，在反应容器中加入甘氨酸甲酯二炔和胺类化合物 溶液或碱类化合物溶液，将反应容器于室温持续搅拌反应，整个反应过程用薄层色谱TLC检 测，反应结束后用二氯甲烷萃取，将有机相清洗后经硅胶柱色谱分离得到甘氨酸甲酯二炔 衍生物，
(3) 1，2,3_双三氮唑类化合物的合成，在反应容器中加入甘氨酸甲酯二炔衍生物、叠氮 类化合物、N，N-二异丙基乙基胺和碘化亚铜，常温下持续搅拌反应，整个反应过程中用TLC 检测，反应结束后用乙酸乙酯萃取，清洗有机相后经硅胶柱色谱分离得到甘氨酸甲酯1，2， 3_双三氮唑类配体，
. 〇
[0009] 进一步优选，步骤（1)中所述的甘氨酸甲酯盐酸盐、三甲基硅基乙炔和甲醛的摩尔 比为1:2.5: 2.5,碳酸氢钠与甘氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比为2.5:1，氯化亚铜与甘氨酸甲酯 盐酸盐的摩尔比为0.1:1，四丁基氟化铵与甘氨酸甲酯TMS-二炔的摩尔比为2.5:1;步骤(2) 中所述的胺类化合物溶液为一水合氨、甲胺、乙胺、丙胺或丁胺的甲醇溶液，碱类化合物溶 液为氢氧化锂的甲醇溶液、氢氧化锂的二甲基甲酰胺溶液或氢氧化锂的水溶液，胺类化合 物或碱类化合物与甘氨酸甲酯二炔的摩尔比为3:1;步骤(3)中所述的甘氨酸甲酯二炔衍生 物与叠氮类化合物的摩尔比为1: 2,碘化亚铜与甘氨酸甲酯二炔的摩尔比为0.1:1，N，N-二 异丙基乙基胺与甘氨酸甲酯二炔的摩尔比为1.2:1。
[0010] 本发明所述的1，2，3-双三氮唑类配体在CuAAC反应中的应用。
[0011] 进一步优选，所述的1，2，3-双三氮唑类配体在CuAAC反应合成香豆素中的应用，具 体过程为:在反应容器中依次加入香豆素叠氮、炔丙醇、硫酸铜、1，2，3-双三氮唑类配体和 抗坏血酸钠，常温下于水和二甲基亚砜的磷酸缓冲液中混合搅拌反应，TLC监测原料反应完 全后用乙酸乙酯萃取，清洗有机相后经硅胶柱色谱分离得到目标产物，产率为95%。
[0012] 本发明为click反应提供了多种新型的高效、简单易得的配体催化剂，作为配体加 速反应效果明显，且具有非常实际的用途。与现有技术相比具有以下优点：1、为click反应 配体催化剂提供了一种新的构架与合成思路，拓展了 click反应配体的门类;2、首次以氨基 酸为基础构架合成click配体，甘氨酸甲酯盐酸盐来源广泛，已经实现工业化生产，价格非 常低廉;3、反应所采用的催化剂碘化亚铜，价格要低廉的多，简单易得，避免了以往合成多 三氮唑构架配体所需的昂贵金属配体为催化剂的问题;4、反应过程为常温常压，避免了苛 刻的反应条件，是一种合成新的高效的click反应配体的方法，有利于大规模工业化生产； 5、初步得到的配体可以进一步进行结构修饰、衍生化，有更为广阔的潜在发展空间。
【附图说明】 图1是香豆素模型反应产物收率随时间的变化曲线。
【具体实施方式】
[0013] 以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本 发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发 明的范围。
[0014] 实施例1 合成甘氨酸甲酯TMS-二炔，在100mL圆底烧瓶中加入甘氨酸甲酯盐酸盐（1.251g， lOmmol, lequiv.)、三甲基娃基乙块（3.27mL, 25mmol, 2.5equiv.)、质量浓度为37%的甲 醛水溶液（1.85mL, 25mmol, 2.5quiv.)、碳酸氢钠(0.84g, 25mmol, lequiv)和氯化亚铜 (O.lg, lmmol，lequiv.)，于35°C混合搅拌反应18小时，反应过程用TLC监测。反应结束后用 而二氯甲烷/水萃取三次，取有机相清洗后干燥，经过硅胶柱色谱分离得到目标产物的纯品 2.86g，产率为92%。产品为无色液体。 1H NMR (CDC13, 300 MHz, 22 °C): 3.72 (s, 3H), 3.53 (s, 4H), 3.43 (s, 2H), 0.15 (s, 18H).13C 匪R (CDC13, 75 MHz, 22 °C): 170.76, 100.41, 90.72, 53.25, 51.86, 43.88, -0.08.HRMS (ESI) calculated for Ci5H28N〇2Si2 ([M+H] + ) 310.1653, found 310.1647〇
[0015] 实施例2 合成甘氨酸甲酯二炔，在l〇〇mL圆底烧瓶中加入甘氨酸甲酯TMS-二炔(3. llg, lOmmol, lequiv.)于10mL四氢咲喃溶液，然后分批加入四丁基氟化铵(7.9g, 25mmol, 2.5equiv,)， 于常温混合搅拌反应3小时，反应过程用TLC监测。反应结束后用而二氯甲烷/水萃取三次， 取有机相清洗后干燥，经过硅胶柱色谱分离得到目标产物的纯品1.49g，产率为90%。产品为 无色液体。1H MIR (CDC13，300 MHz, 22 Y):1!!匪R (400 MHz, CDC13) S 3.73 (s， 3H), 3.56 (s， 4H), 3.47 (s， 2H), 2.28 (s, 2H). 13C NMR (CDC13， 75 MHz, 22 °C): 170.76, 100.41, 90.72, 53.25, 51.86, 43.88, -0.08.HRMS (ESI) calculated for C9H11NO2 ([M+H]+) 165.0790， found 165.0812。
[0016] 实施例3 在lOmL圆底烧瓶中加入lmmol甘氨酸甲酯二炔、2mmol苄基叠氮、1.2mmol N，N-二异丙 基乙基胺和0. lmmol碘化亚铜，于常温混合搅拌反应3小时，反应过程用TLC监测。反应结束 后用乙酸乙酯萃取，清洗有机相后经硅胶柱色谱分离得到目标产物的纯品。产率为85%。产 品为粘稠液体。 1H NMR (400 MHz, CDC13) S 7.38-7.28 (m，6H), 6.85-6.79 (m，4H), 5.57 (s, 4H), 4.25 (s, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.38 (s, 2H). 13C 匪R (101 MHz, CDCI3) S 170.8， 146.9， 134.0， 129.1， 128.6， 126.1， 123.2， 56.5， 53.3， 52.0， 50.6. HRMS (ESI) ff/z calculate for (M+H+) C23H24N7〇2+ 430.1986，Found: 430.1977。
[0017] 实施例4 在lOmL圆底烧瓶中加入lmmol甘氨酸甲酯1，2,3-双三氮唑七元环化合物和3mmol-水 合氨的甲醇溶液，于常温混合搅拌反应1小时，反应过程用TLC监测。反应结束后用乙酸乙酯 萃取，清洗有机相后经硅胶柱色谱分离得到目标产物的纯品。产率为96%。产品为粘稠液体 </H NMR (400 MHz, CDC13) S7.39-7.27 (m， 6H)， 6.90 (s， 1H)， 6.81 (m， 4H)， 5.86 (s, 1H), 5.58 (s, 4H), 4.12 (s, 4H), 3.10 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, CDCb) 8 172.4, 146.3, 133.9, 129.1, 128.7, 126.1, 123.3, 58.9, 53.4, 51.2. HRMS (ESI) ff/z calculate for (M+H+) C22H22N8〇+ 414.1917， Found: 414.1936。
[0018] 实施例5 在lOmL圆底烧瓶中加入lmmol甘氨酸甲酯1，2，3-双三氮唑七元环化合物和3mmol甲胺 的甲醇溶液，于常温混合搅拌反应1小时，反应过程用TLC监测。反应结束后用乙酸乙酯萃 取，清洗有机相后经硅胶柱色谱分离得到目标产物的纯品。产率为99%。产品为粘稠液体。 1H 匪R (400 MHz, CDC13) S 7.31-7.27 (m， 6H), 6.82-6.78 (m， 4H), 5.56 (s， 4H), 5.29 (s, 1H), 4.08 (s, 4H), 3.07 (s, 2H), 2.86 (d, 3H, /= 5.0 Hz). 13C 匪R (101 MHz, CDCI3) S 170.1， 146.3， 133.9， 129.1， 128.7， 126.1， 123.3， 59.0， 53.5， 53.4， 51.2， 25.9. HRMS (ESI) calculate for (M+H+) C23H25NsO+ 429.2146， Found: 429.2175。
[0019] 实施例6 在lOmL圆底烧瓶中加入lmmol甘氨酸甲酯1，2，3-双三氮唑七元环化合物和3mmol乙胺 的甲醇溶液，于常温混合搅拌反应1小时，反应过程用TLC监测。反应结束后用乙酸乙酯萃 取，清洗有机相后经硅胶柱色谱分离得到目标产物的纯品。产率为95%。产品为粘稠液体。 1H NMR (400 MHz, CDC13) S 7.39 - 7.28 (m, 6H), 6.98 (s, 1H), 6.81 (m, 4H), 5.58 (s, 4H), 4.10 (s, 4H), 3.35 (dd, 2H, J= 13.3, 6.8 Hz), 3.07 (s, 2H), 1.17 (t ，3H, /= 7.2 Hz). 13C 匪R (101MHz, CDCI3) S 169.3，146.4，133.9，129.2， 128.7, 126.1, 123.3, 59.0, 53.4, 51.3, 34.0, 14.9. HRMS (ESI) calculate for (M+H+) C24H27N80+ 443.2302，Found: 443.2325。
[0020] 实施例7 在lOmL圆底烧瓶中加入lmmol甘氨酸甲酯1,2,3-双三氮唑七元环化合物和3mmol丙胺 的甲醇溶液，于常温混合搅拌反应1小时，反应过程用TLC监测。反应结束后用乙酸乙酯萃 取，清洗有机相后经硅胶柱色谱分离得到目标产物的纯品。产率为99%。产品为粘稠液体。 1H NMR (400 MHz, CDC13) S7.39-7.28 (m， 6H)， 7.04 (s， 1H)， 6.81 (m， 4H)， 5.58 (s， 4H), 4.11 (s, 4H), 3.27 (dd, ,2H , J= 13.8, 6.6 Hz), 3.08 (s, 2H), 1.56 (dd, 2H, /= 14.5，7.3 Hz), 0.95 (t, 3H, /= 7.4 Hz). 13C 匪R (101 MHz, CDC13) S 169.3, 146.3, 133.9, 129.2, 128.7, 126.1, 123.3, 59.0, 53.4, 51.3, 40.8, 22.9, 11.5. HRMS (ESI) m/z calculate for (M+H+) C25H29N80+ 457.2459, Found: 457.2475。
[0021] 实施例8 在lOmL圆底烧瓶中加入lmmol甘氨酸甲酯1,2,3-双三氮唑七元环化合物和3mmol 丁胺 的甲醇溶液，于常温混合反应搅拌1小时，反应过程用TLC监测。反应结束后用乙酸乙酯萃 取，清洗有机相后经硅胶柱色谱分离得到目标产物的纯品。产率为95%。产品为粘稠液体。 1H NMR (400 MHz, CDC13) S7.39-7.28 (m， 6H), 7.01 (s， 1H), 6.81 (m， 4H), 5.58 (s， 4H), 4.11 (s, 4H), 3.31 (dd, 2H, J= 13.3, 7.0 Hz,), 3.07 (s, 2H), 1.57-1.49 (m, 2H), 1.37 (dd, 2H, /= 15.2，7.3 Hz), 0.95 (t, 3H, /= 7.3 Hz). 13C 匪R (101 MHz, CDCI3) S 169.2， 146.3， 133.9， 1292， 128.7， 126.1， 123.3， 53.4， 51.3, 38.9, 31.7, 20.1, 13.8. HRMS (ESI) m/z calculate for (M+H+) C26H3〇N80+ 470.2543, Found: 470.2575。
[0022] 实施例9 在lOmL圆底烧瓶中加入lmmol甘氨酸甲酯1，2,3-双三氮唑七元环化合物和3mmol氢氧 化锂的甲醇/THF/水溶液，于常温混合搅拌反应3小时，反应过程用TLC监测。反应结束后用 乙酸乙酯萃取，清洗有机相后经硅胶柱色谱分离得到目标产物的纯品。产率为74%。产品为 粘稠液体。 1H NMR (400 MHz, DMS0) S 7.39-7.27 (m，6H), 6.98-6.92(m，4H), 5.78 (s, 4H), 4.06 (s, 4H), 3.25 (s, 2H).咕 NMR (101 MHz, DMS0) S 172.1， 146.7， 135.6, 129.2, 128.5, 127.3, 123.5, 53.2, 52.3,50.0. HRMS (ESI) m/z calculate for (M+H+) C22H2iN7Na〇2+ 438.1649，Found: 438.1672。
[0023] 实施例10 在lOmL圆底烧瓶中依次加入lmmol甘氨酸甲酯二炔和3mmol氢氧化锂的甲醇/THF/水混 合溶液于常温下混合搅拌3小时，反应过程用TLC监测。反应结束后用乙酸乙酯萃取，清洗有 机相后经硅胶柱色谱分离得到目标产物的纯品。产率为95%。产品为粘稠液体。 1H NMR (DMS0, 400 MHz,)：83.50 (s, 4H), 3.27 (s, 2H), 2.28 (s, 2H). 13C NMR (DMS0, 101 MHz,): 173.8, 78.4, 73.7, 58.7, 46.9, HRMS (ESI) calculated for C8H9N〇2 ([M+H ]+) 151.1627， found 152.1612。
[0024] 实施例11 在lOmL圆底烧瓶中依次加入lmmol甘氨酸甲酯二炔和3mmol乙胺的甲醇溶液，于常温下 混合搅拌3小时，反应过程用TLC监测。反应结束后用乙酸乙酯萃取，清洗有机相后经硅胶柱 色谱分离得到目标产物的纯品。产率为98%。产品为粘稠液体。 1H NMR (400 MHz,⑶Cl3) S 7.02 (s, 1H), 3.45 (d, J= 2.4 Hz, 4H), 3.39-3.27 (m, 2H), 3.22 (s, 2H), 2.27 (t，/= 2.4 Hz, 2H)，1.16 (t，/= 7.3 Hz, 3H).13C NMR (400 MHz, CDC13): 170.8， 80.4, 73.2, 57.7, 46.7, 33.8, 15.4 HRMS(ESI) calculated for C8H9N〇2 ([M+H]+) 179.2383， found 179.2362。
[0025] 实施例12 在lOmL圆底烧瓶中依次加入lmmol甘氨酸甲胺二炔、2mmol苄基叠氮、1.2mmol N，N-二 异丙基乙基胺(DIPEA)和O.lmmol碘化亚铜，于常温下混合搅拌3小时，反应过程用TLC监测。 反应结束后用乙酸乙酯萃取，清洗有机相后经硅胶柱色谱分离得到目标产物的纯品。产率 为75%。产品为粘稠液体。 1H NMR (400 MHz, CDC13) S 7.31-7.27 (m, 6H), 6.82-6.78 (m, 4H), 5.56 (s, 4H), 5.29 (s, 1H), 4.08 (s, 4H), 3.07 (s, 2H), 2.86 (d, 3H, /= 5.0 Hz). 13C 匪R (101 MHz, CDC13) S 170.1，146.3，133.9，129.1，128.7， 126.1, 123.3, 59.0, 53.5, 53.4, 51.2, 25.9. HRMS (ESI) calculate for (M+H + ) C23H25N80+ 429.2146, Found: 429.2175。
[0026] 实施例13 在lOmL圆底烧瓶中依次加入lmmol甘氨酸丙胺二炔、2mmol苄基叠氮、1.2mmol N,N-二 异丙基乙基胺(DIPEA)和O.lmmol碘化亚铜，于常温下混合搅拌3小时，反应过程用TLC监测。 反应结束后用乙酸乙酯萃取，清洗有机相后经硅胶柱色谱分离得到目标产物的纯品。产率 为70%。产品为粘稠液体。 1H MMR (400 MHz, CDC13) S 7.37-7.21 (m, 8H), 7.01 (s， 1H), 6.81 (m, 4H), 5.56 (s, 4H), 4.11 (s, 4H), 3.27 (dd, J= 13.8, 6.6 Hz, 2H), 3.08 (s, 2H), 1.56 (dd, J= 14.5, 7.3 Hz, 2H), 0.95 (t, J= 7.4 Hz, 3H). 13C 匪R (101 MHz, CDCI3) S 169.3， 146.3, 133.9， 129.2， 128.7， 126.1， 123.3， 59.0, 53.4, 51.3, 40.8, 22.9, 11.5. HRMS (ESI) m/z calculate for (M+H+) C25H28N80+ 456.5428, Found: 456.5435。
[0027] 实施例14 在lOmL圆底烧瓶中依次加入lmmol甘氨酸丁胺二炔、2mmol 3-叠氮-1-丙醇、1 ? 2mmol N，N-二异丙基乙基胺(DIPEA)和O.lmmol碘化亚铜，于常温下混合搅拌3小时，反应过程用 TLC监测。反应结束后用乙酸乙酯萃取，清洗有机相后经硅胶柱色谱分离得到目标产物的纯 品。产率为70%。产品为粘稠液体。 1H MMR (400 MHz, CDC13) S 7.57 (t, /= 5.8 Hz, 1H), 7.41-7.30 (m, 6H), 7.28-7.21 (m, 4H), 5.49 (s, 4H), 3.73 (s, 4H), 3.18 (t, J= 13.3, 7.0 Hz, 2H), 3.09 (s, 2H), 1.51-1.38 (m, 2H), 1.29 (m, 7.1 Hz, 2H), 0.88 (t, /= 7.3 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCI3) S 170.2，144.0，134.5， 129.1, 128.8, 128.0, 122.9, 57.3, 54.1, 48.5, 38.8, 31.6, 20.1, 13.8. HRMS (ESI) m/z calculate for (M+H+) CisHssNsOs" 409.2670, Found: 409.2698〇
[0028] 实施例15 在lOmL圆底烧瓶中依次加入lmmol甘氨酸甲酯二炔、2mmol正己基叠氮、1 ? 2mmol N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA)和O.lmmol碘化亚铜，于常温下混合搅拌3小时，反应过程用TLC监 测。反应结束后用乙酸乙酯萃取，清洗有机相后经硅胶柱色谱分离得到目标产物的纯品。产 率为70%。产品为粘稠液体。1H MMR (400 MHz, CDC13) S 8.03 (S, 1H), 4.46 (t, / = 5.3 4H), 3.62 (s, 4H), 3.29 (s, 3H), 2.95 (d, J= 4.7 3H), 1.74 (m, 4H), 1.31 (3, 4H), 1.29 (m, 4H), 0.88 (t, J=7.1 Hz, 6H), 0.88 (t, /= 7.3 Hz, 3H). 13C 匪R (101 MHz, CDC13) S 171.2， 139.0， 127.5， 59.4， 55.3， 46.1， 31.5， 28.7， 26.8, 25.9, 22.7, 14.1. HRMS (ESI) m/z calculate for (M+H+) C2iH37N80+ 417.3058, Found: 417.3098。
[0029] 实施例16 在lOmL圆底烧瓶中依次加入lmmol甘氨酸甲胺二炔、2mmol 1-叠氮基四乙酰基吡喃葡 萄糖、1 ? 2mmol N,N_二异丙基乙基胺(DIPEA)和0 ? lmmol碘化亚铜，于常温下混合搅拌3小 时，反应过程用TLC监测。反应结束后用乙酸乙酯萃取，清洗有机相后经硅胶柱色谱分离得 到目标产物的纯品。产率为70%。产品为粘稠液体。 1H M1R (600 MHz, DMS0) S7.63 (s， 1H), 6.35 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 5.60 (dt, J= 24.1, 9.5 Hz, 4H), 5.18 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 4.16 (dd, J= 12.5, 5.2 Hz, 2H), 4.10 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 3.68 (s, 4H), 2.99 (s, 2H), 2.63 (d, /= 4.1 Hz, 3H), 2.04-1.96 (m, 24H).13C MMR (151 MHz, DMS0) 8 170.5, 170.0, 169.9, 169.0, 144.3, 123.6, 84.3, 73.8, 72.5, 70.8, 68.1, 62.2, 48.1, 25.8, 21.0, 20.9, 20.7, 20.3. HRMS (ESI) m/z calculate for (M+H+) C37H49N8〇i9+ 909.3265，Found: 909.3291。
[0030] 实施例17 在lOmL圆底烧瓶中依次加入lmmol香豆素叠氮、0 ? 5mmol炔丙醇、0 ? Olmmol硫酸铜、 0.03mmol甘氨酸甲酯1，2，3-双三氮唑七元环化合物和2.5mmol抗坏血酸钠，常温下于体积 比水:二甲基亚砜为95:5的磷酸缓冲液中混合搅拌反应1小时，反应过程用TLC监测，反应结 束后用乙酸乙酯萃取，清洗有机相后经硅胶柱色谱分离得到目标产物的纯品，产率为95%。 广品为焚光黄色的粘桐液体。
[0031]如图1所示，横轴为时间，纵轴为反应的荧光收率；由图可知:在没有配体作用时， 此香豆素模型反应的速率非常慢，在加入经典配体TBTA后，反应的速率有所增加，但效果不 是很明显，加入甘氨酸甲酯1，2，3-双三氮唑七元环化合物结构的配体cBBTA后，反应速率明 显增加。
[0032]以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该 了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原 理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入 本发明保护的范围内。
【主权项】
1.1，2，3-双Ξ氮挫类配体，其特征在于具有如下结构其中R为 径基、氨基、烷基氨基或芳基氨基，町为烷基、芳基、五元糖基或核巧基。2. 根据权利要求1所述的1，2，3-双Ξ氮挫类配体，其特征在于:所述的烷基氨基中的烧 基为Cl-4的直连烷基或支链烷基，芳基氨基中的芳基为苯基或取代苯基，所述的烷基为苄基 或Cl-4的直连烷基或支链烷基，芳基为苯基或取代苯基。3. -种1，2，3-双Ξ氮挫类配体的制备方法，其特征在于具体步骤为： (1) 甘氨酸甲醋二烘的合成，在反应容器中加入甘氨酸甲醋盐酸盐、Ξ甲基娃基乙烘、 质量浓度为37%的甲醒水溶液、碳酸氨钢和氯化亚铜，将反应容器置于恒溫水浴中于35°C持 续揽拌反应，整个反应过程用薄层色谱化C检测，反应结束后用二氯甲烧萃取，将有机相清 洗后柱色谱得到甘氨酸甲醋TMS-二烘纯品，然后W四氨巧喃为溶剂，将四下基氣化锭和甘 氨酸甲醋TMS-二烘于常溫进行反应，整个反应过程用薄层色谱化C检测，反应结束后用二氯 甲烧萃取，将有机相清洗后经硅胶柱色谱分离得到甘氨酸甲醋二烘纯品； (2) 甘氨酸甲醋1，2，3-双Ξ氮挫屯元环化合物的合成，在反应容器中加入甘氨酸甲醋 二烘、苄基叠氮、N，N-二异丙基乙基胺和舰化亚铜，常溫下持续揽拌反应，整个反应过程中 用化C检测，反应结束后用乙酸乙醋萃取，清洗有机相后用硅胶柱色谱分离得到甘氨酸甲醋 1，2，3-双Ξ氮挫屯元环化合物纯品； (3 ) 1，2，3-双Ξ氮挫类化合物的合成，在反应容器中加入甘氨酸甲醋1，2，3-双Ξ氮挫 屯元环化合物和胺类化合物溶液或碱类化合物溶液，将反应容器于室溫持续揽拌反应，整 个反应过程用薄层色谱化C检测，反应结束后用二氯甲烧萃取，将有机相清洗后用硅胶柱色 谱分离得到目标产物甘氨酸甲醋1，2，3-双Ξ氮挫类化合物。4. 根据权利要求3所述的1，2,3-双Ξ氮挫类化合物的合成方法，其特征在于：步骤（1) 中所述的甘氨酸甲醋盐酸盐、Ξ甲基娃基乙烘和甲醒的摩尔比为1:2.5:2.5,碳酸氨钢与甘 氨酸甲醋盐酸盐的摩尔比为2.5:1，氯化亚铜与甘氨酸甲醋盐酸盐的摩尔比为0.1:1，四下 基氣化锭与甘氨酸甲醋TMS-二烘的摩尔比为2.5:1;步骤(2)中所述的甘氨酸甲醋二烘与节 基叠氮的摩尔比为1:2,舰化亚铜与甘氨酸甲醋二烘的摩尔比为0.1:1，N，N-二异丙基乙基 胺与甘氨酸甲醋二烘的摩尔比为1.2:1;步骤(3)中所述的胺类化合物溶液为一水合氨、甲 胺、乙胺、丙胺或下胺的甲醇溶液，碱类化合物溶液为氨氧化裡的甲醇溶液、氨氧化裡的二 甲基甲酯胺溶液或氨氧化裡的水溶液，胺类化合物或碱类化合物与甘氨酸甲醋1，2，3-双Ξ 氮挫屯元环化合物的摩尔比为3:1。5. -种1，2，3-双Ξ氮挫类配体的制备方法，其特征在于具体步骤为： (1)甘氨酸甲醋二烘的合成，在反应容器中加入甘氨酸甲醋盐酸盐、Ξ甲基娃基乙烘、 质量浓度为37%的甲醒水溶液、碳酸氨钢和氯化亚铜，将反应容器置于恒溫水浴中于35°C持 续揽拌反应，整个反应过程用薄层色谱化C检测，反应结束后用二氯甲烧萃取，将有机相清 洗后柱色谱得到甘氨酸甲醋TMS-二烘纯品，然后W四氨巧喃为溶剂，将四下基氣化锭和甘 氨酸甲醋TMS-二烘于常溫进行反应，整个反应过程用薄层色谱化C检测，反应结束后用二氯 甲烧萃取，将有机相清洗后经硅胶柱色谱分离得到甘氨酸甲醋二烘纯品； (2) 甘氨酸甲醋二烘衍生物的合成，在反应容器中加入甘氨酸甲醋二烘和胺类化合物 溶液或碱类化合物溶液，将反应容器于室溫持续揽拌反应，整个反应过程用薄层色谱化C检 巧。，反应结束后用二氯甲烧萃取，将有机相清洗后经硅胶柱色谱分离得到甘氨酸甲醋二烘 衍生物； (3) 1，2,3-双Ξ氮挫类化合物的合成，在反应容器中加入甘氨酸甲醋二烘衍生物、叠氮 类化合物、N，N-二异丙基乙基胺和舰化亚铜，常溫下持续揽拌反应，整个反应过程中用化C 检测，反应结束后用乙酸乙醋萃取，清洗有机相后经硅胶柱色谱分离得到目标产物甘氨酸 甲醋1，2，3-双Ξ氮挫类化合物。6. 根据权利要求5所述的1，2,3-双Ξ氮挫类配体的制备方法，其特征在于:步骤（1)中 所述的甘氨酸甲醋盐酸盐、Ξ甲基娃基乙烘和甲醒的摩尔比为1:2.5:2.5,碳酸氨钢与甘氨 酸甲醋盐酸盐的摩尔比为2.5:1，氯化亚铜与甘氨酸甲醋盐酸盐的摩尔比为0.1:1，四下基 氣化锭与甘氨酸甲醋TMS-二烘的摩尔比为2.5:1;步骤(2)中所述的胺类化合物溶液为一水 合氨、甲胺、乙胺、丙胺或下胺的甲醇溶液，碱类化合物溶液为氨氧化裡的甲醇溶液、氨氧化 裡的二甲基甲酯胺溶液或氨氧化裡的水溶液，胺类化合物或碱类化合物与甘氨酸甲醋二烘 的摩尔比为3:1;步骤(3 )中所述的甘氨酸甲醋二烘衍生物与叠氮类化合物的摩尔比为1:2， 舰化亚铜与甘氨酸甲醋二烘的摩尔比为0.1:1，N，N-二异丙基乙基胺与甘氨酸甲醋二烘的 摩尔比为1.2:1。7. 权利要求1或2所述的1，2，3-双Ξ氮挫类配体在CuAAC反应中的应用。8. 权利要求1或2所述的1，2，3-双Ξ氮挫类配体在CuAAC反应合成香豆素中的应用，其 特征在于具体过程为:所述的1，2，3-双Ξ氮挫类配体在CuAAC反应合成香豆素中的应用，具 体过程为:在反应容器中依次加入香豆素叠氮、烘丙醇、硫酸铜、1，2，3-双Ξ氮挫类配体和 抗坏血酸钢，常溫下于水和二甲基亚讽的憐酸缓冲液中混合揽拌反应，TLC监测原料反应完 全后用乙酸乙醋萃取，清洗有机相后经硅胶柱色谱分离得到目标产物，产率为95%。
【文档编号】C07H1/00GK105968116SQ201610233232
【公开日】2016年9月28日
【申请日】2016年4月15日
【发明人】李凌君, 尚同鹏, 黄申龙, 朱安莲
【申请人】河南师范大学