专利名称：一种桦木酸的生产方法
技术领域：
本发明涉及天然化合物的半合成生产方法，尤其涉及一种从桦木醇 半合成桦木酸的生产方法。
背景技术：
桦木酸(betulinic acid， I),又名白桦脂酸，p-桦木酸，是一种五环三 薛类植物次生代谢产物，为针状结晶，分子式C30H48O3,分子量456.71， 分子结构式
I II
桦木酸具抗疾、抗炎、抗HIV病毒活性，并且对一系列肿瘤细胞系
显示出细胞毒活性，是一种应用开发前景广阔的抗癌和抗艾滋病化合物。 桦木酸在植物中的含量有限，但是桦木酸的结构类似物——桦木醇 (betulin， II)在白桦树皮中的含量很高，可达到10 35%,桦木酸可经由 桦木醇半合成制得。
美国专利商标局分别于2001年5月15日，2001年8月7日，2002 年6月18日，2005年3月15日公开了题为"Methods for manufacturing betulinic acid"的系列发明专利，提供了通过五步反应合成桦木酸的方法 首先将桦木醇酰化为桦木醇3，28-二羧酸酯，再将桦木醇3，28-二羧酸酯醇 解为桦木醇-3-醋酸酯，然后分步氧化桦木醇-3-醋酸酯为桦木醛-3-醋酸酯、 桦木酸-3-醋酸酯，最后将桦木酸-3-醋酸酯去保护生成桦木酸。这种方法反 应路线长，反应条件复杂，生产成本高。
1998年9月8日，美国专利商标局公开了题为"Methods of manufacturing betulinic acid"的发明专利。该发明揭:供了 一种两步合成桦木 酸的工艺首先通过Jones氧化形成桦木酮酸中间体，然后经过选^r性还 原反应，生成桦木酸。该方法尽管方法简单，但还原后生成的是桦木酸和
〕无生物活性的桦木酸的对映异构^本——a -桦木酸的混合物，经重结晶处理后产品中仍含有a -桦木酸。发明内容本发明的目的在于提供一种选择性制备桦木酸，且工艺路线简单、产 品易纯化的桦木酸生产方法。为了达到上述目的，本发明采用的技术方案是以桦木醇为原料，包括 如下步骤的工艺路线(1)桦木醇氧化制备桦木醛粗品(2)桦木醛粗品氧 化得桦木酸粗品(3)桦木酸粗品重结晶得桦木酸产品。本发明的优点是1. 本发明以为桦木醇原料经氧化得桦木醛粗品后再进行氧化，使氧 化产物中，只生成有生物活性的桦木酸，而不含无活性的a -桦木酸。2. 本发明采用分步氧化，选用的氧化剂均具有高选择性，不会影响 C-3位羟基，因而不需要进行官能团保护。3. 本发明工艺路线短，处理方法简单，产品纯化容易。
具体实施方式
下面结合本发明的实施例作进一步详细描述 一种桦木酸的生产方法，以桦木醇为原料，包括下述步骤(1) 桦木醇氧化制备桦木醛粗品将桦木醇溶于一种有机溶剂中， 依次加入2,2,6,6-四甲基-l-哌啶酮、pH值为8.3 12.5的无机碱水溶液、氧 化剂，在25 75t下搅拌0.5 12小时，反应结束后，静置，分液，有机相 浓缩得灰白色桦木醛粗品；所迷的桦木醇与2,2,6，6-四甲基-l-派啶酮的摩 尔比为l: 0.01~0.05,所述的桦木醇与氧化剂的摩尔比为l: 0.8~1.5，所 述的有机溶剂的用量为100~200毫升/克桦木醇，所述的无机碱水溶液的 用量为100~200毫升/克桦木醇；(2) 桦木醛粗品氧化得桦木酸粗品将经步骤(1)所得的桦木醛 粗品溶于一种有机溶剂中，加入氢氧化钠水溶液、新鲜的氧化银，在 25 85。C下搅拌氧化反应3 72小时，反应结束后，自然冷却，过滤，将滤 液经酸化、过滤、洗涤、干燥得桦木酸粗品；所述的有机溶剂的用量为5 20 毫升/克桦木醛粗 品;(3) 桦木酸粗品重结晶得桦木酸产品步骤(2)所得的桦木酸粗 品以乙醇、甲醇或乙酸为溶剂重结晶得桦木酸产品。所述的桦木酸的生产方法，步骤(1)中的有机溶剂为二氯甲烷、氯 仿或乙酸乙酯。所述的桦木酸的生产方法，步骤(1)中的无机^喊水溶液为氢氧化钠 水溶液、-炭酸钠水溶液、或-炭酸氢钠水溶液。
所述的桦木酸的生产方法，步骤(1)中的氧化剂为三氯异氰尿酸或
N-氯代丁二酰亚胺。
所述的桦木酸的生产方法，步骤(2)中的有机溶剂是四氢呋喃、二 氧六环、乙醇、丙酮。
实施例l
将44.3克(O.lmoL)桦木醇溶于5000毫升二氯甲烷中，在搅拌下 依次加入0.156克(O.OOl moL)2，2,6,6-四曱基-l-派咬酮、pH值为8.3的 碳酸氢钠水溶液5000毫升、20克(0.15moL)N-氯代丁二酰亚胺，在25°C 下搅拌反应10小时后，静置分层，有机层减压蒸馏除去二氯甲烷得桦 木醛粗品45.5克。将所得桦木醛粗品溶于910毫升乙醇中，加入30% 氢氧化钠水溶液50毫升，然后加入24克新鲜的氧化银，在70。C下搅拌 反应5小时，过滤，向滤液中滴加浓盐酸酸化至pH值为2.5，然后倾倒 入5000毫升冰水中，二氯甲烷萃取、浓缩得桦木酸粗品，粗品经乙醇 重结晶得桦木酸产品23.6克，纯度92.9%，收率48%。
实施例2
将44.3克(O.lmoL)桦木醇溶于4430毫升氯仿中，在搅拌下依次 加入0.78克(0.005 moL)2，2，6，6-四甲基-l-派咬酮、pH值为11.5的碳酸钠 水溶液4430毫升、26克(0.11moL)三氯异氰尿酸，在50°C下搅拌反应 0.5小时后，静止分层，有机层减压蒸馏除去氯仿得桦木醛粗品44.0克。 将所得桦木醛粗品溶于220毫升四氬呋喃中，加入30%氢氧化钠水溶液 50毫升，然后加入24克新鲜的氧化银，在40。C下搅拌反应30小时， 过滤，向滤液中滴加浓盐酸酸化至pH值为2.5，然后倾倒入5000毫升 水水中，二氯甲烷萃取、浓缩得桦木酸粗品，粗品经甲醇重结晶得桦木 酸产品22.6克，纯度93.1%，收率46%。
实施例3
将44.3克(O.lmoL)桦木醇溶于5000毫升二氯甲烷中，在搅拌下 依次加入0.25克(0.0016moL)2,2,6，6-四甲基-l-派啶酮、pH值为12.5的 氢氧化钠水溶液5000毫升、18.6克(0.08moL)三氯异氰尿酸，在30°C 下搅拌反应3小时后，静置分层，有机层减压蒸馏除去二氯甲烷得桦木 醛粗品45.0克。将所得桦木醛粗品溶于450毫升二氧六环中，加入30%氢氧化钠水溶液50毫升，然后加入24克新鲜的氧化银，在85。C下搅拌 反应12小时，过滤，向滤液中滴加浓盐酸酸化至pH值为2.5,然后倾 倒入5000毫升冰水中，二氯甲烷萃取、浓缩得桦木酸粗品，粗品经乙 醇重结晶得桦木酸产品23.3克，纯度94.0%，收率48%。 实施例4
将22.2克(0.05moL)桦木醇溶于4440毫升乙酸乙酯中，在搅拌下 依次加入0.30克(0.0019 moL)2,2，6，6-四甲基-l-哌啶酮、pH值为9.5的 爿碳酸钠水溶液4440毫升、8克(0.06moL) N-氯代丁二酰亚胺，在75°C 下搅拌反应12小时后，静置分层，有机层减压蒸馏除去乙酸乙酯得桦 木醛粗品25.0克。将所得桦木醛粗品溶于150毫升丙酮中，加入30% 氢氧化钠水溶液30毫升，然后加入13克新鲜的氧化银，在25X:下搅拌 反应72小时，过滤，向滤液中滴加浓盐酸酸化至pH值为2.5,然后倾 倒入2500毫升冰水中，二氯甲烷萃取、浓缩得桦木酸粗品，粗品经乙 酸重结晶得桦木酸产品12.1克，纯度92.1%，收率49%。 实施例5
将44.3克(O.lmoL)桦木醇溶于5000毫升二氯甲烷中，在搅拌下 依次加入0.35克(0.0022moL)2，2，6，6-四甲基-l-。泉咬酮、pH值为12.0的 碳酸钠水溶液5000毫升、26克(0. llmoL)三氯异氰尿酸，在35°C下搅 拌反应2小时后，静止分层，有机层减压蒸镏除去二氯甲烷得桦木醛粗 品44.8克。将所得桦木醛粗品溶于900毫升乙醇中，加入30%氪氧化 钠水溶液50毫升，然后加入24克新鲜的氧化银，在75。C下搅拌反应3 小时，过滤，向滤液中滴加浓盐酸酸化至pH值为2.5，然后倾倒入5000 毫升冰水中，二氯甲烷萃取、浓缩得桦木酸粗品，粗品经乙醇重结晶得 桦木酸产品23.7克，纯度91.2%,收率47%。
权利要求
1. 一种桦木酸的生产方法，其特征在于以桦木醇为原料，包括下述步骤(1)桦木醇氧化制备桦木醛粗品将桦木醇溶于一种有机溶剂中，依次加入2，2，6，6-四甲基-1-哌啶酮、pH值为8.3～12.5的无机碱水溶液、氧化剂，在25～75℃下搅拌0.5～12小时，反应结束后，静置，分液，有机相浓缩得灰白色桦木醛粗品；所述的桦木醇与2，2，6，6-四甲基-1-哌啶酮的摩尔比为1∶0.01～0.05，所述的桦木醇与氧化剂的摩尔比为1∶0.8～1.5，所述的有机溶剂的用量为100～200毫升/克桦木醇，所述的无机碱水溶液的用量为100～200毫升/克桦木醇；(2)桦木醛粗品氧化得桦木酸粗品将经步骤(1)所得的桦木醛粗品溶于一种有机溶剂中，加入氢氧化钠水溶液、新鲜的氧化银，在25～85℃下搅拌氧化反应3～72小时，反应结束后，自然冷却，过滤，将滤液经酸化、过滤、洗涤、干燥得桦木酸粗品；所述的有机溶剂的用量为5～20毫升/克桦木醛粗品；(3)桦木酸粗品重结晶得桦木酸产品步骤(2)所得的桦木酸粗品以乙醇、甲醇或乙酸为溶剂重结晶得桦木酸产品。
2. 按照权利要求l所述的桦木酸的生产方法，其特征在于步骤(l) 中的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯。 ，
3. 按照权利要求l所述的桦木酸的生产方法，其特征在于步骤(l) 中的无机4^水溶液为氢氧化钠水溶液、石炭酸钠水溶液、或石炭酸氬钠水溶 液。
4. 按照权利要求l所述的桦木酸的生产方法，其特征在于步骤(l) 中的氧化剂为三氯异氰尿酸或N-氯代丁二酰亚胺。
5. 按照权利要求l所述的桦木酸的生产方法，其特征在于步骤(2) 中的有机溶剂是四氢呋喃、二氧六环、乙醇或丙酮。
全文摘要
一种桦木酸的生产方法，以桦木醇为原料，包括如下步骤的工艺路线(1)桦木醇氧化制备桦木醛粗品(2)桦木醛粗品氧化得桦木酸粗品(3)桦木酸粗品重结晶得桦木酸产品。本发明改变了原有桦木酸合成方法中存在的产物中含有天然桦木酸的对映异构体或工艺路线复杂的缺点，生产成本低。
文档编号C07J63/00GK101302244SQ20081006467
公开日2008年11月12日 申请日期2008年6月6日 优先权日2008年6月6日
发明者丁为民, 涛 于, 洋 王, 阎秀峰 申请人:东北林业大学