专利名称：酰基化烯胺的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种酰基化烯胺的合成方法，特别是一种在纯水中由磷钨酸催 化使得二羰基化合物与胺类化合物縮合得到酰基化烯胺的合成方法。
背景技术：
现有的制备酰基化烯胺的方法有在芳香性溶剂中二羰基化合物与胺类化
合物共沸脱水(如6^W/^w's 1983, 902)等。该类方法存在的缺陷是有机溶剂 的使用带来环境不友好(其挥发性造成大气污染，易燃性造成安全隐患)；反应 时间长；产率不高。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种在纯水中由磷鸨酸催 化使得二羰基化合物与胺类化合物縮合得酰基化烯胺的合成方法。 为了解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案实现的。 一种酰基化烯胺的合成方法，包括以下步骤
(1)将二羰基化合物与胺类化合物混合，加入纯水作为溶剂，每5mrao1 二羰基化合物对应6 10mL的纯水溶剂；向上述混合物中加入0.005 0.015 当量磷钨酸作为催化剂，在5。C 6(TC温度下搅拌反应2 12小时；二羰基化
合物、胺类化合物以及催化剂的摩尔比为1: 1.1: 0.005 1: 1.1:0.015; 其反应式如下
<formula>formula see original document page 4</formula>
(1)
反应式(1)中R1为烷基或芳基，R2为烷基、芳基或烷氧基，W为氢、烷基 或卤素基团，R4为烷基或芳基；
(2)待反应结束，用乙酸乙酯对上述反应液萃取，合并有机层，分液弃水 层；将有机层用饱和碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液依次洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到粗产物；将该粗产物用柱色谱法进行分离，得到酰基化烯胺纯品。作为一种改进，所述反应式(1)中原料二羰基化合物中W为芳基时，所 述芳基是取代苯基、萘基或苄基；其中取代苯基是对甲氧基苯基、对甲基苯基、 苯基、对氟苯基、邻氟苯基、对氯苯基、邻氯苯基、对溴苯基、邻溴苯基、对 -(三氟甲基)苯基、对-(N，N-二甲胺基)苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基或3，4-二甲基苯基，萘基是a-萘基或P-萘基。 '作为一种改进，所述反应式(1)中原料二羰基化合物中R2为芳基时，所 述芳基是取代苯基、萘基或苄基；其中取代苯基是对甲氧基苯基、对甲基苯基、 苯基、对氟苯基、邻氟苯基、对氯苯基、邻氯苯基、对溴苯基、邻溴苯基、对 -(三氟甲基)苯基、对-(N，N-二甲胺基)苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基或3，4-二甲基苯基，萘基是ct-萘基或P-萘基。作为一种改进，所述反应式(1)中原料胺类化合物中取代基R4为芳基时， 所述芳基是取代苯基、萘基或苄基；其中取代苯基是对甲氧基苯基、对甲基苯 基、苯基、对氟苯基、邻氟苯基、对氯苯基、邻氯苯基、对溴苯基、邻溴苯基、 对-(三氟甲基)苯基、对- (N， N-二甲胺基)苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基或3， 4-二甲基苯基，萘基是ct-萘基或e-萘基。本发明的有益效果是本发明所制产品是一类重要的生物活性物质，在药 物的合成和应用中具有非常重要的作用；该合成方法条件温和，产率较高；以 纯水作溶剂，环境友好；反应原料易得，操作简便，适用于实验室制备和工业 规模生产。
具体实施方式
实施例1<formula>formula see original document page 5</formula>磷钨酸 水室温<formula>formula see original document page 5</formula>二羰基化合物la (5國1，500 mg)与胺类化合物2a (5.5咖ol， 512 mg) 于纯水(6ml)中，加入0.005当量磷钨酸(0.025画l，72mg) 25°C (即室温)搅拌进行反应12小时。反应结束，反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机层，分液弃水层；有机层用饱和碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液依次洗涤，无水硫酸镁干 燥，过滤，减压脱溶，得到粗产物；将该粗产物用柱色谱法进行分离，得到白 色固体3a(630 mg， 72%)。附3a: ^丽R (CDC13): d 2.289 (s, 3H, CH3), 2.294 (s， 3H， CH3), 6.00 (s, 1H, CH) 7.37-7.42 (m, 4H, Ph). 13C丽R (CDC13): d 12.62， 13.70, 107.57, 125.99, 129.34, 133.04, 138.74， 139.60， 149.56. MS (ESI) m/z 208 ([M+H]+).实施例2<formula>formula see original document page 6</formula>磷鸨酸 水室温 <formula>formula see original document page 6</formula>二羰基化合物la (5 rnrno1，500 mg)与胺类化合物2a (5.5 mmol， 512 mg) 于纯水(6 ml)，加入O.Ol当量磷钨酸(0.05 mmol， 114 mg) 25°C (即室温)搅 拌进行反应12小时。反应结束，反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机层，分液弃 水层；有机层用饱和碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液依次洗涤，无水硫酸镁干燥， 过滤，减压脱溶，得到粗产物；将该粗产物用柱色谱法进行分离，得到白色固 体3a (788 mg， 90%)。
磷钩酸 水室温 二羰基化合物la (5 mmol，500 rag)与胺类化合物2a (5.5 mmol， 512 mg) 于纯水(6 ml)，加入0.015当量磷钨酸(0.075 ,1,216 mg) 25°C (即室温) 搅拌进行反应12小时。反应结束，反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机层，分液弃水层；有机层用饱和碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液依次洗涤，无水硫酸镁干 燥，过滤，减压脱溶，得到粗产物；将该粗产物用柱色谱法进行分离，得到白 色固体3a(788 mg， 90%)。
实施例4
Ph
O
O
+
-NH,
磷钨酸^ 水室温
NH
O
la
23
二羰基化合物la (5咖o1，500 mg)与胺类化合物2a (5.5腿ol, 512 mg) 于纯水(6 ml)，加入O.Ol当量磷钨酸(0. 05mmol，114mg) 25°C (即室温)搅 拌进行反应6小时。反应结束，反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机层，分液弃 水层；有机层用饱和碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液依次洗涤，无水硫酸镁干燥， 过滤，减压脱溶，得到粗产物；将该粗产物用柱色谱法进行分离，得到白色固 体3a(718 mg， 82%)。
实施例5
Ph
0
0
+
隱NH,
磷钩酸 水室温
NH
0
la
2a
33
二羰基化合物la (5 mmo1，500 mg)与胺类化合物2a (5.5 mmol， 512 mg) 于纯水(6 ml)，加入O.Ol当量磷钨酸(0.05mmol，114mg) 25°C (即室温)搅 拌进行反应2小时。反应结束，反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机层，分液弃 水层；有机层用饱和碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液依次洗涤，无水硫酸镁干燥， 过滤，减压脱溶，得到粗产物；将该粗产物用柱色谱法进行分离，得到白色固 体3a(569 mg， 65%)。
实施例6<formula>formula see original document page 8</formula>
二羰基化合物la (5腿o1，500 mg)与胺类化合物2a (5.5腿ol， 512 mg) 于纯水(6ml)中，加入0. 005当量磷钨酸(0. 025 mmol，72mg) 5"搅拌进行反 应12小时。反应结束，反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机层，分液弃水层；有 机层用饱和碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液依次洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤， 减压脱溶，得到粗产物；将该粗产物用柱色谱法进行分离，得到白色固体3a(516 mg， 59%)。
实施例7
二羰基化合物la (5 mmo1，500 mg)与胺类化合物2a (5.5腿ol， 512 mg) 于纯水(6 ml)，加入O.Ol当量磷钨酸(0.05腿ol, 114 mg) 40。C搅拌进行反 应4小时。反应结束，冷却反应液，反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机层，分 液弃水层；有机层用饱和碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液依次洗涤，无水硫酸镁 干燥，过滤，减压脱溶，得到粗产物；将该粗产物用柱色谱法进行分离，得到 白色固体3a(788 mg， 90%)。二羰基化合物la (5 mmo1，500 mg)与胺类化合物2a (5.5 mmol， 512 mg) 于纯水(6 ml)，加入O.Ol当量磷钨酸(0.05腿o1，114 mg) 60。C搅拌进行反 应2小时。反应结束，冷却反应液，反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机层，分 液弃水层；有机层用饱和碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液依次洗涤，无水硫酸镁 干燥，过滤，减压脱溶，得到粗产物；将该粗产物用柱色谱法进行分离，得到 白色固体3a(796 mg， 91%)。
二羰基化合物lb (5 mmo1，650 mg)与胺类化合物2b (5.5腿ol， 589 mg) 于纯水(8 ml)，加入O.Ol当量磷钨酸(0.05咖ol，114mg) 25°C (即室温)搅 拌进行反应12小时。反应结束，反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机层，分液弃 水层；有机层用饱和碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液依次洗涤，无水硫酸镁干燥， 过滤，减压脱溶，得到粗产物；将该粗产物用柱色谱法进行分离，得到黄色油 状液体3b(925 rag， 89%)。
附3b: &画R (CDC13): d 1.25-1,28 (t， ■/= 7.0 Hz, 3H, CH3), 1.92 (s, 3H, CH3), 4.09-4.13 (q, ■/= 7.1 Hz, 2H, CH2), 4.43-4.44 (d， 《/= 6.4 Hz, 2H, CH2), 4.55 (s 1H, CH), 7.26-7.36 (m, 5H， Ph), 8.96 (s, 1H， NH). 13C NMR (CDC13): d 14.83, 19.54, 47.00, 58.57, 83.45， 126.92， 127.54， 128.98， 138.98， 161.97， 170.79, MS (ESI) m/z 220 ([M+H]+).
实施例10<formula>formula see original document page 9</formula>二羰基化合物lb (5腿o1，650 mg)与胺类化合物2b (5.5腿ol， 589 mg) 于纯水(lOml),加入O. 01当量磷鸨酸(0. 05画1, 114mg) 25°C (即室温)搅 拌进行反应12小时。反应结束，反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机层，分液弃 水层；有机层用饱和碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液依次洗涤，无水硫酸镁干燥， 过滤，减压脱溶，得到粗产物；将该粗产物用柱色谱法进行分离，得到黄色油 状液体3b(925 mg， 89%)。
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的具体实施例。显然，本 发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发 明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。
权利要求
1、一种酰基化烯胺的合成方法，包括以下步骤(1)将二羰基化合物与胺类化合物混合，加入纯水作为溶剂，每5mmol二羰基化合物对应6～10mL的纯水溶剂；向上述混合物中加入0.005～0.015当量磷钨酸作为催化剂，在5℃～60℃温度下搅拌反应2～12小时；二羰基化合物、胺类化合物以及催化剂的摩尔比为1∶1.1∶0.005～1∶1.1∶0.015；其反应式如下反应式(1)中R1为烷基或芳基，R2为烷基、芳基或烷氧基，R3为氢、烷基或卤素基团，R4为烷基或芳基；(2)待反应结束，用乙酸乙酯对上述反应液萃取，合并有机层，分液弃水层；将有机层用饱和碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液依次洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到粗产物；将该粗产物用柱色谱法进行分离，得到酰基化烯胺纯品。
2、根据权利要求1所述酰基化烯胺的合成方法，其特征在于，所述反应式 (1)中原料二羰基化合物中W为芳基时，所述芳基是取代苯基、萘基或苄基； 其中取代苯基是对甲氧基苯基、对甲基苯基、苯基、对氟苯基、邻氟苯基、对 氯苯基、邻氯苯基、对溴苯基、邻溴苯基、对-(三氟甲基)苯基、对-(N，N-二甲 胺基)苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基或3，4-二甲基苯基，萘基是ci-萘基或e
3、根据权利要求1所述酰基化烯胺的合成方法，其特征在于，所述反应式 (1)中原料二幾基化合物中R2为芳基时，所述芳基是取代苯基、萘基或苄基； 其中取代苯基是对甲氧基苯基、对甲基苯基、苯基、对氟苯基、邻氟苯基、对 氯苯基、邻氯苯基、对溴苯基、邻溴苯基、对-(三氟甲基)苯基、对-(N，N-二甲 胺基)苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基或3，4-二甲基苯基，萘基是d-萘基或e
4、根据权利要求1所述酰基化烯胺的合成方法，其特征在于，所述反应式(1)中原料胺类化合物中取代基R4为芳基时，所述芳基是取代苯基、萘基或 苄基；其中取代苯基是对甲氧基苯基、对甲基苯基、苯基、对氟苯基、邻氟苯 基、对氯苯基、邻氯苯基、对溴苯基、邻溴苯基、对-(三氟甲基)苯基、对-(N， N-二甲胺基)苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基或3，4-二甲基苯基，萘基是a-萘基 或P-萘基。
全文摘要
本发明涉及一种酰基化烯胺的合成方法。首先将二羰基化合物与胺类化合物混合，加入纯水作为溶剂，每5mmol二羰基化合物对应6～10mL的纯水溶剂；向上述混合物中加入0.005～0.015当量磷钨酸作为催化剂，在5℃～60℃温度下搅拌反应2～12小时；二羰基化合物、胺类化合物以及催化剂的摩尔比为1∶1.1∶0.005～1∶1.1∶0.015；待反应结束，用乙酸乙酯对上述反应液萃取，合并有机层，分液弃水层；将有机层用饱和碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液依次洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到粗产物；将该粗产物用柱色谱法进行分离，得到酰基化烯胺纯品。
文档编号C07C225/00GK101314574SQ20081006358
公开日2008年12月3日 申请日期2008年6月27日 优先权日2008年6月27日
发明者进 佘, 军 吴, 商志才, 张培志, 香 陈 申请人:浙江大学