专利名称：芳香类酰氰化合物的合成方法
技术领域：
本发明涉及有机合成领域，尤其涉及一种用于药物中间体的芳香 类氰基化合物的合成方法。
背景技术：
芳香类酰氰化合物是一重要的精细化工中间体，由它衍生得到苯 乙酮酸及其酯是合成某些农药和医药如除草剂苯嗪草酮、苯嗪净、医 药产品胃长宁等的重要中间体。该类化合物的合成有很多报道。经典 的方法是由苯甲酰氯类化合物与氰化亚铜高温反应来制取，但反应温度高(210°C)，反应时间长，收率为60% (樊能廷编著，有机合成 事典[M]北京北京理工大学出版社，1992， 223 224)。德国专利DE2614240报道的方法是使用苯甲酸酐和苯甲酰氯的 混合物与氰化钠反应来制备产品，但存在着产品与苯甲酸酐分离困难 的问题，因此不适合规模化生产。德国专利DE2717075报道了使用氢氰酸在叔胺如二甲苄胺催化 下制备芳香类酰氰。此法由于使用氢氰酸，因而对设备要求严格，操 作危险性大。潘忠稳等发表的文章"苯甲酰氰的合成研究"(《湖南化工》，2000 年8月第30巻第4期)介绍了使用固体氰化钠在芳烃溶剂中与苯甲酰氯反应来制备苯甲酰氰，体系中加入相转移催化剂如聚乙二醇和少 量极性物质，其优点在于反应条件温和且无重金属污染物排出，缺点 在于反应收率低，生产成本高，从而阻碍工业化生产。DE4311722公开了 2—卤代甲基苯甲酰氯II可以通过与碱金属或 过渡金属的氰化物反应而转化成相应的2—卤代甲基苯甲酰氯I，且 催化剂的加入可以促进此反应的进行。所述合成工艺中的催化剂是卤 化物、氰化物、氢氧化物、硫酸氢盐、硫酸C1一C4一烷基酯和季铵 化合物的四氟硼酸盐以及芳基和烷基卤化膦。该方法收率较低，生产 成本高，不适合商业化生产。发明内容本发明提供了一种成本低、操作简便、收率高的芳香类酰氰化合 物的合成方法。一种合成芳香类酰氰化合物的方法，包括在有机溶剂中，在催化 剂作用下式(II )所示的化合物与氰化试剂反应得到式(I )所示的 芳香类酰氰化合物，所述的催化剂为吡啶、取代吡啶类化合物、唑类 化合物或叔胺类化合物；其中式(I )为式(I )中，Ri、 R2、 R3、 R4、 Rs各自独立的为氢、甲基、乙基、苄基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三溴甲基、三氯甲基、氯甲基-硝基、叔氨基、磺酸基或羟基； 其中式(II)为式(II)中Ri、 R2、 R3、 R4、 Rs与式(I )中的含义相同，ZR， O为氯、溴、羟基或^s中R!、 R2、 R3、 R4、 R5与式(II)中的含义相同，Z为<了、5时，式(II)所示的化合物R4^ 8O R， R2、 A A —l J2所述的氰化试剂为氰化钠、氰化钾或氰化亚铜，优选为氰化钠。 氰化试剂的用量为化学计量或适当过量，就每摩尔式(II )所示的化合物而言为1 1.3摩尔。所述的反应在足够量的有机溶剂中进行，该溶剂的用量，就每摩 尔式(II)所示的化合物而言为5 35L。可以使用在反应条件下不 与式(II)所示的化合物、氰化试剂和催化剂反应的任何溶剂。 作为适用于本反应的溶剂，下述的溶剂有更好的效果 如芳烃类有机溶剂或卣代烃类有机溶剂，芳烃类有机溶剂优选苯、甲苯、二甲苯、乙基苯、氯苯或硝基苯；卤代烃类有机溶剂优选氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、1， 1, 2， 2-四氯乙烷、四氯化碳或二硫化碳。 所述的催化剂为吡啶、取代吡啶类化合物、唑类化合物或叔胺类 化合物，因为此三类催化剂与酰氯、羧酸或酸酐反应都能生成相同活 性的络合物，加快反应的速率，从而提高收率。陶为O"R，所述的取代吡啶类化合物结构为^ 7、其中R为N (R6) 2、N苄基、d—C6的烷基(可以是直链或支链的垸基)；R为N (Re) 2 时，其中的R6为Q—C6的烷基(可以是直链或支链的烷基)或环烷所述的唑类化合物结构为<formula>formula see original document page 7</formula>N ，各结构式中R7为Q—C6的直 H、一 、 H链或支链的垸基。所述的叔胺类化合物为三乙胺、二异丙基乙基胺或&--NTR2其中R、和R'2各自独立为d—Q的垸基(可以是直链或支链的烷基) 或苄基，R'3为氢、C「C6的垸基(可以是直链或支链的垸基)、硝基 或卤素。所述的催化剂的用量，就每摩尔式(II)所示的化合物而言为 0.001 0.01摩尔，优选0.005摩尔。反应时，将所述的氰化试剂、有机溶剂和催化剂混合均匀，升温 至25 15(TC，滴加式(II)所示的化合物溶液，滴加完毕，升温至 回流，反应5 20小时，反应结束。为便于氰化试剂、催化剂及式(II )所示的化合物的添加和分散， 一般在添加前可将氰化试剂、催化剂或式(II )所示的化合物分散在 有机溶剂中，便于加入。反应结束后进行后处理，首先降温至20 30°C，抽滤除去不溶 物，将抽滤得到滤液浓縮，加入弱极性溶剂析晶，析晶后减压抽滤， 将抽滤后得到的滤饼烘干，得到式(I )所示的芳香类酰氰化合物， 收率为85% 95%。后处理时所用的弱极性溶剂为正己烷、石油醚、正庚烷、异丙醚 或甲基叔丁基醚。本发明方法生产成本低、操作简便、环保压力小、收率高，特别 适合工业化大生产合成芳香类酰氰化合物。
具体实施方式
按照苯甲酰氯氰化钠三乙胺的摩尔比为1: 1: 0.001，每摩 尔苯甲酰氯对应的甲苯的用量为5L，进行如下反应在装有温度计的三口瓶中加入氰化钠、甲苯、三乙胺，搅拌均匀，升温至80士5。C，滴加含有14g苯甲酰氯的甲苯溶液，滴加完毕后升 温回流反应15-18小时，反应结束，降温至20-3(TC，抽滤除去无机 盐氛化钠，滤液减压浓縮得到油状物，加入石油醚搅拌析晶1小时， 抽滤，滤饼在30-40'C干燥6-8小时，得到苯甲酰氰12g，经HPLC 检测含量》99%，收率为92%。实施例2按照3， 5-二甲基苯甲酰氯氰化亚铜4-二甲氨基吡啶的摩尔 比为l: 1.1: 0.005，每摩尔3， 5-二甲基苯甲酰氯对应的二甲苯的用 量为8L，进行如下反应在装有温度计的三口瓶中加入氰化亚铜、二甲苯、4-二甲氨基吡 啶，搅拌均匀，升温至100士5。C，滴加含有16.8g3， 5-二甲基苯甲 酰氯的二甲苯溶液，滴加完毕后升温回流反应10-15小时，反应结束， 降温至20-30。C，抽滤除去无机盐氯化亚铜及过量的氰化亚铜，滤液 减压浓縮得到油状物，加入正己垸搅拌析晶1.5小时，抽滤，滤饼在 35-4(TC干燥6-8小时，得到3， 5-二甲基苯甲酰氰14.3g，经HPLC 检测含量>99%，收率为卯％。实施例3按照2， 4-二氯苯甲酸酐氰化钾4-二甲氨基吡啶的摩尔比为 1: 1.2: 0.01，每摩尔2， 4-二氯苯甲酸酐对应的硝基苯的用量为12L，进行如下反应在装有温度计的三口瓶中加入氰化钾、硝基苯、4-二甲氨基吡啶， 搅拌均匀，升温至90±5°。，滴加含有36.4g2， 4-二氯苯甲酸酐的硝 基苯溶液，滴加完毕后升温回流反应15-18小时，反应结束，降温至 20-30°C，抽滤除去2， 4-二氯苯甲酸钠及过量的氰化钾，滤液减压浓 縮得到油状物，加入甲基叔丁基醚搅拌析晶2小时，抽滤，滤饼在40-60。C干燥6-8小时，得到2， 4-二氯苯甲酰氰18.6g，经HPLC检测含量》99%，收率为93%。实施例4按照3-氟-5-二甲基苯甲酰氯氰化亚铜二异丙基乙基胺的摩 尔比为1: 1.3: 0.004，每摩尔3-氟-5-二甲基苯甲酰氯对应的氯苯的 用量为IOL，进行如下反应在装有温度计的三口瓶中加入氰化亚铜、氯苯、二异丙基乙基胺， 搅拌均匀，升温至110土5'C，滴加含有17.2g3-氟-5-二甲基苯甲酰氯 的氯苯溶液，滴加完毕后升温回流反应12-17小时，反应结束，降温 至20-3(TC，抽滤除去无机盐氯化亚铜及过量的氰化亚铜，滤液减压 浓縮得到油状物，加入正庚垸搅拌析晶1.5小时，抽滤，滤饼在30-35"C 干燥5-8小时，得到3-氟-5-二甲基苯甲酰氰14.8g，经HPLC检测含 量》99%，收率为91%。实施例5按照3-三氯甲基苯甲酰氯氰化钠二异丙基乙基胺的摩尔比为 1: 1.15: 0.006，每摩尔3-三氯甲基苯甲酰氯对应的二氯甲烷的用量 为12L，进行如下反应在装有温度计的三口瓶中加入氰化钠、二氯甲垸、二异丙基乙基胺，搅拌均匀，升温至40士3。C，滴加含有25.6g 3-三氯甲基苯甲酰 氯的二氯甲烷溶液，滴加完毕后升温回流反应15-18小时，反应结束，降温至20-3(TC，抽滤除去无机盐氯化钠及过量的氰化钠，滤液减压 浓縮得到油状物，加入正己烷搅拌析晶2小时，抽滤，滤饼在50-70°C 干燥5-8小时，得到3-氟-5-二甲基苯甲酰氰23.2g，经HPLC检测含 量>99%，收率为94%。实施例6按照2-乙基苯甲酰氯氰化亚铜4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1: 1.1: 0.005，每摩尔2-乙基苯甲酰氯对应的二氯仿的用量为IOL，进 行如下反应在装有温度计的三口瓶中加入氰化亚铜、氯仿、4-二甲氨基吡啶， 搅拌均匀，升温至40士5。C，滴加含有16.8g 2-乙基苯甲酰氯的氯仿 溶液，滴加完毕后升温回流反应13-17小时，反应结束，降温至 20-30°C，抽滤除去无机盐氯化亚铜及过量的氰化亚铜，滤液减压浓 縮得到油状物，加入甲基叔丁基醚搅拌析晶2小时，抽滤，滤饼在 30-35"C干燥6-8小时，得到3， 5-二甲基苯甲酰氰14.6g，经HPLC 检测含量》99%，收率为92%。实施例7按照3-硝基苯甲酰氯氰化钠三乙胺的摩尔比为1: 1.2: 0.01， 每摩尔3-硝基苯甲酰氯对应的氯苯的用量为13L，进行如下反应在装有温度计的三口瓶中加入氰化钠、氯苯、三乙胺，搅拌均匀， 升温至100土5。C，滴加含有18.6g3-硝基苯甲酰氯的氯苯溶液，滴加完毕后升温回流反应12-15小时，反应结束，降温至20-30'C，抽滤 除去无机盐氯化钠及过量的氰化钠，滤液减压浓縮得到油状物，加入 正己垸搅拌析晶2.5小时，抽滤，滤饼在40-45X:干燥5-8小时，得 到3-硝基苯甲酰氰15.8g，经HPLC检测含量》99。/。，收率为90%。
权利要求
1、一种芳香类酰氰化合物的合成方法，包括在有机溶剂中，在催化剂作用下式(II)所示的化合物与氰化试剂反应得到式(I)所示的芳香类酰氰化合物，其特征在于所述的催化剂为吡啶、取代吡啶类化合物、唑类化合物或叔胺类化合物；其中式(I)为式(I)中，R1、R2、R3、R4、R5各自独立的为氢、氯、溴、碘、氟、甲基、乙基、苄基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、氯甲基、硝基、叔氨基、磺酸基或羟基；其中式(II)为式(II)中R1、R2、R3、R4、R5与式(I)中的含义相同，Z为氯、溴、羟基或 id="icf0003" file="A2008100633240002C3.tif" wi="23" he="21" top= "171" left = "49" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>其中所述的 id="icf0004" file="A2008100633240002C4.tif" wi="22" he="21" top= "171" left = "103" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>中R1、R2、R3、R4、R5与式(II)中的含义相同。
2、 如权利要求1所述的芳香类酰化合物的合成方法，所述的氰化试 剂为氰化钠、氰化钾或氰化亚铜。
3、 如权利要求1所述的芳香类酰化合物的合成方法，其特征在于所述的取代吡啶类化合物结构为IL ^R，其中R为N (R6) 2、苄基或d —C6的垸基；R为N (Re) 2时R6为C,一C6的烷基或环烷基。
4、如权利要求1所述的芳香类酰氰化合物的合成方法，其特征在于所述的唑类化合物结构式为<formula>formula see original document page 3</formula>各结构式中R7为d—C6的垸基。
5、如权利要求1所述的芳香类酰氰化合物的合成方法，其特征在于所述的叔胺类化合物为三乙胺、二异丙基乙基胺或<formula>formula see original document page 3</formula>，其中所述的<formula>formula see original document page 3</formula>、中，R、和R'2各自独立为Q—C6的烷基或苄基；R'3为氢、C「Q的烷基、硝基或卤素。
6、 如1 5任一项权利要求所述的合成方法，其特征在于所述的有机溶剂为甲苯、二甲苯、乙基苯、氯苯、硝基苯、氯仿、二氯甲烷、1， 1，2， 2-四氯乙烷、二氯乙烷、四氯化碳或二硫化碳。
7、 如1 5任一项权利要求所述的合成方法，其特征在于式(II) 所示的化合物、氰化试剂及催化剂的摩尔比为1: 1.0 1.3: 0.001 0.01。
8、 如1 5任一项权利要求所述的合成方法，其特征在于式(II)所示的化合物用量以1摩尔计，有机溶剂的用量为5 35L。
9、 如1 5任一项权利要求所述的合成方法，其特征在于式(II) 所示的化合物与氰化试剂反应的时间为5 20小时。
全文摘要
本发明公开了一种芳香类酰氰化合物的合成方法，其中式(II)所示的化合物在有机溶剂中，在催化剂的存在下，和氰化试剂反应得到式(I)所示的芳香类酰氰化合物。该方法具有生产成本低，操作简便，环保压力小，收率高等特点，适合工业化大生产。
文档编号C07C253/00GK101328137SQ20081006332
公开日2008年12月24日 申请日期2008年8月4日 优先权日2008年8月4日
发明者叶素斌, 吴朝刚, 章中华, 陈志勇 申请人:浙江普洛医药科技有限公司;横店集团家园化工有限公司