一种乙基甲基胺甲酰氯的制备方法

专利名称：一种乙基甲基胺甲酰氯的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种乙基曱基胺曱酰氯的制备方法。
(二)
背景技术：
乙基曱基胺甲酰氯为无色透明液体，溶于乙醚、二氯曱烷等多种有机 溶剂。可以用作合成酒石酸卡巴拉汀，而酒石酸卡巴拉汀是一种用于緩解
AD病情发展的有效药物，其作用机理是抑制人脑中的乙酰胆碱酯酶，提 高中枢神经介质乙酰胆碱的含量，适用于轻度至中度患者的治疗，可有效 改善患者记忆，副作用较少。
乙基曱基胺曱酰氯，化学名N-乙基曱基胺曱酰氯，结构式如下
其作为酒石酸卡巴拉汀的一个重要中间体，具有很广阔的前景，目前 文献才艮道一^:采用苯甲醛通过烯胺化、曱基化、水解3步制得曱乙胺，然 后与光气或三光气反应而得到，亦可由苯磺酰氯经胺化、烷化、水解3 步得到曱乙胺，再与光气或三光气反应得到。以上合成曱乙胺合成路线都 存在着过长的问题，其中曱基化中用到了剧毒品硫酸二曱酯。而且关于目 标产物的合成，专利US 4131674所描述的是利用曱乙胺和光气或三光气 在曱基环己烷和曱苯做溶剂下进行，三乙胺作缚酸剂。
发明内容
一种乙基曱基胺曱酰氯的新的合成路线，以N-曱基乙酰胺或N-乙基
4曱酰胺经还原剂和路易斯酸还原得到曱乙胺，然后与三光气反应得到乙基
曱基胺曱酰氯
本发明采用的技术方案是
一种乙基曱基胺曱酰氯的制备方法，所述方法包括 (1)以N-曱基乙酰胺或N-乙基曱酰胺为原料，在有机溶剂1中，与 还原剂和路易斯酸于有机溶剂1的回流温度下进行还原反应， 反应结束后反应液经分离纯化得到曱乙胺；所述有机溶剂1为 下列之一①曱苯、②苯和四氢呋喃的混合溶液、③曱苯和四 氢呋喃的混合溶液；所述还原剂为下列之一①KBHt、 NaBH4、 LiAlH4、④Pd/C、⑤45。/。BF3/乙醚溶液(溶质为BF3、溶剂乙 醚，BF3质量浓度为45%);所述的路易斯酸为下列之一①氯 化锌、②三氯化铁、③三氯化铝；所述N-甲基乙酰胺、还原剂、 路易斯酸物质的量之比为1: 1.01~2.0: 1.01-1.8; (2)步骤(1)得到曱乙胺与三光气或光气反应，反应结束分离纯 化得到所述乙基曱基胺曱酰氯。 通常本发明所述的步骤(2)为将步骤(1)得到曱乙胺与三光 气在有机溶剂2中，于有机溶剂2的回流温度下进行酰氯化反应2 24 小时(较佳反应时间为2~12小时，更佳的反应时间是2 6小时)，反 应结束后反应液经分离纯化得到所述乙基曱基胺曱酰氯；所述有溶剂 2为下列之一苯、曱苯、或二氯曱烷；所述曱乙胺、三光气物质的 量之比为1: 0.1-1.2 (优选为1: 0.1 0.8,更优选为1: 0.3 0.6 )。 本发明涉及反应式如下<formula>formula see original document page 6</formula>
H人N'
还原反应
\ 酰氯化反应
O
H N Cl
还原反应
\ A 酰氯化反应 N \
O
H N Cl
优选的，所述步骤(l)中，分离纯化方法如下反应结束后，常压 蒸出部分(约1/2)有机溶剂1，用盐酸调pt^2 3,升温至11(TC除去剩 余的有机溶剂1,冷却至50。C用氢氧化钠(或氢氧化钾)调pH=14，升 温，收集50 8(TC的液体，即为曱乙胺。
优选的，所述步骤(2)中，分离纯化方法如下反应结束后，常压 蒸馏去除有机溶剂2,内温升至80°C后，改为减压蒸馏，收集内温90~105 。C 时的沸液，得到所述乙基曱基胺曱酰氯。
所述还原剂优选为KBH4 、 NaBH4或BF3/乙醚溶液，更优选为KBH4 或NaBH4。
所述的路易斯酸为下列之一①氯化锌、②三氯化铁、③三氯化铝， 优选为氯化锌。
所述有机溶剂1优选为甲苯或者曱苯和四氢呋喃体积比1: 1的混合 溶液，更优选为曱苯和四氢吹喃体积比1: 1的混合-容液。
所述有机溶剂2优选为苯或者二氯曱烷，更优选为二氯曱烷。 优选的，所述方法如下 (1)在洁净干燥容器中投入四氢呋喃和曱苯体积比1: 1的混合溶液， 水水冷却至0。C,分批投入氯化锌，滴加N-曱基乙酰胺或N-乙基曱 酰胺，再投入KBH4， (TC冰浴下搅拌30min,招t去水浴，室温搅拌自然升温l小时，加热至40。C保温1.5小时，升温至回流进行还原 反应3小时，还原反应结束后，常压蒸出约1/2体积的溶剂，用盐 酸调pH=2~3，升温至ll(TC去除剩余的溶剂，冷却至50。C用氢氧 化钠或氢氧化钾调pH=14，升温，收集50 8(TC的液体，即为曱乙 胺；
所述N-曱基乙酰胺、KBH4、氯化锌、四氢呋喃和曱苯的用量之比 为lmol: 1.3mol: 1.4mol: 146ml: 146ml;
(2)在洁净干燥容器中投入三光气和二氯曱烷，室温下搅拌至溶清，冷
却至5。C,滴加曱乙胺和二氯甲烷的混合液，滴加完毕，0 10。C保
温1小时，升温至回流，并回流保温3 4小时，常压下蒸去二氯曱
烷，内温升高至8(TC时，改为减压蒸馏，收集内温90 105。C的沸
液，得到所述乙基曱基曱酰氯；所述甲乙胺、三光气、二氯甲烷用
量之比为lmol: 0.34mol: 275ml。 本发明不需要使用剧毒原料，只需两步就可以得到乙基曱基胺曱酰
氯，减少了反应步骤；而且在合成曱乙胺时会生成曱乙胺盐酸盐，经碱调 节后可以继续套用，合成后续产物，起到了循环利用的作用；同时在由曱 乙胺合成目标产物时，不用加縛酸剂，节省了原辅料。整条路线具有反应 容易进行，路线短，节省原辅料，生产成本低等优点，利于工业化生产。 具体实施例方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围 并不仅限于此实施例1:
(1) 曱乙胺的制备
在洁净干燥的1000ml四口烧瓶中投入120ml四氢吹喃、120ml曱苯， 水水冷却至0。C,分批緩慢投入156g氯化锌，放热剧烈，投料毕，再在 此温度下滴加N-曱基乙酰胺60g,约30分钟滴完，再投入57.6g硼氢化 钾，投好后再0。C附近搅拌30分钟，然后撤去水浴，室温搅拌自然升温l 小时，再加热至40。C保温1.5小时，保温毕，再缓慢升温至回流保温3 小时(保温过程中采用逐步升温的方法，让其自身放热再升温，可有效的 防止沖料发生，保证操作的安全)，保温毕，常压蒸出溶剂约120ml，蒸 毕，用盐酸调节pH=2~3,调好后，再次升温蒸除剩余的有机溶剂，蒸 至110。C即可，冷却至50。C开始用氢氧化钠溶液调节pH^4，调好后，再 次升温，收集50 ~ 80。C液体，即为曱乙胺，可得到甲乙胺40g,收率82.5%。
(2) 乙基曱基胺曱酰氯的制备
洁净干燥的250ml四口烧瓶中，才殳入三光气51.3g、 二氯曱烷100ml, 室温下搅拌溶解20分钟，溶清后，冷却至5。C,开始滴加曱乙胺30g和 40ml 二氯曱烷组成的混合液，控制内温0 ~ l(TC,约1 ~ 2小时滴完，滴 加毕，再在0 10。C保温1小时，保温毕，緩慢升温至回流，并回流保温 3~4小时，保温结束，开始常压蒸去二氯曱烷，蒸至内温80。C (此时已 有曱乙胺盐酸盐析出)，改为减压蒸馏，蒸去前沸，收集内温90 105。C 的正沸料液(此时真空度0.098Mpa),得到乙基曱基胺曱酰氯40g (收率 64.7% )。
实施例2:
(1)曱乙胺的制备在洁净干燥的1000ml四口烧瓶中投入120ml四氩呋喃、120ml 苯，冰水冷却至0。C,分批緩慢投入156g氯化锌，放热剧烈，投料 毕，再在此温度下滴加N-曱基乙酰胺60 g,约30分钟滴完，再投 入80g硼氢化钾，投好后再0。C附近搅拌30分钟，然后撤去水浴， 室温搅拌自然升温l小时，再加热至40。C保温1.5小时，保温毕， 再緩慢升温至回流保温3小时。保温毕，常压蒸出溶剂约120ml, 蒸毕，用盐酸调节pH二2 3，调好后，再次升温蒸除剩余的有机溶 剂，蒸至110。C即可，冷却至50。C开始用氢氧化钠溶液调节pH^4, 调好后，再次升温，收集50 80。C液体，即为曱乙胺，可得到曱乙 胺39g (收率80.4% )。 (2)乙基曱基胺曱酰氯的制备
洁净干燥的250ml四口烧瓶中，投入三光气90.6g、甲苯100ml, 室温下搅拌溶解20分钟，溶清后，冷却至5°C,开始滴加曱乙胺 30g和40ml 二氯曱烷组成的混合液，控制内温0 ~ 10°C ,约1 ~ 2 小时滴完，滴加毕，再在0~ 10。C保温1小时，保温毕，緩慢升温 至回流，并回流保温3~4小时，保温结束，开始常压蒸去二氯曱 烷，蒸至内温80。C (此时已有曱乙胺盐酸盐析出)，改为减压蒸镏， 蒸去前沸，收集内温90 105。C的正沸料液(此时真空度0.098Mpa)， 得到乙基曱基胺曱酰氯38g (收率61.50%)。
实施例3:
(1)曱乙胺的制备
在洁净干燥的1000ml四口烧瓶中投入240ml曱苯，冰水冷却 至0。C,分批緩慢投入156g氯化锌，放热剧烈，冲更料毕，再在此温
9度下滴加N-乙基曱酰胺60 g,约30分钟滴完，再投入46.8g硼氢 化钠，投好后再0。C附近搅拌30分钟，然后撤去冰浴，室温搅拌自 然升温1小时，再加热至40。C保温1.5小时，保温毕，再緩慢升温 至回流保温3小时。保温毕，常压蒸出溶剂约120ml,蒸毕，用盐 酸调节pH=2~3,调好后，再次升温蒸除剩余的有机溶剂，蒸至 110。C即可，冷却至50。C开始用氢氧化钾溶液调节pH^4，调好后， 再次升温，收集50 80。C液体，即为曱乙胺，可得到甲乙胺38g(收 率78.4% )。 (2)乙基曱基胺曱酰氯的制备
洁净干燥的250ml四口烧瓶中，投入三光气70.2g、苯100ml， 室温下搅拌溶解20分钟，溶清后，冷却至5°C,开始滴加曱乙胺 30g和40ml苯组成的混合液，控制内温0 ~ 10°C ,约1 ~ 2小时滴 完，滴加毕，再在0~ 10。C保温1小时，保温毕，緩慢升温至回流， 并回流保温3 4小时，保温结束，开始常压蒸去苯，蒸至内温80。C (此时已有曱乙胺盐酸盐析出)，改为减压蒸馏，蒸去前沸，收集 内温90~ 105。C的正沸料液(此时真空度0.098Mpa),得到乙基甲 基胺曱酰氯36g (收率58.3%)。
10
权利要求
1.一种乙基甲基胺甲酰氯的制备方法，所述方法包括(1)以N-甲基乙酰胺或N-乙基甲酰胺为原料，在有机溶剂1中，与还原剂和路易斯酸于有机溶剂1的回流温度下进行还原反应，反应结束后反应液经分离纯化得到甲乙胺；所述有机溶剂1为下列之一①甲苯、②苯和四氢呋喃的混合溶液、③甲苯和四氢呋喃的混合溶液；所述还原剂为下列之一①KBH4、②NaBH4、③LiAlH4、④Pd/C、⑤45％BF3/乙醚溶液；所述的路易斯酸为下列之一①氯化锌、②三氯化铁、③三氯化铝；所述N-甲基乙酰胺、还原剂、路易斯酸物质的量之比为1∶1.01～2.0∶1.01～1.8；(2)步骤(1)得到甲乙胺与三光气或光气反应，反应结束分离纯化得到所述乙基甲基胺甲酰氯。
2. 如权利要求l所述的方法，其特征在于所述步骤(l)中，分离纯化方 法如下反应结束后，蒸出部分有机溶剂1,用盐酸调pH二2 3,升温 至ll(TC除去剩余的有机溶剂1,冷却至50。C调PH=14,升温，收集 50 80。C的液体，即为曱乙胺。
3. 如权利要求l所述的方法，其特征在于所述还原剂为KBH4或NaBH4。
4. 如权利要求l所述的方法，其特征在于所述路易斯酸为氯化锌。
5. 如权利要求1所述的方法，其特征在于所述有机溶剂1为甲苯或者曱 苯和四氢吹喃体积比1: 1的混合溶液。
6. 如权利要求l所述的方法，其特征在于所述步骤(2)为将步骤(l) 得到曱乙胺与三光气在有机溶剂2中，于有机溶剂2的回流温度下进 行酰氯化反应2~24小时，反应结束后反应液经分离纯化得到所述乙基曱基胺曱酰氯；所述有溶剂2为下列之一苯、曱苯、或二氯曱烷； 所述甲乙胺、三光气物质的量之比为1: 0.1 1.2。
7. 如权利要求6所述的方法，其特征在于所述步骤(2)中，分离纯化方 法如下反应结束后，常压蒸馏去除有机溶剂2,内温升至80。C后， 改为减压蒸馏，收集内温90 105。C时的沸液，得到所述乙基曱基胺曱 酰氯。
8. 如权利要求6所述的方法，其特征在于所述有机溶剂2为苯或者二氯 曱烷。
9. 如权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法如下(1) 在洁净干燥容器中投入四氢呋喃和曱苯体积比1: 1的混合溶 液，冰水冷却至0。C，分批投入氯化锌，滴加N-曱基乙酰胺或 N-乙基曱酰胺，再投入KBH4， (TC冰浴下搅拌30min,撤去冰 浴，室温搅拌自然升温l小时，加热至40。C保温1.5小时，升 温至回流进行还原反应3小时，还原反应结束后，常压蒸出约 1/2体积的溶剂，用盐酸调pH-2 3,升温至ll(TC去除剩余的 溶剂，冷却至5CTC用氢氧化钠或氢氧化钾调pH=14,升温，收 集50~80。C的液体，即为曱乙胺；所述N-甲基乙酰胺或N-乙基曱酰胺、KBH4、氯化锌、四氲呔 喃和曱苯的用量之比为lmol: 1.3mol: 1.4mol: 146ml: 146ml;(2) 在洁净干燥容器中投入三光气和二氯曱烷，室温下搅拌至溶清， 冷却至5。C,滴加曱乙胺和二氯曱烷的混合液，滴加完毕，0 10 。C保温1小时，升温至回流，并回流保温3 4小时，常压下蒸 去二氯曱烷，内温升高至8(TC时，改为减压蒸馏，收集内温 90 105。C的沸液，得到所述乙基甲基曱酰氯；所述曱乙胺、三 光气、二氯曱烷用量之比为lmol: 0.34mol: 275ml。
全文摘要
本发明提供了一种乙基甲基胺甲酰氯的制备方法，所述方法包括先以N-甲基乙酰胺或N-乙基甲酰胺为原料，在有机溶剂1中，与还原剂和路易斯酸于有机溶剂1的回流温度下进行还原反应得到甲乙胺，甲乙胺与三光气或光气反应得到所述乙基甲基胺甲酰氯；所述有机溶剂1为甲苯、苯和四氢呋喃的混合溶液或者甲苯和四氢呋喃的混合溶液；所述还原剂为KBH₄、NaBH₄、LiAlH₄、Pd/C或45％BF3/乙醚溶液；所述的路易斯酸为下列之一氯化锌、三氯化铁或三氯化铝；所述N-甲基乙酰胺或N-乙基甲酰胺、还原剂、路易斯酸物质的量之比为1∶1.01～2.0∶1.01～1.8。整条路线反应容易进行，路线短，节省原辅料，生产成本低等优点，利于工业化生产。
文档编号C07C271/04GK101643439SQ20081006342
公开日2010年2月10日 申请日期2008年8月7日 优先权日2008年8月7日
发明者叶美其, 徐建康, 赵宗敏, 郭永兵 申请人:浙江九洲药业股份有限公司