专利名称：N－(1,1－二甲基乙基)－4－[[(5′－乙氧基－4－顺－[2－(4－吗啉代)乙氧基]－2 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及式I所示的具有后叶加压素V2拮抗效应的N-(1，1-二甲基乙基)-4-[[5′-乙氧基-4-顺-[2-(4-吗啉代)乙氧基]-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-1′(2′H)基]-磺酰基]-3-甲氧基苯甲酰胺(SR121463)及其盐的制备方法。
根据WO9715556，使用叔丁醇钾，通过式II的螺/顺-4-(β-吗啉代-乙氧基)环己烷-1，3′-(5′-乙氧基)-[3H]吲哚-2′[1′H]酮与式III的2-甲氧基-4-(N-叔丁基氨基羰基)苯磺酰氯在四氢呋喃中反应，可制得式I化合物(参见
图1)。
考虑到所使用的溶剂(四氢呋喃)和反应温度(-60-40℃)，上述方法在工业条件下不易进行，收率低，产物被污染，提纯产物需反复结晶。
令人吃惊的是，我们发现，如果在室温下在二甲亚砜中进行搅拌，则上述反应能以极高的收率(85-92％)进行。收集产物的操作简单，在已有方法中是通过萃取得到产物，在本发明方法中，通过用水稀释反应混合物沉淀出碱，并将其滤出。所得碱的纯度为93-96％，由所得碱形成的盐也相当纯。
如上所述，本发明的目的是提供一种通过式II化合物与式III化合物反应制备式I化合物及其盐的方法，所述方法包括在二甲亚砜中，在10-40℃，优选在室温下进行反应，并用本身已知的方法将所得的式I碱转化成其盐。
通过下述实施例详细说明本发明方法。
将26.7g叔丁醇钾溶解在180ml二甲亚砜中。搅拌10分钟后，在20-25℃，将74.9g式II化合物加入到混合物中，搅拌混合物，直至完全溶解。然后，保持温度低于25℃，将式III化合物快速加入到混合物中。在25℃搅拌所得浅褐色悬浮液1.5小时，然后用700ml冰水分解。搅拌1小时后，滤出沉淀，并用2×500ml水进行悬浮和洗涤，充分抽吸，并用2×100ml 96％乙醇洗涤。得到117g式I化合物，分析(HPLC)95.2％。收率90.8％。
权利要求
1.一种通过式II化合物与式III化合物反应制备式I化合物及其盐的方法，所述方法包括在二甲亚砜中，在10-40℃，优选在室温下进行反应，并且，如果需要的话，用本身已知的方法将所得的式I碱转化成其盐。
全文摘要
本发明涉及一种通过式II化合物与式III化合物反应制备式I化合物及其盐的方法，所述方法包括在二甲亚砜中，在10－40℃，优选在室温下进行反应，并且，如果需要的话，用本身已知的方法将所得的式I碱转化成其盐。
文档编号C07D209/96GK1420868SQ0081031
公开日2003年5月28日 申请日期2000年7月13日 优先权日1999年7月15日
发明者G·海加, E·克希考斯, T·埃罗斯尼塔卡科斯, C·冈克兹, J·哈拉斯兹, I·赫梅克兹, zC·玛拉斯, L·纳吉, A·桑塔尼科苏托, P·萨洛斯, K·西蒙, T·斯佐默, G·斯兹沃伯达 申请人:萨诺费合成实验室