二(芳基氨基)芳基化合物的制作方法

专利名称：：二(芳基氨基)芳基化合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及二(芳基氨基)芳基化合物，该化合物可用作药物组合物的有效成分、特别是可用作用于治疗癌症的药物组合物的有效成分。
背景技术：
：气管、支气管、以及肺泡的细胞失去正常功能，结果会导致无秩序的增殖，由此产生肺癌，因肺癌而死亡的人数最多，占所有癌症死亡人数的17%，在全世界，每年约有130万人因肺癌而死亡。肺癌的治疗大致分为手术(外科疗法)、抗癌剂(化学疗法)、放射线辐射(放射线疗法)，但是根据其组织类型，这些治疗是否有效是有差别的。例如，病理学医生对显微镜标本进行细胞病理组织诊断，由此确诊肺癌，但是占肺癌20%左右的小细胞肺癌通常恶性程度高、并且迅速增大发展，往往转移到其他脏器，因此当发现时，往往已经是晚期癌。为此，通常进行化学疗法或放射线疗法，小细胞肺癌虽然对这些治疗方法有一定的敏感性，但是大多数会复发，因此预后不好。另一方面，剩余的占80%左右的非小细胞肺癌，虽然到某阶段之前进行手术疗法，但是该阶段以后通常不适合做手术，而以化学疗法或放射线疗法为治疗的主体。因此，在任何一种肺癌中，化学疗法为其治疗的重要选项。如果受体型酪氨酸激酶EGFR随着配体的结合而发生活化的话，则存在于受体细胞内区域中的酪氨酸残基会发生磷酸化，接着细胞内的蛋白连续地发生活化，由此细胞进行分化、增殖(ClinicalCancerResearch,12(18),2006，p.5268-5272)。人们发现在各种恶性肿瘤中EGFR表达过量(JournalofCellularPhysiology,194(1),2003,p.13-19)，这表明EGFR过量表达为癌症的预后不良因素(AnnalsofOncology,1515(1)，2004,p.28-32、JournalofClinicalOncology,21(20),2003,p.3798-3807)。近年来，人们发现EGFR的阻滞剂对限定的非小细胞肺癌群有高的临床效果，并且有人报道了在这样的患病片段中EGFR的活性突变(N.Engl.J.Med.350,2004，p.2129-2139、Science304,2004,p.1497-1500、Proc.Natl.Acad.Sci.101,2004,p.13306-13311)。i亥突变型EGFR的作用被理解为EGFR的ATP结合部位发生结构变化，结果使得即使没有配体的刺激，EGFR也正常地被活化，从而导致细胞的癌化。人们已知，在具有该突变型EGFR的癌细胞中，已知作为EGFR阻滞剂的吉非替尼(Gefitinib)或埃罗替尼(Edotinib)会导致细胞凋亡，从而使肿瘤縮小(Nat.Rev.Cancer7，2007，p.169-181)。ALK(间变性淋巴瘤激酶，AnaplasticLymphomaKinase)为受体型酪氨酸激酶，其是这样的蛋白质在中央部位具有细胞跨膜区域、在其羧基末端具有酪氨酸激酶区域、在氨基末端具有胞外区域。到目前为止有这样的报道在神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、乳癌、黑色素瘤等几种起源于外胚层的癌细胞中发现了全长ALK(非专利文献1)。此外，有这样的报道在人恶性淋巴瘤的部分病例中，ALK基因发生染色体易位，结果其与其他基因(例如，NPM基因、CLTCL基因、TFG基因)融合，形成具有癌变能力的融合型酪氨酸激酶(Science,vol.263，p.1281，1994;Blood,vol.86，p.1954,1995;Blood,vol.95,p.3204,2000;Blood,vol.94,p.3265,1999)。已知在炎性肌纤维母细胞瘤(InflammatoryMyofibroblasticTumor)中也发生染色体易位，结果CARS基因或SEC31L1基因等其他基因与ALK基因融合，由此形成融合型酪氨酸激酶(LaboratoryInvestigation,ajournaloftechnicalmethodsandpathology,vol.83,p.1255,2003;InternationalJournalOfCancer,vol.118,p.1181，2006)。有人认为包括EML4(棘皮动物微管结合蛋白4，echinodermmicrotubuleassociatedproteinlike-4)在内，与ALK融合的大多数伴侣分子具有复合体形成区域，并且融合体本身也形成复合体，该复合体的形成导致不能控制ALK的酪氨酸激酶活性，细胞内信号异常活化，结果引起癌变(CellularandMolecularLifeScience,vol.61,p.2939，2004;NatureReviewsCancer,vol.8,p.ll，2008)。此外，在最近的报道中，根据蛋白质组学分析方法，证实了TPM4-ALK融合蛋白存在于食道癌中(WorldJournalofGastroenterology,vol.12,p.7104，2006;JournalMolecularMedicine,vol.85,p.863,2007)。另外，在本申请的优先权日之后，有这样的报道在肺癌患者的样本中确认了EML4和ALK的融合基因，该EML4-ALK融合基因具有形成肿瘤的能力、为致癌基因，以及其激酶活性阻滞剂对EML4-ALK融合蛋白表达后的各种细胞的增殖具有抑制作用(专利文献1、非专利文献2)。而且，在该文献中记载了EML4-ALK融合蛋白的阻滞剂在EML4-ALK聚核苷酸阳性的肺癌患者中可用作肺癌的治疗药。上述的已知作为EGFR阻滞剂的、并且作为有效的非小细胞肺癌治疗剂的吉非替尼和埃罗替尼具有以下的化学结构。17<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>各化学名称为化合物A为4-[(3'-溴-4，-羟基苯基)氨基]-6,7-二甲氧基喹唑啉(也称为WHI-P154)，化合物B为N-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-[({[4-(三氟甲氧基)苯氧基]乙酰基}氨基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲酰胺，化合物C为5-氯-N、[2-(异丙基磺酰基)苯基]-NM2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺，化合物D为2-[(5-溴-2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]-^甲基苯磺酰胺。此外，已有报道在表达ALK融合体的淋巴瘤细胞中，具有ALK阻滞活性的化合物WHI-P154会抑制细胞增殖，并诱导细胞凋亡(非专利文献3)。另外，WHI-P154为与上述的化合物A相同的化合物。此外，作为NPM基因和ALK基因的融合基因而形成的融合蛋白的阻滞剂，已知有下式表示的TAE684。另外，该化合物为与上述的化合物C相同的化合物。[式3]TAE684与本发明化合物在化学结构上的不同之处在于夹在两个-NH基之间的中央环为氯取代的嘧啶环。此外，已有报道TAE684通过对NPM-ALK融合蛋白的阻滞活性而阻滞了未分化大细胞淋巴瘤(ALCL)的发展(非专利文献4)。另一方面，虽然有文献记载了含有TAE684的化合物对粘着斑激酶(FAK)具有阻滞活性，由于具有该阻滞活性，所以对预防和/或治疗非小细胞肺癌、小细胞肺癌有效，但是对具体的肺癌治疗效果则完全没有记载(专利文献2)。另外，在本申请的优先权日之后，有报道ELM4-ALK在非小细胞肺癌细胞(NCI-H2228)中表达、TFG-ALK在非小细胞肺癌患者中表达，并且TAE684阻滞了非小细胞肺癌细胞(NCI-H2228)的增殖(专利文献1，非专利文献5、6)。此外，在非专利文献6的补充数据中记载了在该文献中所述的条件下，TAE684对HCC-827细胞(突变型EGFR蛋白表达细胞)几乎不显示增殖抑制活性(抑制率7.5%)。而且，在本申请的优先权日之后，最近有报道TAE684对EGFR(L858R突变)/BaF细胞显示增殖抑制活性(非专利文献7)。专利文献1:欧洲专利申请公开EP1914240号公报专利文献2:国际公开第WO2004/080980号小册子非专利文献1:InternationalJournalofCancer,100巻，49页，2002年非专利文献2:Nature,448巻，第2期，561页，2007年非专利文献3:LaboratoryInvestigation,85巻，1544页，2005年非专禾U文献4:ProceedingsoftheNationalAcademyofScience,104巻，第1期，270页，2007年非专利文献5:Cell,131巻，ll卯页，2007年非专禾廿文献6:ProceedingsoftheNationalAcademyofScience,104巻，第50期，19936页，2007年非专禾ll文献7:AmericanAssociationforCancerResearchAnnualMeeting2008Proceedings,vol.49，April2008，p.560，#237
发明内容发明所要解决的问题本发明提供一种药物组合物，特别是提供一种可用作治疗癌症的药物组合物的有效成分、且可更安全地用作药物组合物的有效成分的化合物。解决问题所采用的手段本发明人对可用作治疗癌症用的药物组合物的有效成分的化合物进行了深入研究，结果发现本发明的二(芳基氨基)芳基化合物对EML4-ALK融合蛋白以及突变型EGFR蛋白的激酶活性具有优异的阻滞活性，并且可用作治疗癌症的药物组合物的有效成分，从而完成本发明。艮P，本发明涉及式(1)所示的化合物或其盐，以及含有式(1)所示的化合物或其盐以及赋形剂的药物组合物。[式4](式中的符号表示以下的意思:-X-为-(1)式(II)的基团、或者(2)式(III)的基团，[式5]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>-R5为(1)-H、(2)-OH、(3)卤素、(4)可被一个以上的卤素取代的低级垸基、(5)可被一个以上的卤素取代的O-低级垸基、(6)-S-低级垸基、(7)氰基、(8)可被一个或两个低级垸基取代的氨基、或者(9)可被一个以上的选自由低级垸基、氧代、-OH、-O-低级烷基、以及可被一个或两个低级烷基取代的氨基所构成的组中的基团取代的环氨基(然而，结合有-RS的三嗪环与该环氨基所具有的氮原子结合)，-R6a、-R6b、-11"及-116￡1分别相同或不同，为(1)-H、(2)卤素、(3)可被一个以上的卤素取代的低级烷基、(4)可被一个以上的卤素取代的O-低级烷基、(5)-S-低级垸基、或者(6)氰基；-W为(1)-H、(2)卤素、(3)可被一个以上的卤素取代的低级烷基、(4)可被一个以上的卤素取代的O-低级烷基、(5)-S-低级垸基、(6)氰基、或者(7)由-A-B表示的基团，-A-为(1)-S(K))2-、或者(2)-C(=0)-，(1)低级垸基、(2)可被一个或两个RZA取代的氨基、(3)环氨基(然而，-A-与该环氨基具有的氮原子结合)、或者(4)环垸基，(1)低级烷基、或者(2)环烷基；-Rla、-Rlb、-11"以及-11"分别相同或不同，为(1)-H、(2)卤素、(3)可被一个以上的卤素取代的低级烷基、(4)可被一个以上的卤素取代的O-低级垸基、22(6)氰基，或者当-W为-H时，-R"或-R"中的任意一者为由-A-B表示的基团，-11"或-11113中的另外一者、-]^"以及_111(1分别相同或不同，为上述(1)(6)中的任意一者；-R2为(1)-H、(2)-OH、(3)卤素、(4)可被一个以上的卤素取代的低级烷基、(5)可被一个以上的卤素取代的O-低级垸基、(6)-S-低级烷基、或者(7)氰基；-R3以及-114为(1)一者为-H，另一者为可被一个以上的选自由RZB、氧代、-OH、-O-低级垸基、以及可被一个或两个RZB取代的氨基所构成的组中的基团取代的环氨基(然而，结合有-RS或-R"的苯环与该环氨基所具有的氮原子结合)、(2)—者为-H，另一者为式(IV)所示的基团(然而，-L1以及-L2与所结合的碳原子形成一体而表示非芳香族杂环，当该非芳香族杂环具有氮原子时，该氮原子可被Rze取代)、(3)—者为-H，另一者为由-Y-Z表示的基团、或者(4)-R3以及-W与所结合的碳原子形成一体而表示非芳香族杂环(然而，当该非芳香族杂环具有氮原子时，该氮原子可被-C02-(可发明效果式(I)所示化合物或其盐对EML4-ALK融合蛋白以及突变型EGFR蛋白的激酶活性具有阻滞活性，并且对人非小细胞肺癌细胞株NCI-H2228细胞和HCC827细胞的增殖具有抑制活性，其可用作预防和/或治疗癌(作为一种实施方案为肺癌，作为另外的实施方案为非小细胞肺癌或小细胞肺癌，作为再一种实施方案为EML4-ALK融合聚核苷酸阳性和/或突变型EGFR聚核苷酸阳性的癌，进一步作为再一种实施方案为EML4-ALK融合聚核苷酸阳性和/或突变型EGFR聚核苷酸阳性的肺癌，进一步作为再一种实施方案为EML4-ALK融合聚核苷酸阳性和/或突变型EGFR聚核苷酸阳性的非小细胞肺癌等)的药物组合物的有效成分。附图简要说明是示出肺癌患者的样本中EML4-ALK融合聚核苷酸的筛选结果的图。泳道"46，XX"表示使用从健康女性的外周血单核细胞中所获得的试样的结果，"ID#2""10#42"表示使用从肺癌患者切除样本中所获得的试样的结果。此外，泳道"NTC"表示不加底物cDNA的状态下的结果。泳道"标记物"表示大小标记物(sizemarker)DNA电泳的结果(上段)。扩增GAPDHcDNA后的结果示于下段。关于各病例的性别(M:男性，F:女性)、病理类型(S:鳞状细胞癌(squamouscellcarcinoma)、A:腺癌(adenocarcinoma)、AS:腺鳞癌(adenosquamouscarcinoma)、B:细支气管月巿泡癌(bronchiolo-aleveolarcarcinoma))、EGFR突变的有无以及是否有吸烟史，分别示于图的上部。是示出基因的肿瘤形成能力的图。图中的上段(3T3)表示导入空载体(Vector)、全长ALK/pMXS(ALK)、EML4-ALKvl/pMXS(EML4-ALK)或者EML4-ALK(K589M)/pMXS表达质粒时的3T3成纤维细胞。比例尺表示100pm。图中的下段(裸鼠)表示将各3T3成纤维细胞株接种到裸鼠中的结果。具体实施方式根据本发明，可以提供以下的内容。[1]式(I)所示的化合物或其盐，(I)(式中的符号表示以下的意思--X-为(1)式(II)的基团、或者(2)式(III)的基团，[式9]R6C(II)(I")-R5为(1)-H、(2)-OH、(3)卤素、(4)可被一个以上的卤素取代的低级烷基、(5)可被一个以上的卤素取代的O-低级垸基、(6)-S-低级烷基、(7)氰基、(8)可被一个或两个低级烷基取代的氨基、或者(9)可被一个以上的选自由低级垸基、氧代、-OH、-O-低级垸27基、以及可被一个或两个低级垸基取代的氨基所构成的组中的基团取代的环氨基(然而，结合有-RS的三嗪环与该环氨基所具有的氮原子结合)，-R6a、-R6b、-R6e以及-R6d分别相同或不同，为(1)-H、(2)卤素、(3)可被一个以上的卤素取代的低级烷基、(4)可被一个以上的卤素取代的O-低级烷基、(5)-S-低级垸基、或者(6)氰基；-W为(1)-H、(2)卤素、(3)可被一个以上的卤素取代的低级烷基、(4)可被一个以上的卤素取代的O-低级烷基、(5)-S-低级烷基、(6)氰基、或者(7)由-A-B表示的基团，-A-为(1)-S(=0)2-、或者(2)-C(=0)-，-B为(1)低级垸基、(2)可被一个或两个RZA取代的氨基、(3)环氨基(然而，-A-与该环氨基所具有的氮原子结合)、或者(4)环烷基，RZA为(1)低级烷基、或者(2)环烷基；-Rla、-Rlb、-111<;以及-11111分别相同或不同，为(1)-H、(2)卤素、(3)可被一个以上的卤素取代的低级垸基、(4)可被一个以上的卤素取代的O-低级垸基、(5)-S-低级烷基、或(6)氰基，或者当-W为-H时，-R"或-R111中的任意一者为由-A-B表示的基团，-&13或-1^中的另外一者、-1^以及-11"分别相同或不同，为上述(1)(6)中的任意一者；(1)-H、(2)-OH、(3)卤素、(4)可被一个以上的卤素取代的低级烷基、(5)可被一个以上的卤素取代的O-低级垸基、(6)-S-低级垸基、或者(7)氰基；-R3以及-114为:(1)一者为-H，另一者为可被一个以上的选自由RZB、氧代、-OH、-O-低级烷基、以及可被一个或两个RZB取代的氨基所构成的组中的基团取代的环氨基(然而，结合有-R^或-R/的苯环与该环氨基所具有的氮原子结合)、(2)—者为-H，另一者为式(IV)所示的基团(然而，-L1以及-L2与所结合的碳原子形成一体而表示非芳香族杂环，当该非芳香族杂环具有氮原子时，该氮原子可被R^取代)、(IV)(3)—者为-H，另一者为由-Y-Z表示的基团、或者(4)-R3以及-R"与结合的碳原子形成一体而表示非芳香族杂环(然而，当该非芳香族杂环具有氮原子时，该氮原子可被-co2-(可被一个以上的卤素取代的低级烷基)取代)，RZB为(1)可被一个以上的选自由氧代、-OH、-O-低级垸基、-S-低级烷基、卤素以及可被一个或两个低级垸基取代的氨基所构成的组中的基团取代的低级烷基，U)低级垸基、或者(2)-COr(可被苯基取代的低级垸基)；-Y-为(1)可被一个以上的选自由低级烷基和氧代所构成的组中的基团取代的哌啶-l,4-二基(然而，结合有-^或-114的苯环与该哌啶的1位氮原子结合，-2与该哌啶的4位碳原子结合)、(2)可被一个以上的选自由低级烷基和氧代所构成的组中的基团取代的哌嗪-l,4-二基、(3)可被一个以上的选自由低级垸基和氧代所构成的组中的基团取代的吡咯烷-l,3-二基(然而，结合有-RS或-W的苯环与该吡咯烷的l位氮原子结合，7与该吡咯烷的3位碳原子结合)、(4)可被一个以上的选自由低级垸基和氧代所构成的组中的基团取代的吖丁啶-l,3-二基(然而，结合有-113或-114的苯环与该吖丁啶的l位氮原子结合，-Z与该吖丁啶的3位碳原子结合)、(5)-O-、或者(6)-N(-RZD)-，(1)-H、或者(2)低级烷基，-Z为(1)可被一个以上的选自由-RZE、氧代、-OH、-O-低级垸基、可被囟素取代的苯基、哌啶-l-基、嘧啶-2-基、以及可被一个或两个低级烷基取代的氨基所构成的组中的基团取代的环氨基、(2)可被一个以上的选自由卤素、可被一个以上的卣素取代的低级垸基、-O-低级垸基以及氰基所构成的组中的基团取代的芳基、(3)可被一个以上的选自由卤素、可被一个以上的卤素取代的低级烷基、-O-低级垸基、氰基以及氧代所构成的组中的基团取代的环烷基、(4)可被一个以上的选自由卤素、可被一个以上的卤素取代的低级垸基、-OH、-O-低级烷基以及氰基所构成的组中的基团取代的芳香族杂环、或者(5)式(V)所示的基团，(1)可被一个以上的选自由氧代、-OH、可被卤素取代的苯基、以及可被一个或两个低级烷基取代的氨基所构成的组中的基团取代的低级烷基。)上述[l]所述的化合物或其盐，其中-R5为(1)-H、(2)-OH、(3)卤素、(4)低级垸基、(5)可被一个或两个低级垸基取代的氨基、或者(6)环氨基(然而，结合有-R5的三嗪环与该环氨基所具有的氮原子结合)；-R6a、-R6b、-11"以及-116(1分别相同或不同，为(1)-H、或者(2)卤素；隱w为(1)-H、(2)卤素、或者(3)由-A-B表示的基团；-Rla、-Rlb、-Rk以及-R"分别相同或不同，为(1)-H、(2)卤素、或者(3)-O-低级烷基，或者当-W为-H时，-^3或-1111)中的任意一者为由-八-13表示的基团，-11"或^11)中的另外一者、-111￡:以及-111(1分别相同或不同，为上述(1)(3)中的任意一者；-R2为(1)-H、(2)-OH、(3)卤素、(4)低级烷基、或者(5)-O-低级垸基；-R3以及-R4为(1)一者为-H，另一者为可被一个以上的选自由RZB、氧代、-OH、以及可被一个或两个RZB取代的氨基所构成的组中的基团取代的环氨基(然而，结合有-RS或-R"的苯环与该环氨基所具有的氮原子结合)、32(2)—者为-H，另一者为式(IV)所示的基团(然而，-L'以及-L2与所结合的碳原子形成一体而表示非芳香族杂环，当该非芳香族杂环具有氮原子时，该氮原子可被Rze取代)、(3)—者为-H，另一者为由-Y-Z表示的基团、或者(4)-R3以及-114与所结合的碳原子形成一体而表示非芳香族杂环(然而，当该非芳香族杂环具有氮原子时，该氮原子可被-C02-(可被一个以上的卤素取代的低级垸基)取代)，-Y-为(1)哌啶-l,4-二基(然而，结合有-113或-114的苯环与该哌啶的l位氮原子结合，-Z与该哌啶的4位碳原子结合)、(2)哌嗪-l，4-二基、(3)吡咯垸-l,3-二基(然而，结合有-仗3或-114的苯环与该吡咯烷的l位氮原子结合，-2与该吡咯烷的3位碳原子结合)、(4)吖丁啶-l，3-二基(然而，结合有-RS或-R"的苯环与该吖丁啶的l位氮原子结合，-2与该吖丁啶的3位碳原子结合)、(5)-O-、或者(6)-N(-RZD)-，匿Z为(1)可被一个以上的选自由-RZE、氧代、-OH、可被卤素取代的苯基、哌啶-l-基、嘧淀-2-基、以及可被一个或两个低级烷基取代的氨基所构成的组中的基团取代的环氨基、(2)芳基、(3)环垸基、(4)芳香族杂环、或者(5)式(V)所示的基团，-RZE为(1)可被一个以上的选自由氧代、-OH、苯基、以及可被一个或两个低级烷基取代的氨基所构成的组中的基团取代的低级垸基。[3]式(VI)所示的化合物或其盐，[式12](式中的符号表示以下的意思-X1-:式(VII)、或式(VIII)所示的基团;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>-R15:-H、卤素、可被一个以上的卤素取代的低级烷基、可被一个以上的卤素取代的O-低级垸基、-S-低级垸基、氰基、可被一个或两个低级垸基取代的氨基、或者可被一个以上的选自由低级烷基、氧代、-OH、-O-低级垸基、以及可被一个或两个低级烷基取代的氨基所构成的组中的基团取代的环氨基；-R16a、-R16b、-1^"以及-1116(1:分别相同或不同，为-H、卤素、可被一个以上的卤素取代的低级垸基、可被一个以上的卤素取代的O-低级烷基、-S-低级垸基、或者氰基；-W1:卤素、可被一个以上的卤素取代的低级垸基、可被一个以上的鹵素取代的O-低级烷基、-S-低级烷基、氰基、或者由-A"-I^表示的基团，-A1-:-S(K))2-、或者-C(二O)-，-B1:低级垸基、或者可被一个或两个低级垸基取代的氨基；-Rlla、-R1Ib、-1^"以及-1111(1:分别相同或不同，为-H、卤素、可被一个以上的卤素取代的低级烷基、可被一个以上的卤素取代的O-低级烷基、-S-低级烷基、或者氰基；-R12:卣素、可被一个以上的卤素取代的低级烷基、可被一个以上的卣素取代的O-低级烷基、-S-低级烷基、或者氰基；-R"以及-R":—者表示-H，另一者表示可被一个以上的选自由低级垸基、氧代、-OH、-O-低级垸基、以及可被一个或两个低级垸基取代的氨基所构成的组中的基团取代的环氨基、或者由-Y'-Z'表示的基团，-Y、可被一个以上的选自由低级烷基以及氧代所构成的组中的基团取代的哌啶-l,4-二基或可被一个以上的选自由低级烷基以及氧代所构成的组中的基团取代的哌嗪-l，4-二基、或者-O-或-N(-RY)-，另夕卜，当-R'3或-R"为-Y、Z、-Y、为哌啶-l，4-二基时，结合有-R"或-R14的苯环与该哌啶的1位氮原子结合，并且-Z'与该哌啶的4位碳原子结合，此外，-RY表示-H或低级垸基，-Z1:可被一个以上的选自由低级烷基、氧代、-OH、-0-低级烷基、以及可被一个或两个低级烷基取代的氨基所构成的组中的基团取代的环氨基；可被一个以上的选自由卤素、可被一个以上的卤素取代的低级烷基、-0-低级烷基以及氰基所构成的组中的基团取代的芳基；可被一个以上的选自由卤素、可被一个以上的卤素取代的低级烷基、-O-低级垸基、氰基以及氧代所构成的组中的基团取代的环烷基；或者，可被一个以上的选自由卤素、可被一个以上的卤素取代的低级烷基、-OH、-O-低级烷基以及氰基所构成的组中的基团取代的芳香族杂环。)上述[l]所述的化合物或其盐，其中-R"、-Rlb、-111{:以及-11"为-H，-112为-0-甲基，-R4为-H。上述[4]所述的化合物或其盐，其中-R3为4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-l-基。上述[5]所述的化合物或其盐，其中-X-为式(II)所示的基团，.R5为-H。上述[6]所述的化合物或其盐，其中-W为由-A-B表示的基团，-八-为-8(=0)2-，-B为异丙基。35[8]上述[6]所述的化合物或其盐，其中-W为由-A-B表示的基团，-八-为-8(=0)2-，-B为可被一个或两个RZA取代的氨基，R"为甲基、乙基、异丙基、或环丙基。上述[l]所述的化合物或其盐，其为下列化合物N-乙基-2-([4-((2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-l-基]苯基》氨基)-1，3,5-三嗪-2-基]氨基}苯磺酰胺，2-{[4-({2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-l，3，5-三嗪-2-基]氨基卜N,N-二甲基苯磺酰胺，N-异丙基-2-([4-((2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-l-基]苯基}氨基)-1，3,5-三嗪-2-基]氨基}苯磺酰胺，N-异丙基-2-([4-((2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-l-基]苯基〉氨基)-l,3，5-三嗪-2-基]氨基)-N-甲基苯磺酰胺，2-{[4-({2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-l，3,5-三嗪-2-基]氨基^N-甲基苯磺酰胺，N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N'-口-甲氧基-4-[3-(4-甲基哌嗪-l-基)吖丁啶-1-基]苯基}-1，3，5-三嗪-2,4-二胺，N、[2-(异丙基磺酰基)苯基]-NM2-甲氧基-4-[^(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-1-基]苯基}喹唑啉-2,4-二胺，N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N42-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-1-基]苯基}-1，3,5-三嗪-2,4-二胺，^[2-(异丙基磺酰基)苯基]->1'-(2-甲氧基-4-哌嗪-1-基苯基)-1,3，5-三嗪-2,4-二胺，N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N'-[2-甲氧基-4-(l-甲基-l,8-二氮杂螺[4.5]癸垸-8-基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N'-[2-甲氧基-4-(l-甲基-l,9-二氮杂螺[5.5]H~—烷-9-基)苯基]-l，3,5-三嗪-2，4-二胺，N-环丙基-2-U4-((2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-l-基]苯基}氨基)-1，3,5-三嗪-2-基]氨基}苯磺酰胺，N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N'-(2-甲氧基-4-[甲基(l-甲基哌啶-4-基)氨基]苯基}-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，^[2-(异丙基磺酰基)苯基]-^-[2-甲氧基-4-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)苯基]-U，5-三嗪-2,4-二胺，1-(1-{4-[(4-{[2-(异丙基磺酰基)苯基]氨基}-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]-3-甲氧基苯基}哌啶-4-基)吡咯垸-3-醇，N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N'-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-l-基)苯基]-l,3,5-三嗪-2,4-二胺，或者N气[2-(异丙基磺酰基)苯基]-NM2-甲氧基-4-[4-(l-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]苯基}喹唑啉-2,4-二胺。上述[9]所述的化合物或其盐，其为下列化合物N-乙基-2-([4-((2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-l-基]苯基}氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苯磺酰胺，2-{[4-({2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-l,3,5-三嗪-2-基]氨基)-N，N-二甲基苯磺酰胺，N-异丙基-2-([4-(P-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-l-基]苯基}氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苯磺酰胺，N-异丙基-2-U4-((2-甲氧基4-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-l-基]苯基)氨基)-l,3,5-三嗪-2-基]氨基)-N-甲基苯磺酰胺，2-{[4-({2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-l,3,5-三嗪-2-基]氨基)-N-甲基苯磺酰胺，N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N'-口-甲氧基-4-[3-(4-甲基哌嗪-l-基)吖丁啶-1-基]苯基}-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，N、[2-(异丙基磺酰基)苯基]-NM2-甲氧基-4-[4-(^甲基哌嗪-l-基)哌啶-1-基]苯基}喹唑啉-2，4-二胺，或者N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N'-口-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-1-基]苯基}-1，3,5-三嗪-2,4-二胺。上述[10]所述的化合物或其盐，其为下列化合物N-乙基-2-U4-((2-甲氧基-4-[4-(4-甲基呢嗪-l-基)哌啶-l-基]苯基}氨基)-1,3，5-三嗪-2-基廣基}苯磺酰胺，2-{[4-({2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-l,3,5-三嗪-2-基]氨基)-N，N-二甲基苯磺酰胺，或者37N-[2-(异丙基磺酰基)苯基〗-N'-(2-甲氧基4-[4-0甲基哌嗪-l-基)哌啶-1-基]苯基}-1,3,5-三嗪-2,4-二胺。上述[ll]所述的化合物或其盐，其为N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-NH2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-l-基]苯基H，3,5-三嗪-2，4-二胺。—种药物组合物，其含有上述[l]所述的化合物或其盐、以及可药用的赋形剂。EML4-ALK融合蛋白以及突变型EGFR蛋白的激酶活性的阻滞剂，其含有上述[l]所述的化合物或其盐。—种用于预防和/或治疗癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、EML4-ALK融合聚核苷酸阳性和/或突变型EGFR聚核苷酸阳性的癌、EML4-ALK融合聚核苷酸阳性和/或突变型EGFR聚核苷酸阳性的肺癌、或者EML4-ALK融合聚核苷酸阳性和/或突变型EGFR聚核苷酸阳性的非小细胞肺癌的药物组合物，其含有上述[l]所述的化合物或其盐。上述[l]所述的化合物或其盐在制造用于预防或治疗癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、EML4-ALK融合聚核苷酸阳性和/或突变型EGFR聚核苷酸阳性的癌、EML4-ALK融合聚核苷酸阳性和/或突变型EGFR聚核苷酸阳性的肺癌、或者EML4-ALK融合聚核苷酸阳性和/或突变型EGFR聚核苷酸阳性的非小细胞肺癌的药物组合物中的用途。上述[l]所述的化合物或其盐，其用作预防或治疗癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、EML4-ALK融合聚核苷酸阳性和/或突变型EGFR聚核苷酸阳性的癌、EML4-ALK融合聚核苷酸阳性和/或突变型EGFR聚核苷酸阳性的肺癌、或者EML4-ALK融合聚核苷酸阳性和/或突变型EGFR聚核苷酸阳性的非小细胞肺癌的药物组合物的有效成分。—种预防或治疗癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、EML4-ALK融合聚核苷酸阳性和/或突变型EGFR聚核苷酸阳性的癌、EML4-ALK融合聚核苷酸阳性和/或突变型EGFR聚核苷酸阳性38的肺癌、或者EML4-ALK融合聚核苷酸阳性和/或突变型EGFR聚核苷酸阳性的非小细胞肺癌的方法，包括给患者施用有效量的上述[l]所述的化合物或其盐。下面，对本发明进行详细说明。在本说明书中，"卤素"表示F、Cl、Br、I。"低级烷基"表示直链或支链的、碳数为1至6个的垸基(以下简称为"Cw")，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等，作为其他的实施方案，为CM垸基，进一步作为其他的实施方案，为甲基、乙基、异丙基。"环氨基"表示具有至少一个氮原子、而且可以具有一个以上的选自由氮、氧以及硫所构成的组中的相同或不同的杂原子的、环的元数为3至8的单环式非芳香族环胺的一价基团，并且该环氨基为氮原子(该氮原子至少为一个)上具有连接键的基团。具体来说，例如为氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯垸基、哌啶基、氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、哌嗪基、高哌嗪基、吗啉基、氧氮杂环庚烷基、硫代吗啉基、硫氮杂环庚烷基等。此外，作为其他的实施方案，该环氨基为5元至6元环的单环式非芳香族环胺的一价基团。另外，这些环可以是如2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚垸那样的桥式环氨基，而且，也可以是如二氢吡咯基、四氢吡啶基、四氢吡嗪基等那样的在环的一部分中具有不饱和键。"非芳香族杂环"表示具有1至4个选自由氮、氧以及硫所构成的组中的杂原子的、环的元数为5至10的单环式非芳香族杂环，例如为吖丙啶、吖丁啶、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、氮杂环辛烷、哌嗪、高哌嗪、吗啉、氧氮杂环庚垸、硫代吗啉、硫氮杂环庚烷、四氢吡喃、四氢呋喃、二嗨烷、二氧戊垸等。作为其它的实施方案，"非芳香族杂环"为5元或6元环的单环式非芳香族环胺，例如为吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉等。而且，这些环可以如二氢吡咯、四氢吡啶、四氢吡嗪等那样在环的一部分中具有不饱和键。"芳基"表示C6—u的单环至三环式芳烃环基，例如为苯基、萘基等，作为其它的实施方案，为苯基。"环垸基"表示可以架桥的C3.u)饱和环烃基，例如为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚垸基等。此外，还包括部分具有不饱和键的环己烯基、环辛二烯基等。而且，还包括该环上的一个或两个亚甲基被-O-替代的基团，例如四氢吡喃基、四氢呋喃基、二隨烷基等。另外，还包括这些环与苯环稠合后的二氢茚基、四氢萘基、茚基、二氢萘基、二氢色烯基等。"芳香族杂环"表示具有1至4个选自由氮、氧以及硫所构成的组中的杂原子的、环的元数为5至10的单环或双环式芳香族杂环的一价基团，例如为吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、噻唑基、嗨唑基、噻吩基、呋喃基、B引哚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、苯并噻唑基、苯并聰唑基等，作为其它的实施方案，为吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基，进一步作为其它的实施方案，为吡啶基。"可被取代"包含"被取代"的实施方案以及"未被取代"的实施方案。当被多个基团取代时，那些基团可以分别相同，也可以相互不同。"可被一个以上的卤素取代的低级烷基"表示(例如)可以被1至7个相同或不同的卤素取代的低级烷基，作为其它的实施方案，为可以被1至5个卤素取代的低级烷基。进一步作为其它的实施方案，为可以被1至3个卤素取代的低级烷基。在"可以被一个或两个RZA取代的氨基"中，当被两个RZA取代时，两个RZA可以分别相同，也可以相互不同。以下示出本发明的一些实施方案。(1)一种化合物，其中在式(I)中，-Rla、-Rlb、-R'e以及-R"为-H。(2)(2—1)一种化合物，其中在式(I)中，-112为-0-低级烷基，作为其它的实施方案，(2—2)—种化合物，其中在式(I)中，-RZ为-0-甲基。(3)(3—1)一种化合物，其中在式(I)中，-R为可以被低级烷基取代的环氨基(然而，结合有-113的苯环与该环氨基所具有的氮40原子结合)，作为其它的实施方案，(3—2)—种化合物，其中在式(I)中，-仗3为可以被低级烷基取代的哌嗪基(然而，结合有-113的苯环与该哌嗪基所具有的氮原子结合)，作为其它的实施方案，(3—3)一种化合物，其中在式(I)中，-R3为可以被甲基取代的哌嗪基(然而，结合有-RS的苯环与该哌嗪基所具有的氮原子结合)、(3—4)一种化合物，其中在式(I)中，-113为4-甲基哌嗪-l-基，作为其它的实施方案，(3—5)—种化合物，其中在式(I)中，-113为式(IV)所示的基团，并且-L1以及丄2形成一体而表示可以被低级垸基取代的环氨基，作为其它的实施方案，(3—6)—种化合物，其中在式(I)中，-113为式(IV)所示的基团，并且-L1以及丄2形成一体而表示可以被低级烷基取代的吡咯烷或哌啶，作为其它的实施方案，(3—7)—种化合物，其中在式(I)中，-113为式(IV)所示的基团，并且-L1以及-L2形成一体而表示可被甲基取代的吡咯烷或哌啶，作为其它的实施方案，(3—8)—种化合物，其中在式(I)中，-113为由-Y-Z表示的基团，-Y-为哌啶-l，4-二基、哌嗪-l,4-二基、吖丁啶-1,3-二基、或者-N(-低级烷基)-，-Z为可被一个以上的选自由低级垸基以及-OH所构成的组中的基团取代的环氨基，作为其它的实施方案，(3—9)一种化合物，其中在式(I)中，-113为由^表示的基团，-￥-为哌啶-1,4-二基、哌嗪-l,4-二基、吖丁啶-l，3-二基、或者-N(-甲基)-，-Z为可被一个以上的选自由甲基以及-OH所构成的组中的基团取代的、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，作为其它的实施方案，(3—10)—种化合物，其中在式(I)中，-R为4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-l-基。(4)一种化合物，其中在式(I)中，-R4为-H。(5)(5—1)一种化合物，其中在式(I)中，-X-为式(II)所示的基团，-115为-11，作为其它的实施方案，(5—2)—种化合物，其中在式(I)中，-X-为式(III)所示的基团，-R6a、-R6b、-R6e以及-R6d为-H。(6)(6—1)一种化合物，其中在式(I)中，-W为由-A-B表示的基团，-A-为-S(KD)2-，-B为低级垸基，作为其它的实施方案，(6一2)—种化合物，其中在式(I)中，-W为由-A-B表示的基团，-A为-S(-0)2-,-B为异丙基，作为其它的实施方案，(6—3)—种化合物，其中在式(I)中，-W为由-A-B表示的基团，-A^-S(=0)2-，-B为可被一个或两个RZA取代的氨基，RZA为甲基、乙基、异丙基、或环丙基。(7)—种化合物，其为上述(1)至(6)中任意两者以上的组合。(8)—种化合物，其中在式(VI)中，-Rlla、-Rllb、-R"e以及-R"d为-H。(9)(9一1)一种化合物，其中在式(VI)中，-1^12为-0-低级烷基，作为其它的实施方案，(2—2)—种化合物，其中在式(VI)中，-1112为-0-甲基。(10)(10—1)—种化合物，其中在式(VI)中，-1113为可以被低级垸基取代的环氨基(然而，结合有-R13的苯环与该环氨基所具有的氮原子结合)，作为其它的实施方案，(10—2)—种化合物，其中在式(VI)中，-1113为可以被低级烷基取代的哌嗪基(然而，结合有-1113的苯环与该哌嗪基所具有的氮原子结合)，作为其它的实施方案，(10—3)—种化合物，其中在式(VI)中，-1113为可以被甲基取代的哌嗪基(然而，结合有-1113的苯环与该哌嗪基所具有的氮原子结合)、(10—4)—种化合物，其中在式(VI)中，-11|3为4-甲基哌嗪-l-基，作为其它的实施方案，(10—5)—种化合物，其中在式(VI)中，-R13为由-Y-Z'表示的基团，-丫1-为哌啶-1，4-二基、哌嗪-l，4-二基、或-N(-低级垸基)-，-Z1为可以被一个以上的选自由低级烷基以及-OH所构成的组中的基团取代的环氨基，作为其它的实施方案，(10—6)—种化合物，其中在式(VI)中，-1113为由-￥1-乙1表示的基团，-￥'-为哌啶-1,4-二基、哌嗪-l,4-二基、或-N(-甲基)-，-Z'为可以被一个以上的选自由甲基以及-OH所构成的组中的基团取代的、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，作为其它的实施方案，U0—7)—种化合物，其中在式(VI)中，-R13为4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-l-基。(11)一种化合物，其中在式(VI)中，-R"为-H。(12)(12—1)一种化合物，其中在式(VI)中，-X"-为式(VII)所示的基团，-R"为-H，作为其它的实施方案，(12—2)—种化合物，其中在式(VI)中，-X匕为式(VIII)所示的基团，-R16a、-R16b、-R16e以及-R"d为-H。(13)(13—1)—种化合物，其中在式(VI)中，-W'为由-A'-B1表示的基团，-AL为-S(-0)2-，-81为低级垸基，作为其它的实施方案，(13—2)—种化合物，其中在式(VI)中，-\^1为由-八1-13|表示的基团，-八1-为-8(=0)2-，-B'为异丙基，作为其它的实施方案，(13—3)一种化合物，其中在式(VI)中，-W1为由-A1-131表示的基团，-A1-为-S(-0)2-，-81为可以被一个或两个低级烷基取代的氨基。(14)一种化合物，其为上述(8)至(13)中任意两者以上的组合。作为本发明所包含的具体化合物的例子，可以列举选自以下所示的化合物组P、化合物组Q、化合物组R、以及化合物组S中的化合物。化合物组P:由N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N'-(2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-1-基]苯基}-1,3，5-三嗪-2,4-二胺及其盐构成的组。化合物组Q:由N-乙基-2-([4-((2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-l-基]苯基}氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苯磺酰胺、禾口2-{[4-({2-甲氧基-4-[4濕(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-l,3,5-三嗪-2-基]氨基)-N,N-二甲基苯磺酰胺、及它们的盐构成的组。化合物组R:由N-异丙基-2-([4-((2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-l-基]苯基}氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苯磺酰胺、N-异丙基-2-([4-((2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-l-基]苯基》氨基)-l，3,5-三嗪-2-基]氨基卜N-甲基苯磺酰胺、2-{[4-({2-甲氧基-4-[4隱(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶小基]苯基}氨基)-l,3,5-三嗪-2-基]氨基)-N-甲基苯磺酰胺、N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N'-(2-甲氧基-4-[3-(4-甲基哌嗪-l-基)吖丁啶-l-基]苯基H,3,5-三嗪-2,4-二胺、和N"-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-NM2-甲氧基4-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-1-基]苯基}喹哇啉-2,4-二胺、及它们的盐构成的组。化合物组S:由N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N'-(2-甲氧基-4-哌嗪-1-基苯基)-l，3,5-三嗪-2,4-二胺、N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N'-[2-甲氧基-4-(l-甲基-l,8-二氮杂螺[4.5]癸院-8-基)苯基]-1,3，5-三嗪-2,4-二胺、N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N'-[2-甲氧基-4-(l-甲基-1,9-二氮杂螺[5.5]H"^—烷-9-基)苯基]-l,3，5-三嗪-2,4-二胺、N-环丙基-2-([4-((2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-l-基]苯基}氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苯磺酰胺、N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N'-口-甲氧基-4-[甲基(l-甲基哌啶-4-基)氨基]苯基卜l,3，5-三嗪-2，4-二胺、N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N'-[2-甲氧基-4-(4-吡咯烷-l-基哌啶-l-基)苯基}-1，3，5-三嗪-2,4-二胺、1-(1-{4-[(4-{[2-(异丙基磺酰基)苯基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]-3-甲氧基苯基}哌啶-4-基)吡咯烷-3-醇、N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N'-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-l-基)苯基]-l,3,5-三嗪-2,4-二胺、和N、[2-(异丙基磺酰基)苯基]-NM2-甲氧基-4-[4-(l-甲基哌啶-4-基)哌嗉-1-基]苯基}喹唑啉-2，4-二胺、及它们的盐构成的组。根据取代基的种类，式(I)所示化合物中可存在互变异构体或几何异构体。在本说明书中，虽然仅记载了式(I)所示化合物的异构体的一种形态，但是除此之外其他的异构体、异构体经分离后得到的物质、或这些异构体的混合物也包括在本发明之内。另外，当式(I)所示的化合物中具有不对称碳原子或轴不对称时，可以存在基于这些不对称碳原子或轴不对称的光学异构体。本发明也包括式(I)所示化合物的光学异构体经分离后得到的物质、或者它们的混合物。此外，本发明还包括式(I)所示化合物的可药用的前药。可药用的前药为具有这样的基团的化合物，该基团通过溶剂分解或者在生理学条件下可以转换为氨基、羟基、羧基等。作为形成前药的基团，可以列举例如在pr0g.Med.,5，2157-2161(1985)或"医薬品o開発"(廣川书店、1990年)第7巻分子设计第163-198页中所记载的基团。而且，式(I)所示化合物的盐为式(I)所示化合物的可药用的盐，根据取代基的种类，有时候形成酸加成盐或者与碱形成加成盐。具体而言，可以列举与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等)形成的酸加成盐、与有机酸(例如甲酸、醋酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二对甲基苯甲酰酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、天门冬氨酸、谷氨酸等)形成的酸加成盐、与无机碱(例如钠、钾、镁、钙、铝等)形成的盐、与有机碱(例如甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等)形成的盐、与各种氨基酸(例如乙酰基亮氨酸等)以及氨基酸衍生物形成的盐、或铵盐等。此外，本发明还包括式(I)所示化合物及其盐的各种水合物、溶剂合物以及多晶态物质。而且，本发明还包括用各种放射性同位素或非放射性同位素标记的化合物。式(I)所示化合物及其可药用的盐，可利用基于其基本骨架或取代基种类的特征，采用各种已知的合成方法来制备。在制备过程中，根据官能团的种类，在原料至中间体的阶段中，采用适当的保护基(其是能够容易地转化成为该官能团的基团)来替换该官能团，这在制备技术中有时是有效的。作为这样的保护基团，例如可以列举在Greene禾口Wuts著的"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(第3版，1999年)"中所记载的保护基等，并且可以根据反应条件来适当地选择使用这些保护基。在这样的方法中，引入该保护基团并进行反应之后，根据需要除去该保护基团，从而可以获得所期望的化合物。另外，与上述保护基的情况相同，在原料至中间体的阶段中引入特定的基团、或者使用所获得的式(I)所示化合物来进一步进行反应，从而可以制备式(I)所示化合物的前药。可采用通常的酯化、酰胺化、脱水等本领域技术人员公知的方法来进行所述反应。45以下，对式(I)所示化合物的代表性制备方法进行说明。也可以参照该说明中所附的参考文献来进行各制备方法。而且，本发明的制备方法并不局限于以下所示的例子。(第一制法)R1c:R1cR4(1b)(式中，-L表示离去基团。以下相同。)本制法是这样的方法使具有离去基团的化合物(la)与苯胺衍生物(lb)反应，来制备本发明化合物(I)。此处，离去基团的例子包括F、Cl等鹵素，甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等磺酰氧基，或者低级垸基硫垸基或低级烷磺酰基。在该反应中，使用等量的或者其中一者为过量的具有离去基团的化合物(la)和苯胺衍生物(lb)，将它们的混合物在对反应呈惰性的溶剂中、或在无溶剂下，在冷却至加热回流的条件下、优选在0r8(TC下，通常搅拌O.l小时5天。对此处所使用的溶剂的例子没有特别的限定，可以列举芳烃类(例如苯、甲苯、二甲苯等)、醚类(例如二乙醚、四氢呋喃、二嗯垸、二甲氧基乙烷等)、卤代烃类(例如二氯甲垸、1，2-二氯乙垸、氯仿等)、醇类(例如甲醇、乙醇、2-丙醇等)、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、醋酸乙酯、乙腈以及它们的混合物。为了使反应顺利进行，有时有利的是，在有机碱(例如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉等)或无机碱(例如碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钾等)存在的条件下进行反应。此外，当在如上述的碱存在的条件下进行反应时，根据原料化合物的性质等，有时候不会发生或者难以发生所希望的反应(例如原料化合物的分解等)。在这种情况下，为了使反应顺利进行，有时有46利的是，在盐酸或氢溴酸等矿酸、醋酸或丙酸等有机酸、甲磺酸或对甲苯磺酸等磺酸类存在的条件下进行反应。[文献]S.R.Sandler禾卩W.Karo著的"OrganicFunctionalGroupPreparations",第2版，第1巻,AcademicPressInc.，1991年日本化学会编"实验化学讲座(第5版)"14巻(2005年)(丸善)(第二制法)[式15](2b)本制法是这样的方法使具有离去基团的化合物(2a)与苯胺衍生物(2b)反应，来制备本发明化合物(I)。可采用第一制法的方法来进行该反应。(原料合成)[式16](式中，L,以及L2分别表示选自上述的L中的离去基团。以下相同。)本制法是这样的方法使具有离去基团的化合物(3)与苯胺衍生物(2b)反应，来制备化合物(la)。可采用第一制法的方法来进行该反应。[式17](1b)本制法是这样的方法使具有离去基团的化合物(3)与苯胺衍生物(lb)反应，来制备化合物(2a)。可采用第一制法的方法来进行该反应。式(I)所示化合物被分离并纯化成为游离化合物、其可药用的盐、水合物、溶剂合物或者多晶态物质。可以通过常规的成盐反应来制备式(I)所示化合物的可药用的盐。可以采用萃取、分步结晶、各种制备色谱法等常规的化学操作来进行分离、纯化。可以通过选择适当的原料化合物来制备各种异构体、或者利用异构体间的物理化学性质的差别来分离各种异构体。例如，可采用一般的光学拆分法(例如，通过与光学活性的碱或酸形成非对映异构体盐以进行分步结晶、或者利用手性柱等的色谱法等)来制得光学纯的异构体。此外，采用合适的光学活性原料化合物也可以制备光学异构体。通过以下的试验证实式(I)所示化合物的药理活性。另外，如果没有特别指出，可以根据公知的方法来实施以下所示的试验例，并且当使用市售的试剂或试剂盒时，可以根据市售商品的说明书来实施。试验例1对EML4-ALK融合蛋白vl的激酶活性的阻滞活性评价使用激酶活性检测试剂盒(HTRFKinEASE-TK;Cisbio社)，对EML4-ALK融合蛋白vl(通过对表达EML4-ALK融合蛋白vl的BA/F3细胞进行纯化而获得的)对肽底物的磷酸化活性进行研究。将被测试化合物加入到含有酶蛋白的反应液中，以使其最终浓度为1000nM至0.3nM(使TAE684的最终浓度为100nM至0.3nM)八个梯度，然后加入ATP，反应1小时。所使用的ATP浓度为100^M。制备含有酶蛋白的、而未添加被测试化合物的反应液(仅添加0.4。/。的DMSO溶剂以代替被测试化合物)，并在添加或未添加ATP的条件下，进行相同的反应。将未添加被测试化合物的、并且未添加ATP时的磷酸化计数定为100%阻滞，将未添加被测试化合物的、并且添加了ATP时的磷酸化计数定为0%阻滞，并根据逻辑回归分析，计算出阻滞50%时的被测试化合物浓度(IC5o)。结果，本发明的化合物以及TAE684对EML4-ALK融合蛋白vl的激酶活性显示出阻滞活性。关于几种本发明化合物以及TAE684的ICs。值示于表1中。Ex表示实施例编号。ExIC50(nM)ExIC50(nM)1421282.32317126124291494045661664952727505825m3363261761507251TAE6840.631207412333试验例2对突变型EGFR(L858R)蛋白的激酶活性的阻滞活性评价使用激酶活性检测试剂盒(HTRFKinEASE-TK;Cisbio社)，对突变型EGFR(L858R)蛋白(力At"、才廿<二>》株式会社)对肽底物的磷酸化活性进行研究。将被测试化合物加入到含有酶蛋白的反49应液中，以使其最终浓度为10000nM至3nM八个梯度，然后加入ATP，反应1小时。所使用的ATP浓度为5pM。制备含有酶蛋白的、而未添加被测试化合物的反应液(仅添加0.4%的DMSO溶剂来代替被测试化合物)，并在添加或未添加ATP的条件下，进行相同的反应。将未添加被测试化合物的、并且未添加ATP时的磷酸化计数定为100%阻滞，将未添加被测试化合物的、并且添加了ATP时的磷酸化计数定为0%阻滞，并根据逻辑回归分析，计算出阻滞50%时的被测试化合物的浓度(IC5Q)。结果，本发明的化合物以及TAE684对突变型EGFR(L858R)蛋白的激酶活性显示出阻滞活性。关于几种本发明化合物以及TAE684的IC5o值示于表2中。Ex表示实施例编号。<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>试验例3人非小细胞肺癌细胞株NCI-H2228细胞(表达EML4-ALK融合蛋白的细胞)的非贴壁依赖性细胞增殖抑制作用评价己知的是，非贴壁依赖性细胞增殖的测定(集落形成测试法等)用作研究被测试化合物的抗癌作用(药理效果)的体系(臨床腫瘍学七力>卜'二亍'w>3>、癌t化学療法社)。作为代替集落形成测试法来测定非粘着性细胞增殖的方法，有如下所述的使用球体板(》7工口4卜"'"一卜)的方法。使用含有10。/。的胎牛血清的RPMI1640培养基(Invitrogen)，将人非小细胞肺癌细胞株NCI-H2228细胞播种到96孔球体板(,5n乂七A夕<卜》7二a<卜"96U;住友《一夕，^卜)中，使得每个孔中有2000个细胞。另外，NCI-H2228细胞是这样的细胞通过EML4-ALK融合聚核苷酸(其与EML4-ALK融合聚核苷酸vl在EML4cDNA上的融合点不同、但是与EML4-ALK融合聚核苷酸vl具有共同的ALK区域)，来表达与EML4-ALK融合蛋白vl不同的EML4-ALK融合蛋白。将播种在板上的上述NCI-H2228细胞在5%C02存在下、于37'C培养过夜后，加入被测试化合物(最终浓度为10pM至lnM)以及作为阴性对照的、被测试化合物的溶剂DMSO使其浓度与化合物的浓度相同。然后，在5%(302存在下、于37'C培养5天，加入细胞计数试剂(CellTiter-GloTMLuminescentCellViabilityAssay;Promega社)并搅拌20分钟，然后采用发光检测仪(ML3000microtiterplateluminometer;DynatechLaboratories社)来测定。将仅有培养基时的测定值以及阴性对照的测定值分别定为100%抑制、0%抑制，计算出被测试化合物的抑制率，并根据逻辑回归法，求出50%抑制浓度(IC5()值)。结果，本发明的化合物以及TAE684对人非小细胞肺癌细胞株NCI-H2228显示出增殖抑制活性。关于几种本发明化合物以及TAE684的IC5o值示于表3中。Ex表示实施例编号。[表3]ExIC50(nM)ExIC50(nM)147312864237112134241251496245103916612552159787581561716163961761197293TAE6848.512016812330试验例4人非小细胞肺癌细胞株HCC827细胞(表达突变型EGFR(EGFR的外显子19部分缺失突变)蛋白的细胞，7乂'J力>夕<7'力Af^—-"夕〉3>)的非贴壁依赖性细胞增殖抑制作用评51价采用与试验例3相同的方法来进行评价。结果，本发明的化合物以及TAE684对人非小细胞肺癌细胞株HCC827细胞显示出增殖抑制活性。关于几种本发明化合物以及TAE684的ICso值示于表4中。Ex表示实施例编号。<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>从上述的试验例14的结果，证实了本发明的化合物以及TAE684对EML4-ALK融合蛋白vl的激酶活性具有阻滞活性以及对人非小细胞肺癌细胞株NCI-H2228细胞的增殖具有抑制活性，并且与本发明化合物相比，TAE684具有更强的活性。此外，证实了本发明化合物以及TAE684对突变型EGFR(L858R)蛋白的激酶活性具有阻滞活性以及对人非小细胞肺癌细胞株HCC827细胞的增殖具有抑制活性，并且本发明化合物与TAE684具有基本相同的活性。试验例5大鼠毒性试验将被测试化合物混悬在0.5%的甲基纤维素水溶液中，并将其以各施用量给各2只或4只的各组雌雄SD大鼠反复经口给药共7天。TAE684的施用量为3、10、30以及100mg/kg，实施例23的化合物的施用量为10、30、100以及300mg/kg。结果示于表5中。<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>在本试验的施用量中，TAE684显示出如下所示的明显的毒性症状。即，在30mg/kg给药组的雌鼠中，出现自发运动减少、闭眼、消瘦、睑裂缩小等一般症状的恶化，并且在100mg/kg给药组的雌雄鼠中，除了出现上述表现之外，还出现俯卧、呼吸缓慢、流涎等表现，而且在100mg/kg给药组的2只(全部)雌鼠中，在施用第7天后的症状显著恶化(因此，对这2只大鼠进行濒死解剖)。另一方面，关于实施例23的化合物，虽然在300mg/kg给药组的4只雄鼠中有2只发现粪量减少，但是所有的给药组在给药的7天内，l只也没有观察到一般症状的恶化，也完全没有发现濒死例。也就是说，关于表达突变型EGFR蛋白的细胞的增殖抑制，实施例23的化合物与TAE684具有相同的作用，另一方面，即使施用比TAE684的用量30mg/kg或100mg/kg(在这些用量下能够观察到一般症状的恶化或濒死例)更高的用量300mg/kg，也没有观察到一般症状的恶化或濒死例，与TAE684相比，可以认为实施例23的化合物是安全性更高的化合物。从以上结果可以认为，当对EML4-ALK融合聚核苷酸阳性癌患者进行癌治疗时，与实施例23的化合物相比，TAE684以更低的用量施用时也可能会出现一般症状的恶化等安全性问题(试验例5)，但是与实施例23的化合物相比，TAE684以更低的用量施用时也会显示出治疗效果(试验例1以及试验例3)，因此，从治疗效果和安全性的平衡方面考虑，可以预测实施例23的化合物与TAE684基本相同。另一方面，当对突变型EGFR聚核苷酸阳性癌患者进行癌治疗时，可以认为实施例23的化合物与TAE684在几乎相同的用量下显示出治疗效果(试验例2以及试验例4)，但是与实施例23的化合物相比，TAE684以更低的用量施用时也可能会出现一般症状的恶化等安全性问题(试验例5)，因此，从治疗效果和安全性的平衡方面考虑，可以认为实施例23的化合物比TAE684优异。因此，当对EML4-ALK融合聚核苷酸阳性癌患者进行癌治疗时，即使实施例23的化合物以及TAE684这两种化合物都具有一定程度的安全性并且显示出癌治疗的效果，但是，当对突变型EGFR聚核苷酸阳性癌患者进行癌治疗时，与实施例23的化合物相比，TAE684的所谓安全范围窄，并且如果为了确保安全性而需要减少施用量时，有可能不能获得充分的治疗效果。另一方面，与TAE684相比，实施例23的化合物具有更广泛的安全范围，由此可以预测到能够施用可以获得充分的治疗效果的施用量。即，与TAE684相比，可以预计实施例23的化合物是一种可以适用于更广谱的癌患者的癌治疗剂。试验例6激酶阻滞谱(阻害7。口77,y乂夕")计算被测试化合物在100nM的浓度下对88种激酶(ABL、ACK、AXE、BMX、BTK、CSK、DDR2、EGFR、EphA2、EphB4、FES、FGFR1、FGFR3、FLT1、FLT4、FMS、INSR、JAK2、JAK3、KDR、MER、MUSK、PDGFRa、RET、TEC、TIE2、TYK2、TYR03、ABL[T3151]、EGFR[L858R]、EGFR[T790M]、AKT2、AurC、BMPR1A、BRAF、BRAF[V600E]、CaMK2a、CaMK4、CDK3、CHK2、CKla、CKld、COT、CRIK、DAPK1、DLK、Erk5、GSK3a、GSK3b、IKKa、IKKb、IKKe、IRAK4、JNK1、JNK3、MAP2K2、MAP2k3、MAP2K4、MAP2K5、MAP2K7、MAP3K1、MAP3K2、MAP3K3、MAP3K4、MAP3K5、MAPKAPK2、MAPKAPK3、MAPKAPK5、MLK1、MLK2、MLK3、MNK1、MNK2、MSK1、NEK2、p38d、p38g、PAK6、PHKG1、PIM1、PKACa、PKCh、PKD2、R0CK1、RSK2、SRPK1、TAK1、TTK)的阻滞率。由力A于八<才寸<二>》株式会社进行活性测定，作为数据的分析方法，将含有所有的反应成分的对照孔的平均信号定为0%阻滞，并将未添加酶的孔的平均信号定为100%阻滞，由各被测物质试验54两个孔的平均信号来计算阻滞率。结果，当浓度为100nM时，TAE684对29种激酶显示出50%以上的阻滞活性，与此相比，实施例23的化合物只对4种激酶显示出阻滞活性。也就是说，TAE684对广泛的激酶具有强的阻滞活性，与此相比，相同浓度的实施例23的化合物的阻滞谱不同于TAE684，对特定的激酶的选择性高，即，与TAE684相比，由于目标以外的激酶阻滞(这可以成为发生副作用的原因)而导致的安全性问题非常少。此外，实际对各种激酶阻滞谱进行细査时，作为与实施例23的化合物相比TAE684具有更高的阻滞活性的激酶，可以列举MUSK、MER、PHKG1，当TAE684的浓度为100nM时，对这些激酶显示出90%以上的阻滞活性，而相同浓度的实施例23的化合物对这些激酶几乎不显示阻滞活性(不足20%)。己知的是，MUSK是一种神经肌肉接点的乙酰胆碱受体功能所需的激酶，当该激酶发生突变时或抗MUSK抗体呈阳性时，出现表现出肌无力症状的遗传疾病，其中所述肌无力症状为眼皮下垂、溢出唾液、影响呼吸等(HumMolGenet.200413，3229-3240以及NatMed.20017,365-368)。试验例5中所示出的TAE684中见到的一般症状的恶化现象与MUSK中发生突变时的表现形式具有多个共同的症状，因此可以认为，施用30mg/kg以上的TAE684时所出现的一般症状的恶化可能与MUSK的阻滞有关联。已知的是，MER是一种维持视网膜细胞生存所需的激酶，当该激酶发生突变时，出现视野慢慢变窄而可能导致失明的视网膜色素变性症状的遗传疾病(NatureGenet.200026,270-271)。因此，不能够否定由于TAE684的MER阻滞活性而引起视网膜细胞异常的可能性。另一方面，实施例23的化合物的MER阻滞活性比TAE684的MER阻滞活性弱，因此可以认为其几乎不会引起视网膜细胞异常的问题。已知的是，PHKG1是一种肌肉中的糖原代谢所需的酶，由酶络合物的亚单位的突变而引起的遗传疾病，可能显现出糖原病、运动中的肌痛、易疲劳、肌肉强直、肝肿大、腹部膨胀、糖原病(糖原贮积)引起的肌肉萎縮、代谢性肌病(Am.J.Med.Genet.2005133A,82-84)。因此，不能够否定由于TAE684的PHKG1阻滞活性而引起肌肉组织异常的可能性。另一方面，实施例23的化合物的PHKG1阻滞活性比TAE684的PHKG1阻滞活性弱，因此可以认为其几乎不会引起肌肉组织异常的问题。另一方面，作为与TAE684相比实施例23的化合物具有更高的阻滞活性的激酶，可以列举MNKl以及MNK2。当TAE684的浓度为100nM时，对这2个激酶分别显示出4.8%以及32%的阻滞活性，而相同浓度的实施例23的化合物对这2个激酶分别显示出60%以及80%的阻滞活性，但是有报道，同时破坏了MNK1和MNK2基因的小鼠可以正常地成长(MolecularandCelluarBiology200424,6539-6549)。因此，难以认为实施例23的化合物的MNK1以及MNK2阻滞活性会引起重度疾病。试验例7对MUSK蛋白的激酶活性的阻滞活性评价使用激酶活性检测试剂盒(HTRFKinEASE-TK;Cisbio社)，对MUSK蛋白(力A*"<才寸4二>7株式会社)对肽底物的磷酸化活性进行研究。将被测试化合物加入到含有酶蛋白的反应液中，使其最终浓度为10000nM至3nM八个梯度，然后加入ATP，反应1小时。所使用的ATP浓度为10^M。制备含有酶蛋白的、并且未添加被测试化合物的反应液(仅添加0.4%的DMSO溶剂代替被测试化合物)，并在添加或未添加ATP的条件下，进行相同的反应。将未添加被测试化合物的、并且未添加ATP时的磷酸化计数定为100%阻滞，将未添加被测试化合物的、并且添加了ATP时的磷酸化计数定为0%阻滞，并根据逻辑回归分析，计算出阻滞50%时被测试化合物的浓度(1(:5())。结果，本发明的化合物以及TAE684对MUSK蛋白的激酶活性显示出阻滞活性。关于几种本发明化合物以及TAE684的ICso值示于表6中。Ex表示实施例编号。56ExIC50(nM)2315001231100128l腦TAE68417上述试验例7的结果证实了，与本发明化合物相比，TAE684在对MUSK蛋白的激酶活性的阻滞活性方面具有非常强的活性。试验例5中所示出的TAE684中见到的一般症状的恶化现象与MUSK中出现突变时的表现形式具有多个共同的症状，因此可以认为，施用30mg/kg以上的TAE684时所出现的一般症状的恶化现象可能与MUSK的阻滞有关联。试验例8对NCI-H2228细胞的抗肿瘤试验(体内，invivo)将悬浮在PBS中的3X106个NCI-H2228细胞注射植入到5周龄的雄性NOD/SCID小鼠(日本千^一A义'DK—社)的背部皮下。植入三周后，开始施用被测试化合物。溶剂组以及被测试化合物施用组各使用6只小鼠进行试验，将被测试化合物溶解在由10%的1-甲基-2-吡咯垸酮(SIGMA-ALDRICH社)/90%的聚乙二醇300(Fluka社)组成的溶剂中，并将其以3mg/kg的剂量经口施用。1天1次共施用14天，每隔一天测定体重以及肿瘤径。使用下式来计算肿瘤体积。呵肿瘤的长径(mm)]X[肿瘤的短径(mm)]2X0.5将被测试化合物施用开始日以及施用终止日的溶剂组的肿瘤体积分别定为100%抑制、0%抑制，并计算出被测试化合物的抑制率。结果，本发明化合物对NCI-H2228细胞(肿瘤)显示出抗肿瘤作用。其中，实施例23的化合物以及实施例123的化合物对NCI-H2228细胞(肿瘤)的增殖的抑制分别为116%以及108%。由此证实了，通过经口施用本发明化合物，可以抑制植入有H2228的小鼠的肿瘤增大，从而本发明化合物具有经口活性。以上结果证实在试验例14中，本发明化合物对EML4-ALK融合蛋白vl以及突变型EGFR(L858R)蛋白的激酶活性具有阻滞活性，并且对人非小细胞肺癌细胞株NCI-H2228细胞以及HCC827细胞的增殖具有抑制活性。此外证实了基于这些作用，在试验例8中，本发明化合物对NCI-H2228细胞(肿瘤)具有抗肿瘤作用。而且证实了在试验例5中，本发明化合物即使以300mg/kg的剂量(该剂量比在TAE684中能够观察到一般症状的恶化现象时的用量还要高)施用时也不会出现毒性反应，是一种比TAE684安全性更高的化合物。由此可知，本发明化合物可用作预防和/或治疗癌(作为一种形态为肺癌，作为其它的形态为非小细胞肺癌或小细胞肺癌，另外作为其它的形态为EML4-ALK融合聚核苷酸阳性和/或突变型EGFR聚核苷酸阳性的癌，进一步作为其它的形态为EML4-ALK融合聚核苷酸阳性和/或突变型EGFR聚核苷酸阳性的肺癌，进一步作为其它的形态为EML4-ALK融合聚核苷酸阳性和/或突变型EGFR聚核苷酸阳性的非小细胞肺癌等)的药物组合物的有效成分。此外，在非专利文献7中已证实，在表达EML4-ALK融合蛋白的肺癌细胞株中，存在着表达EGFR蛋白(其与EML4-ALK融合蛋白一起正常地发生活化)的肺癌细胞株。关于对这些肺癌细胞株的增殖抑制，必须阻滞这两种蛋白(非专利文献7)，但是本发明化合物对EML4-ALK融合蛋白vl以及突变型EGFR(L858R)蛋白具有相同的阻滞活性，由此可以认为本发明化合物在某一定用量下对这样的肺癌细胞株也具有优异的增殖抑制活性，从而可以认为其可用作预防和/或治疗EML4-ALK融合聚核苷酸阳性以及突变型EGFR聚核苷酸阳性的癌的药物组合物的有效成分。而且可以认为，对EML4-ALK融合聚核苷酸阳性的癌、以及对突变型EGFR聚核苷酸阳性的癌，可以使用单一剂量的本发明化合物。另一方面，TAE684与本发明化合物对突变型EGFR(L858R)蛋白激酶活性具有相同的阻滞活性、并且对HCC827细胞的增殖具有相同的抑制活性，但是在试验例5中，与实施例23的化合物相比，TAE684从低剂量开始出现重度的毒性反应，因此对突变型EGFR聚核苷酸阳性的癌而言，与实施例23的化合物相比，TAE684存在着这样的问题在获得充分的增殖抑制效果所需的药效剂量下可能会出现安全性问说明书第45/154页题。此外，通过下面的一系列试验，也证实了式(I)所示化合物的药理活性。另外，如果没有特别指出，可以采用公知的方法来实施以下所示的试验例，当使用市售的试剂或试剂盒等时，可以根据市售商品的说明书来实施。全长ALKcDNA是St.JudeChildren'sResearchHospital的SteveMorris博士提供的。此外，本研究项目己获得自治医科大学基因分析研究伦理审查委员会的批准。抗磷酸化ALK抗体使用的是CellSignalingTechnology社的产品，并且抗ALK抗体使用的是NEOMARKERS社的产品。试验例9EML4-ALK融合聚核苷酸的分离(1)cDNA库的构建采用已获得知情同意的62岁男性的肺腺癌切除样本，使用RNA纯化试剂盒(RNeasyMini柱;Qiagen社)来提取RNA，并使用逆转录酶(PowerScriptReverseTranscriptase)和引物(序列编号3的寡核苷酸以及CDS引物IIA)(均为Clontech社的产品)来合成cDNA。此外，通过使用引物(5，-PCRprimerIIA;Clontech社)和聚合酶(PrimeSTARHSDNA聚合酶；夕力，"、才)进行的聚合酶链反应(polymerasechainreaction(PCR))(在98。C下10秒、在68。C下6分钟，共进行17次循环)，选择性地扩增全长cDNA，然后在cDNA的两端上连接BstXI接头">^卜口V二^社)。将所获得的cDNA连接在逆转录病毒质粒上，并将其引入到大肠杆菌DH10B(<>t'卜口工>社)中，由此构建逆转录病毒质粒库。结果，成功地构建了株数超过共计150万个集落形成单位的质粒库。(2)灶形成分析(7才一力只形成T、;/ir^)使用转染试剂，将上述库中的质粒2pg与包装用质粒各0.5pg(pGP、pE-eco，均为夕力，"W才公司的产品)引入到BOSC23包装细胞内。引入2天后回收上清作为重组逆转录病毒库溶液，以4吗/ml的浓度加入聚凝胺(polybrene;Sigma公司)，然后将其以MOI(感染复数，multiplicityofinfection)为0.1的浓度加入到小鼠3T3细胞内。2天后，59将3T3细胞的培养上清替换成在DMEM-F12培养基(M>e'卜a、y'工>社)中加入5%的牛血清(<>e卜o-y^>社)以及2mM的L-谷氨酰胺后形成的物质，然后继续培养2周，由此获得10种以上的转化灶。分离各3T3细胞株后，继续分别培养，并萃取各株的基因组DNA。将10ng的该基因组DNA作为模板，使用5'-PCRprimerIIA引物以及DNA聚合酶(PrimeStarHSDNA聚合酶；夕力5"<才)进行PCR(在98X:下10秒、在68。C下6分钟，共进行30次循环)，扩增嵌入到各3T3株中的病毒的cDNA并回收，然后克隆到pT7Blue-2载体中。所获得的cDNA中的一个cDNA(序列编号1)具有3926个碱基对的长度，并且具有编码1059个残基的蛋白质(序列编号2)的单个长的开放阅读框(序列编号1的第271-3447碱基)。有趣的是，新的具有全长序列的该cDNA所代码的蛋白质的氨基末端侧约有一半的残基(序列编号2的1-496氨基酸残基)与棘皮动物微管结合蛋白4(echinodermmicrotubuleassociatedproteinlike-4;EML4，GenBank登录号为NM—019063)的1-496残基完全相同，另一方面，羧基末端侧约有一半残基(序列编号2的497-1059残基)与间变性淋巴瘤激酶(AnaplasticLymphomaKinase;ALK，GenBank登录号为AB209477)的氨基酸序列完全相同。根据以上结果，可以认为该cDNA是EML4cDNA和ALKcDNA的融合cDNA。另夕卜，所获得的cDNA(EML4-ALK融合聚核苷酸vl的cDNA)中含有ALK的酪氨酸激酶区域。试验例10临床样本中的EML4-ALK融合聚核苷酸的检测采用33例临床样本(非小细胞肺癌切除标本)以及1例健康人的外周血单核细胞，来合成cDNA。为了检测EML4-ALK融合聚核苷酸vl的cDNA，将采用上述临床样本以及健康人的外周血单核细胞而制备的cDNA作为底物，将由序列编号4以及序列编号5所示的碱基序列构成的寡核苷酸作为引物，使用定量PCR试剂盒(QuantiTectSYBRGreen;Qiagen社)进行PCR(在94。C下15秒、在6(TC下30秒、在72。C下1分钟，共进行50次循环)。采用相同的样本，作为对照，试图进行3-磷酸甘油醛脱氢酶(glyceraldehyde-3-phosphatedehydrogenase;以下称为GAPDH)基因cDNA的PCR扩增。为了检测GAPDHcDNA，将由序列编号6以及序列编号7所示的碱基序列构成的寡核苷酸用作引物。将扩增后的各试样与大小标记物DNA(标记物；50bpladder,4>e'卜口>社)一起进行电泳。结果，如图1的上段所示，在3例病例中检测到EML4-ALK融合聚核苷酸vl的cDNA。另外，在所分析的全部例子中，明确地证实了GAPDHcDNA的扩增(图1的下段)。此外，分析这3例的PCR产物的碱基序列，结果证实所有的PCR产物的碱基序列为相同的序列(含有EML4基因和ALK基因的融合点的247个bp。序列编号8)。即，对33例非小细胞肺癌病例进行分析的结果，证实了在9.1%的病例(3/33例)中，EML4基因和ALK基因发生融合。作为肺癌的原因之一，已知有EGFR基因的突变。采用公知的方法，对上述所分析的33例样本进行分析以分析EGFR基因碱基序列是否发生异常时，在6例中证实有外显子19的部分缺失。具有EGFR基因突变的病例和EML4-ALK融合聚核苷酸阳性病例属于不同的亚群。即，可以预测到，对具有EGFR基因突变的肺癌患者显示出治疗效果的现有的治疗剂对EML4-ALK融合聚核苷酸阳性的肺癌患者无效。此外，对上述所分析的33例样本进行检查以检查是否存在全长ALK基因时，在8例中存在全长ALK基因。在该8例中其中的7例是不存在EML4-ALK融合聚核苷酸的样本。即，在EML4-ALK融合聚核苷酸为阳性的3例中有2例不存在全长ALK基因。试验例11EML4-ALK融合蛋白vl的肿瘤形成能力的研究将EML4-ALKvl/pMXS(其是这样的物质通过用限制性内切酶EcoRI以及Sail来消化EML4-ALK融合聚核苷酸vl以正向克隆到pT7Blue-2载体中而形成的克隆株，取出插入物，并将其亚克隆到pMXS(J.Biol.Chem.，275巻，24945-24952页，2000年)的EcoRI-SalI的位点中)作为底物，使用突变导入试剂盒(QuickChangeSite-DirectedMutagenesis试剂盒；Stratagene社)，制备了将作为EML4-ALK融合蛋白vl的第589氨基酸(ATP结合位点)的赖氨酸残基替换为蛋氨酸后的EML4-ALK(K589M)/pMXS。反应中使用了由序列编号9以及序列61编号10构成的寡核苷酸。根据常规方法，将ALKcDNA(Morris，SW等,Science.1994Mar4;263(5151):12814)克隆到逆转录酶病毒载体pMXS中(将其分别命名为ALK/pMXS、ALK/pMX-iresCD8)。将上述的EML4-ALKvl/pMXS、全长ALK/pMXS、EML4-ALK(K589M)/pMXS表达质粒以及没有插入cDNA的空载体(pMXS)采用磷酸钙法导入到3T3成纤维细胞内，并培养21天，此时，如图2上段所示，仅在导入了EML4-ALK融合蛋白vl表达病毒时能够观察到多个转化灶。比例尺表示100nm。此外，将相同的导入3T3细胞各5乂105个接种到裸鼠的皮下，并观察20天，此时，仍然仅在EML4-ALK融合蛋白vl表达细胞中形成肿瘤。另夕卜，肿瘤形成数(Tumorformation)(3T3细胞接种部位数、以及其中形成了肿瘤的部位数)如下。全长ALK表达细胞的肿瘤形成数为8个中有0个，EML4-ALK融合蛋白vl表达细胞的肿瘤形成数为8个中有8个。此外，EML4-ALK(K589M)表达细胞的肿瘤形成数为8个中有0个。这些结果表明，即使使全长ALK蛋白表达，也没有肿瘤形成能力，并且EML4-ALK融合蛋白vl具有肿瘤形成能力，因此EML4-ALK融合聚核苷酸vl为致癌基因。另夕卜，在EML4-ALK(K589M)中没有观察到EML4-ALK的肿瘤形成能力，因此可以认为肿瘤形成能力依赖于激酶活性。以下，将导入了EML4-ALK融合蛋白vl表达质粒从而使EML4-ALK融合蛋白vl表达的3T3细胞称为vl表达3T3细胞。试验例12EML4-ALK融合蛋白激酶活性的阻滞剂的筛选方法(1)EML4-ALK融合蛋白vl的获得将N末端附加有FLAG标签的EML4-ALK融合蛋白vl插入到能够同时表达插入cDNA和细胞表面抗原CD8的载体pMX-iresCD8(J.Biol.Chem.2001年，276巻，p.39012-3卯20)中，从而制备表达FLAG-EML4-ALKvl和CD8这二者的载体FLAG-EML4-ALKvl/pMX-iresCD8。使用FLAG-EML4-ALKvl/pMX-iresCD8，根据与上述相同的方法，制作重组逆转录病毒，以使小鼠淋巴系统细胞株BA/F3细胞感染。采用细胞分离用磁珠试剂以及纯化柱(针对CD8的磁珠结合单克隆抗体和MiniMACS纯化柱；均为MiltenyiBiotec社的产品)，简便地纯化细胞表面CD8表达细胞。将所述的表达N末端附加有FLAG标签的EML4-ALK融合蛋白vl的BA/F3细胞在含有10%的胎牛血清的RPMI1640培养基中进行培养，从而获得2.7乂109个细胞。用PBS洗涤3次，然后将细胞用溶解液(50mMTris-HCl(pH7.4)，150mMNaCl，l%Tritonxl00，5mMEDTA，5mMEGTA，lmMNaV04，1mMDTT，蛋白酶抑制剂混合剂complete)溶解。采用抗FLAGM2抗体亲和凝胶(ANTI-FLAGM2AffinityGel;SIGMA-ALDRICH公司)，根据产品信息中所记载的方法，对存在于离心后所获得的上清中的EML4-ALK融合蛋白vl进行纯化。(2)EML4-ALK融合蛋白vl的体外激酶活性的检测使用激酶活性检测试剂盒(HTRFKinEASE-TK;Cisbio公司)，对上述纯化后的EML4-ALK融合蛋白vl对肽底物的磷酸化活性进行研究。将随附在试剂盒中的TKSubstrate1用作底物，添加100pM的ATP或不添加ATP，然后将其分别在室温下反应1小时，并根据试剂盒所推荐的方法来检测HTRF数量，结果发现，与未添加ATP时相比，添加ATP时HTRF数量(即，肽底物的磷酸化)增加约12倍。如上所述，通过使用抗磷酸化ALK抗体或激酶活性检测试剂盒，可以检测EML4-ALK融合蛋白vl的体外激酶活性。(3)化合物对EML4-ALK融合蛋白vl体外激酶活性的阻滞作用对于己知具有ALK阻滞作用的化合物一化合物A、化合物B、化合物C以及化合物D，采用上述激酶活性检测试剂盒，对它们对EML4-ALK融合蛋白vl体外激酶活性的阻滞作用进行了研究。将各化合物加入到含有EML4-ALK融合蛋白vl的反应液中，使其最终浓度为10nM或10nM，然后，添加或不添加ATP并进行反应。其他步骤根据上述(2)的方法来进行。将不存在化合物、并且未添加ATP时的磷酸化的个数定为100%阻滞，将不存在化合物、并且添加了ATP时的磷酸化的个数定为0%阻滞，并根据下式来计算化合物对EML4-ALK融合蛋白vl激酶活性的阻滞％。=(1-[添加化合物且添加ATP时的63磷酸化个数一未添加化合物且未添加ATP时的磷酸化个数]/[未添加化合物且添加了ATP时的磷酸化个数一未添加化合物且未添加ATP時的磷酸化个数])xioo结果示于表7中。另外，以下的化合物AD是前述的专利文献1中所记载的化合物AD。被测试化合物最终浓度活性阻滞(％)化合物A10jxM99化合物B10pM56化合物C10nM99化合物D10nM99任何一种化合物都阻滞了纯化EML4-ALK融合蛋白vl对肽底物的磷酸化活性。以上结果表明，通过制备EML4-ALK融合蛋白并将体外激酶活性作为指标，可以来筛选本发明的阻滞蛋白活性的物质。试验例13EML4-ALK融合蛋白激酶活性的阻滞剂对表达EML4-ALK融合聚核苷酸vl的细胞的细胞增殖阻滞作用将悬浮在PBS中的vl表达3T3细胞3X1()S个注射植入到5周龄的雄性Balb/c裸鼠(日本*^一^文D"'—社)的背部皮下。植入7天后，开始施用EML4-ALK融合蛋白激酶活性的阻滞剂一化合物C。溶剂组及化合物C组各使用4只小鼠进行试验，将化合物C溶解在由10%的1-甲基-2-P比咯烷酮(l-methyl-2-pyrrolidinone)(SIGMA-ALDRICH社)/90%的聚乙二醇300(polyethyleneglycol300)(Fluka社)组成的溶剂中，并将其以10mg/kg经口施用。1天1次共施用14天，每隔一天测定体重以及肿瘤径。使用下式来计算肿瘤体积。-[肿瘤的长径(mm)]X[月中瘤的短径(mm)〗2x0.5将化合物施用开始日以及施用终止日的溶剂组的肿瘤体积分别定为100%阻滞、0%阻滞，并计算化合物C的阻滞率。结果，化合物C对vl表达3T3细胞(肿瘤)的增殖的阻滞达103%。64采用与上述相同的方法，研究化合物D的抗肿瘤作用，不同之处在于在植入6天后开始施用化合物，l天l次共施用10天。结果，化合物D对vl表达3T3细胞(肿瘤)的增殖的阻滞达101%。试验例14化合物对EML4-ALK融合蛋白vl体外激酶活性的阻滞作用根据与试验例12(3)相同的方法，采用上述激酶活性检测试剂盒，对化合物对EML4-ALK融合蛋白vl体外激酶活性的阻滞作用进行研究。将被测试化合物加入到含有EML4-ALK融合蛋白vl的反应液中，使其最终浓度为1000nM至0.3nM八个梯度，然后加入ATP。另外，制备含有EML4-ALK融合蛋白vl、但未添加被测试化合物的反应液(仅添加0.4%的DMSO溶剂以代替被测试化合物)，并在添加或未添加ATP的条件下进行反应。其他步骤根据试验例12(2)的方法来进行。将未添加被测试化合物的、并且未添加ATP时的磷酸化计数定为100%阻滞，将未添加被测试化合物的、并且添加了ATP时的磷酸化计数定为0%阻滞，并根据逻辑回归分析，计算阻滞50%时的被测试化合物的浓度(IC5Q)。结果，式(I)所示化合物阻滞了EML4-ALK融合蛋白vl的激酶活性。特别是，在上述试验中，几种式(I)所示化合物显示出了1000nM或100nM以下的ICso值。其中，实施例l的化合物显示出了42nM的IC5o值。上述各试验的结果，证实了式(I)所示化合物具有阻滞EML4-ALK融合蛋白vl的激酶活性的作用。由此，其可用作EML4-ALK融合基因阳性的癌(作为另外的形态为EML4-ALK融合基因阳性的肺癌等)的治疗剂。使用本领域中通常所使用的药用赋形剂、药用载体等，根据通常使用的方法，可以来制备含有一种或两种以上的式(I)所示化合物或其可药用的盐作为有效成分的药物组合物。可以采用经口给药的剂型(例如片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液体制剂等)，或者采用非经口给药的剂型(例如关节内、静脉内、肌肉内等的注射剂、栓剂、滴眼剂、眼软膏、经皮用的液体制65剂、软膏剂、经皮用的贴剂、经粘膜的液体制剂、经粘膜的贴剂、吸入剂等)来进行给药。作为用于经口给药的固体组合物，可以采用片剂、散剂、颗粒剂等。在这样的固体组合物中，将一种或两种以上的有效成分与至少一种惰性赋形剂(例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和/或硅酸铝镁等)混合。按照常规方法，在组合物中也可以含有惰性添加剂，例如硬脂酸镁等润滑剂或羧甲基淀粉钠等崩解剂、稳定剂、溶解助剂。根据需要，片剂或丸剂也可以用糖衣或者胃溶性或肠溶性物质的膜进行包衣。用于经口给药的液体组合物包括可药用的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂或酏剂等，并且含有常用的惰性稀释剂，例如纯化水或乙醇。除了惰性稀释剂以外，该液体组合物中也可以含有诸如增溶剂、润湿剂、混悬剂之类的助剂以及甜味剂、矫味剂、芳香剂、防腐剂。用于非经口给药的注射剂包括无菌的水性或非水性的溶液剂、混悬剂或乳剂。作为水性的溶剂，例如包括注射用蒸馏水或生理盐水。作为非水性的溶剂，例如有丙二醇、聚乙二醇或橄榄油等植物油、乙醇等醇类、或聚山梨醇酯80(药典名)等。这样的组合物中还可以含有等渗剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、或溶解助剂。它们(例如)可以通过可截留细菌的过滤器进行过滤、加入杀菌剂、或者进行照射而被灭菌。此外，也可以将这些组合物制成无菌的固体组合物，在使用之前用无菌水或无菌的注射用溶剂进行溶解或混悬后使用。作为外用剂，包括软膏剂、硬膏剂、霜剂、凝胶剂、贴剂、喷雾剂、洗液、滴眼剂、眼软膏等。这种外用剂包含常用的软膏基剂、洗剂基剂、水性或非水性的液体制剂、悬浮剂、乳剂等。例如，作为软膏基剂或洗剂基剂，可以列举聚乙二醇、丙二醇、白凡士林、白蜂蜡、聚氧乙烯氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、十八烷醇、十六烷醇、聚桂醇、失水山梨醇倍半油酸酯等。吸入剂或经鼻剂等经粘膜剂，可以以固体、液体或半固体的状态使用，并且可以按照以往公知的方法来制备这些经粘膜剂。还可以适当地添加(例如)公知的赋形剂、还有pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂或增稠剂等。给药时可以使用合适的吸入或吹送用装置。例如，可以使用计量给药吸入装置等公知的装置或喷雾器，将化合物单独地或作为配方后的混合物粉末来给药、或者可以将化合物与可药用的载体组合后，作为溶液或悬浮液来给药。干燥粉末吸入器等可用于一次给药或多次给药，并且可以使用干燥粉末或含有粉末的胶囊。或者，也可以采用加压气溶胶喷雾等形式，通过使用适当的抛射剂(例如，氯氟烷烃、氢氟烷烃或二氧化碳等适当的气体)来给药。通常在经口给药时，l天的给药量按体重约为0.001100mg/kg，优选为0.130mg/kg，更优选为0.110mg/kg，并将该剂量一次服用或者分24次服用。静脉内给药时，合适的l天的给药量按体重约为0.000110mg/kg，并将该剂量一日一次或分为多次给药。另外，使用经粘膜剂时，按体重约为0.001100mg/kg，并将该剂量一日一次或分为多次给药。应考虑症状、年龄、性别等，根据不同的情况，而适当地选择给药量。式(I)所示化合物可以与疾病的各种治疗剂或预防剂并用，其中所述疾病为前述的式(I)所示化合物对其显示出有效性的那些疾病。通常，当在肿瘤、特别是恶性肿瘤的化学疗法中单独施用抗肿瘤剂时，从副作用等观点考虑，其效果有限，并且往往不能获得充分的抗肿瘤效果。为此，在临床治疗中，进行将作用机制不同的两种或三种以上制剂组合使用的多种制剂并用疗法。通过将作用机制不同的抗肿瘤剂组合使用，该并用疗法可以1)减少非敏感性细胞集团、2)预防或延迟药物耐受性的出现、3)通过将毒性不同的药剂组合以分散毒性等，以达到减轻副作用或增强抗肿瘤作用的目的。合用时，可以同时给药，或者分别连续给药，或者按照所希望的时间间隔给药。同时给药时的制剂可以是配方剂，也可以是分别制备的制剂。作为可以并用的药剂，可以列举垸基化制剂、代谢拮抗剂等化学疗法制剂、免疫疗法制剂、激素疗法制剂、细胞增殖因子阻滞剂等，具体来说，可以列举顺铂、卡铂、紫杉醇、多烯紫杉醇、吉西他滨、伊立替康、长春瑞滨、阿瓦斯丁(bevacizumab)等药物。实施例以下基于实施例对式(I)所示化合物的制备方法进行更详细的说明。而且，本发明并不局限于以下实施例中所记载的化合物。此外，将原料化合物的制备方法分别表示在制备例中。另外，式(I)所示化合物的制备方法并不只局限于以下所示的具体实施例的制备方法，也可以通过这些制备方法的组合或者本领域技术人员己知的方法来制备式(I)所示化合物。此外，在实施例、制备例和下述表中，使用以下的縮写。Rex:制备例编号，Ex:实施例编号，No:化合物编号，STRUCTURE:化学结构式，Data:物理化学数据(FAB+:FAB-MS[M+H]+，FAB-:FAB-MS[M-H]-，ESI+:ESI-MS[M+H]+，CI+:CI[M+H]+，EI:EI[M]+，NMR-DMSOd6:在二甲基亚砜-(16中'H-NMR的峰S(ppm)，NMR-CDC13:在氖代氯仿中'H-NMR的峰5(ppm)，MP:熔点(°C)、Amrph:表示该化合物为非晶体，Cryst:表示该化合物为晶体)，Salt:盐(空栏表示该化合物为游离体)、CL1:一盐酸盐，CL2:二盐酸盐，CL3:三盐酸盐，FM:二富马酸盐，Me:甲基，Et:乙基，ipr:异丙基，tBu:叔丁基、nBu:正丁基。Rsyn和Syn:制备方法(数字表示该化合物是通过采用与该数字表示的制备例编号或实施例编号的化合物相同的制备方法、采用对应的原料而制备的)。制备例1向丙垸-2-硫醇(1.5mL)、碳酸钾(3g)以及N,N-二甲基甲酰胺(20mL)的混合液中，加入4-氯-2-氟硝基苯(2.5g)，在室温下搅拌5小时。向反应液中加入水，用醋酸乙酯萃取，并将萃取液用水以及饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠千燥后，减压蒸除溶剂，从而得到4-氯-2-异丙基硫基-l-硝基苯(3.30g)的黄色油状物。制备例2向异丙基亚磺酸钠(3.3g)和N-甲基-2-吡咯垸酮(20mL)的混合液中加入2,3-二氯硝基苯(4g)，在7(TC下搅拌过夜。向反应液中加入水，过滤收集所析出的固体，并用二乙醚洗涤，从而得到3-氯-2-异丙基磺酰基-l-硝基苯(3.0g)的白色固体。制备例3向间氯过氧苯甲酸(7.89g)和氯仿(100mL)的混合液中，加入制备例l的化合物(3.3g)和氯仿(50mL)的混合液，在5(TC下搅拌7小时。冷却反应液后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液；正己烷醋酸乙酯=3:1-2:1)纯化残余物，从而得到4-氯-2-异丙基磺酰基-l-硝基苯(3.33g)的黄色固体。制备例4在冰浴冷却下，向2-硝基苯磺酰氯(5.09g)、N-甲基乙胺(1.35g)以及氯仿(100mL)的混合液中，加入三乙胺(4.11mL)，于室温下搅拌5小时。向反应液中加入水，用氯仿萃取，并将有机层用1M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液以及饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁千燥。减压蒸除溶剂，从而得到N-乙基-N-甲基-2-硝基苯磺酰胺(6.48g)的褐色油状物。制备例5向N-环丙基-2-硝基苯磺酰胺(5.63g)、碳酸钾(4.82g)以及N,N-二甲基甲酰胺(60mL)的混合液中加入碘甲垸(2.17mL)，在室温下搅拌6小时。减压蒸除反应液，向残余物中加入水，并用醋酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液；正己垸二乙醚=1:0-1:1)纯化残余物，从而得到N-环丙基-N-甲基-2-硝基苯磺酰胺(5.35g)的茶色固体。制备例6向制备例3的化合物(3.3g)和醋酸(30mL)的混合液中加入铁粉(2.23g)，在8(TC下搅拌3小时后，除去反应液中的不溶物，并减压蒸除溶剂。向残余物中加入醋酸乙酯(100mL)，除去不溶物后，用水以及饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液；正己烷醋酸乙酯=3:1-2:1)纯化残余物，从而得到4-氯-2-异丙基磺酰基苯胺(2.79g)的淡橙色固体。69制备例7向2,4-二氯-6-甲氧基-1,3，5-三嗪(370mg)和四氢呋喃(10mL)的混合液中，加入2-(异丙基磺酰基)苯胺(400mg)、N-乙基-N-异丙基丙垸-2-胺(0.72mL)以及四氢呋喃(5mL)的混合液，在室温下搅拌过夜后，进一步在7(TC下搅拌7小时。冰浴冷却反应液后，加水(60mL)，并过滤收集所析出的固体，通过硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿)纯化后，用己垸洗涤，从而得到4-氯-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-6-甲氧基-l，3,5-三嗪-2-胺(200mg)的白色固体。制备例8在冰浴冷却下，向2-(异丙基磺酰基)苯胺(450mg)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合液中，加入55%的油性氢化钠(200mg)并搅拌30分钟，然后加入2,4-二氯喹唑啉(500mg),在冰浴冷却下搅拌30分钟后，进一步在室温下搅拌过夜。冰浴冷却反应液后加水，用醋酸乙酯萃取，并将有机层用水以及饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，通过硅胶柱色谱法(洗脱液；正己烷醋酸乙酯=5:1-3:1)纯化残余物，从而得到2-氯-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]喹唑啉-4-胺(0.67g)的淡黄色固体。制备例9向2-氟苯胺(232mg)、2，4-二氯喹唑啉(400mg)以及N,N-二甲基甲酰胺(4mL)的混合液中加入碳酸钾(430mg)，在室温下搅拌8小时。向反应液中加水(40mL)，并过滤收集所析出的固体，通过硅胶柱色谱法(洗脱液；正己烷醋酸乙酯=5:1-3:1)纯化，从而得到2-氯-N-(2-氟苯基)喹唑啉-4-胺(0.22g)的淡黄色固体。制备例10向制备例24的化合物(309mg)和乙腈(5mL)的混合液中，加入吖丁啶盐酸盐(112mg)、N-乙基-N-异丙基丙垸-2-胺(0.42mL)，在室温下搅拌1小时。向反应液中加水，过滤收集所析出的固体后，干燥，从而得至lj4-吖丁啶-l-基-6-氯-N-(2-氟苯基)-l,3，5-三嗪-2-胺(253mg)的白色固体。制备例1170在冰浴冷却下，向4-羟基哌啶-l-羧酸叔丁酯(1.49g)和四氢呋喃(30mL)的混合液中，加入叔丁醇钾(830mg)并搅拌30分钟，然后加入4-氟-2-甲氧基-l-硝基苯(l.OOg)和四氢呋喃(20mL)的混合液，在室温下搅拌3小时。向反应液中加入水、醋酸乙酯，以进行萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，通过硅胶柱色谱法(洗脱液；正己垸二乙醚=4:1)纯化残留物，从而得到4-(3-甲氧基-4-硝基苯氧基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(898mg)。制备例12向4_氟_2-甲氧基-1-硝基苯(5g)、碳酸钾(10g)以及N,N-二甲基甲酰胺(50mL)的混合液中，加入1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(5g)，在70。C下搅拌过夜。向反应液中加水(150mL)，过滤收集所析出的固体，用二乙醚洗涤，从而得到8-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(7.86g)的淡黄色固体。制备例13向3-(4-甲基哌嗪-l-基)吡咯垸-l-羧酸叔丁酯(3.04g)和氯仿(30mL)的混合液中加入三氟醋酸(10mL)，在室温下搅拌1小时。减压蒸除溶剂后，加入4-氟-2-甲氧基-l-硝基苯(1.93g)、碳酸钾(12.2g)以及N，N-二甲基甲酰胺(60mL)的混合液，在8(TC搅拌过夜。减压蒸除溶剂后，向残余物中加入水，并用醋酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，从而得到l-[l-(3-甲氧基-4-硝基苯基)妣咯烷-3-基]-4-甲基哌嗪(2.16g)。制备例14向制备例57的化合物(6.68g)、1-甲基哌嗪(4.17mL)以及二氯甲垸(100mL)的混合液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(8.04g)，在室温下搅拌过夜。向反应液中加入水、饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取后，用饱和食盐水洗涤。减压蒸除溶剂，通过硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿甲醇=1:0-20:1)纯化残余物，从而得到l-[l-(3-乙氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基]-4-甲基哌嗪(6.68g)。制备例15向4-氟-2-甲基-l-硝基苯(3.08g)、碳酸钾(6.80g)以及N,N-二甲基甲酰胺(30mL)的混合液中加入哌啶-4,4-二醇盐酸盐(3.83g)，在7(TC下搅拌2天。减压蒸除反应液，向残余物中加入水、醋酸乙酯，并过滤收集所析出的固体。干燥后，加入二氯甲烷(56mL)、1-甲基哌嗪(3.00mL)以及三乙酰氧基硼氢化钠(5.75g)，在室温下搅拌过夜。向反应液中加入水、饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取后，用饱和食盐水洗漆。用无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，通过硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿甲醇=1:0-20:1)纯化残余物，从而得到1_甲基_4-[1-(3-甲基-4-石肖基苯基)哌啶-4-基]哌嗪(1.29g)。制备例16向浓硫酸(40mL)和醋酸(60mL)的混合液中加入N-[2-(4-氯苯基)乙基]-2，2，2-三氟乙酰胺(14.2g)后，加入多聚甲醛(2.79g)，在氩气气氛下搅拌过夜。将反应液加入到冰水中，用醋酸乙酯萃取后，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，从而得到7-氯-2-(三氟乙酰基)-l,2,3,4-四氢异喹啉(13.7g)的淡黄色固体。制备例17将制备例16的化合物(13.7g)溶解在浓硫酸(60mL)中，然后冷却至O"C，在l小时内滴加硝酸钾(3.3g)和浓硫酸(60mL)。进一步在冰浴冷却下搅拌1小时后，将反应液加入到冰水中。用醋酸乙酯萃取后，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，将残余物用醋酸乙酯-己烷重结晶，从而得到7-氯-6-硝基-2-(三氟乙酰基)-1，2,3，4-四氢异喹啉(4.46g)的无色固体。制备例18在冰浴冷却下，向l-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]H"^—烷-9-羧酸叔丁酯(5.80g)和二鹏烷U00mL)的混合液中，依次加入1M氢氧化钠水溶液(24.9mL)、氯甲酸苄酯(3.55mL)，于室温下搅拌16小时。减压浓縮反应液后，用醋酸乙酯萃取。减压浓縮有机层，通过硅胶柱色谱法(洗脱液；正己垸醋酸乙酯=9:1-1:1)纯化残余物，从而得到1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4，9-二羧酸4-苄基9-叔丁基酯(8.06g)的无色糊状物。制备例19向制备例18的化合物(8.06g)和乙醇(200mL)的混合液中加入4M盐酸二鹏烷溶液(30mL)，在室温下搅拌16小时。减压蒸除溶剂，将残余物用二乙醚-乙醇重结晶，从而得到l-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]H~—烷-4-羧酸苄酯盐酸盐(3.86g)的无色固体。制备例20向制备例12的化合物(7.83g)和乙醇(100mL)的混合液中，加入负载有10%钯的碳(水分为53%)(2.83g)，在常压下于氢气气氛中、室温下搅拌过夜。用硅藻土(Celite)过滤后，减压蒸馏滤液，从而得到4-(l,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-甲氧基苯胺(6.83g)的淡紫色固体。制备例21向制备例71的化合物(1.32g)和醋酸(30mL)的混合液中加入铁粉(0.79g)，在8(TC下搅拌3小时后，除去反应液中的不溶物并减压蒸除溶剂。向残余物中加入醋酸乙酯并除去不溶物后，用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，从而得到2-氯-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺(290mg)。上述制备例中所制备的化合物的化学结构示于表8表9中。另外，分别使用相应的原料，采用与上述制备例中相同的方法，制备了表10表16中所示的制备例化合物。此外，这些制备例化合物的仪器分析数据示于表17表19中。实施例1向2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-l-基]苯胺(230mg).和乙醇(3mL)的混合液中加入甲磺酸(0.11mL)，在室温下搅拌15分钟后，加入制备例8的化合物(200mg)，在10(TC下搅拌3小时。将反应液冷却后，加水(20mL)，并加入饱和碳酸氢钠水溶液，使pH为8，然后过滤收集所析出的固体。通过硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿甲醇饱和氨水=50:1:0.1-30:1:0.1)纯化所获得的固体，从而得到N、[2-(异丙基磺酰基)苯基]-NM2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-1-基]苯基}喹唑啉-2,4-二胺(0.26g)的黄色无定形物。实施例2向2-甲氧基-N、甲基-N、(l-甲基哌啶-4-基)苯-l,4-二胺(150mg)和乙醇(3mL)的混合液中加入甲磺酸(0.08mL)，在室温下搅拌15分钟后，加入制备例8的化合物(240mg)，在IO(TC下搅拌3小时。冷却反应液后，加入水以及饱和碳酸氢钠水溶液，使pH为8，然后用醋酸乙酯萃取，并将萃取液用水以及饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，通过硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿甲醇饱和氨水=100:1:0.1-50:1:0.1)纯化残余物，从而得到褐色无定形物。将所获得的无定形物溶解在乙醇(5mL)和醋酸乙酯(5mL)中，加入4M氯化氢的醋酸乙酯溶液(0.3mL)，并搅拌10分钟。加入醋酸乙酯(20mL)，过滤收集所析出的固体，从而得到N、[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N、口-甲氧基-4-[甲基(l-甲基哌嗪-4-基)氨基]苯基}喹唑啉_2,4-二胺三盐酸盐(0.15g)的淡黄色固体。实施例3向制备例27的化合物(200mg)、2-甲氧基-4-(吗啉-4-基)苯胺(158mg)以及乙腈(10mL)的混合液中，加入N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.13mL)，加热回流12小时。向反应液中加水，过滤收集所析出的固体并干燥。通过硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿甲醇=20:1)进行纯化，从而得到2-({4-[(2-甲氧基-4-吗啉-4-基苯基)氨基]-1,3，5-三嗪-2-基}氨基)^-甲基苯甲酰胺(135mg)的白色固体。实施例4采用微波反应装置，将制备例22的化合物(209mg)、2-甲氧基-4-(4-苯基哌嗪-1-基)苯胺(189mg)、N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.12mL)以及N-甲基-2-吡咯垸酮(3mL)的混合物在12(TC下搅拌20分钟。向反应液中加水，过滤收集所析出的固体，干燥后，通过硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿甲醇=1:0-20:1)进行纯化。所得物溶解于醋酸乙酯中，加入4M氯化氢的醋酸乙酯溶液，然后减压蒸除溶剂。将残余物用乙醇结晶，从而得到N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N'-[2-甲氧基-4-(4-苯基哌嗪-l-基)苯基]-l,3,5-三嗪-2,4-二胺三盐酸盐(273mg)。实施例5在室温下，向制备例34的化合物(850mg)和乙腈(17mL)的混合液中，加入制备例37的化合物(806mg)、N-乙基-N-异丙基丙垸-2-胺(0.44mL)，并搅拌1小时。向反应液中加水，用氯仿萃取后，用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，通过硅胶柱色谱法(洗脱液；正己烷醋酸乙酯=1:1)纯化残余物。将其溶解在醋酸乙酯中，加入4M氯化氢的醋酸乙酯溶液后，减压蒸除溶剂。将残余物用乙醇和醋酸乙酯的混合溶剂结晶，从而得到6-氯-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N'-[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]-U,5-三嗪-2，4-二胺盐酸盐(323mg)。实施例6采用微波反应装置，将制备例78的化合物(320mg)、制备例20的化合物(260mg)、N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.17mL)以及N-甲基-2-卩比咯烷酮(lmL)的混合液在12(TC下反应20分钟。冷却反应液后，将其注入到水(20mL)中，过滤收集所析出的固体，然后干燥，从而得到淡紫色固体。向所获得的固体中加入醋酸(2mL)以及水(lmL)，在7(TC下搅拌过夜。减压浓縮反应液，向残余物中加入醋酸乙酯(50mL)以及饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)，进行分液，并将有机层用水以及饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，通过硅胶柱色谱法(洗脱液；正己垸醋酸乙酯=1:1-1:3)纯化残余物，从而得到N-异丙基-2-氨基}-1,3，5-三嗪-2-基)氨基]苯磺酰胺(0.32g)的无定形物。实施例7将实施例163的化合物(174mg)、醋酸(2mL)以及水(lmL)的混合液在70。C下搅拌过夜。向反应液中加入醋酸乙酯以及饱和碳酸氢钠水溶液，并将有机层用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，将所获得的残余物溶解在二氯甲烷(5mL)中，加入l-甲基哌嗪(0.063mL)以及三乙酰氧基硼氢化钠(122mg)，并在室温下搅拌2天。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，通过硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿甲醇=1:0-20:1)纯化残余物，从而得到2-{[4-({2-甲氧75基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-1,3,5-三嗪-2-基〗氨基)-N-甲基苯磺酰胺(42mg)的无色固体。实施例8向实施例31的化合物(76mg)和乙腈(5mL)的混合液中加入吡咯垸(0.041mL)，加热回流l小时。向反应液中加水，并过滤收集所析出的固体。干燥后，通过硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿甲醇=20:1)进行纯化，从而得到2-({4-[(2-甲氧基-4-吗啉-4-基苯基)氨基]-6-吡咯垸-l-基-l，3,5-三嗪-2-基〉氨基)-N-甲基苯甲酰胺(46mg)的白色粉末。实施例9向实施例68的化合物(3.15g)和醋酸乙酯(30mL)的混合液中，加入4M氯化氢的醋酸乙酯溶液(30mL)，在室温下搅拌1小时。减压蒸除溶剂，向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液后，用醋酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁千燥。减压蒸除溶剂，通过硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿甲醇饱和氨水=100:10:1)纯化残余物，从而得到N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N'-[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(2.1g)的无色无定形物。实施例10向实施例62的化合物(140mg)、吗啉(0.08mL)以及1，2-二氯乙烷(2mL)的混合液中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(80mg),在室温下搅拌5小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液后，用氯仿萃取，并将有机层用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，通过硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿甲醇=100:0-100:1)纯化残余物后，用二乙醚洗涤，从而得到N、[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N、[2-甲氧基-4-(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)苯基]喹唑啉-2,4-二胺(0.1g)的黄色粉末。实施例11向实施例66的化合物(150mg)、三乙胺(0.05mL)以及四氢呋喃(2mL)的混合液中加入醋酸酐(0.03mL)，在室温下搅拌6小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液后，用醋酸乙酯萃取，并将有机层用水以及饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，通过硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿甲醇=100:1-50:1)纯化残余物后，用己烷洗涤，从而得到N、[4-(4-乙酰基哌嗪-l-基)-2-甲氧基苯基]-N、[2-(异丙基磺酰基)苯基]喹唑啉-2,4-二胺(0.11g)的黄色粉末。实施例12向实施例147的化合物(240mg)、甲醛(0.18mL)以及1,2-二氯乙垸(5mL)的混合液中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(280mg),在室温下搅拌3天。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液后，用氯仿萃取，并将有机层用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂后，通过硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿甲醇饱和氨水=50:1:0.1-30:10:1)纯化残余物后，用二乙醚洗涤，从而得到N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N'-[2-甲氧基-4-(l-甲基-二氮杂螺[5.5]H^—垸-9-基)苯基]-l,3,5-三嗪-2,4-二胺(135mg)的淡黄色粉末。实施例13将实施例22的化合物(169mg)和6M盐酸(4mL)的混合液在5(TC下搅拌2小时。冷却反应液后，加入水以及1M氢氧化钠水溶液，使其呈碱性，并用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，用乙醇-二乙醚重结晶，从而得到6-{[2-(异丙基磺酰基)苯基]氨基}-4-({2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-1,3，5-三嗪-2(1印-酮(27mg)。实施例14将实施例23的化合物(250mg)和吡啶盐酸盐(lg)的混合物在200'C下搅拌10分钟。将其冷却至室温，加水，然后用氯仿洗涤。减压蒸除水层，通过硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿甲醇=1:0-10:1)纯化残余物，从而得到2-[(4-{[2-(异丙基磺酰基)苯基]氨基}-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯酚(45mg)。实施例15向实施例102的化合物(630mg)、乙醇(10mL)以及四氢呋喃(10mL)的混合液中，加入负载有10%钯的碳(水分为53%)(500mg)，在常压下于氢气气氛中、室温下搅拌2小时。用硅藻土过滤后，减压蒸除滤液，并通过硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿甲醇=1:0-20:1)纯化残余物，从而得到N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N'-[2-甲氧基-4-(l-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]"l-—烷-9-基)苯基]-l，3,5-三嗪-2,4-二胺(102mg)。实施例16向实施例177的化合物(1.09g)和醋酸乙酯(10mL)的混合液中，加入4M氯化氢的醋酸乙酯溶液UOmL)，在室温下搅拌30分钟。减压蒸除反应液，将残余物用醋酸乙酯洗涤，过滤收集后，干燥，从而得到N-(7-氟-l,2，3,4-四氢异喹啉-6-基)-N'-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-l，3,5-三嗪-2,4-二胺二盐酸盐(950mg)的无色固体。实施例17向实施例178的化合物(1.2g)和甲醇(15mL)的混合液中加入2M盐酸(15mL)，加热回流过夜。减压浓縮反应液，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取后，用饱和食盐水洗涤。蒸除溶剂，通过硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿甲醇=1:0-20:1)纯化残余物，从而得至l」N-(7-氯-1，2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-N'-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-l,3,5-三嗪-2，4-二胺(260mg)的无色无定形物。实施例18向实施例62的化合物(13.6mg)、甲基胺盐酸盐(2.0mg)、三乙胺(3.0mg)、1，2-二氯乙垸(0.5mL)的混合液中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(10.5mg)，在室温下搅拌过夜。向反应液中加入氯仿、水，进行分液操作，减压蒸除有机层，通过HPLC(柱SunFireC185|am19mmx100mm(waters公司)，溶剂MeOH/0.1%HCOOH-H20=10/90(0min)-10/90(1min)-95/5(9min)-95/5(12min)，流速25mL/min)分离纯化残余物，从而得到N、[2-(异丙基磺酰基)苯基]-NM2-甲氧基4-[4-(甲基氨基)哌啶-l-基]苯基)喹唑啉-2,4-二胺(12.5mg)。另外，采用相同的方法进行反应，然后进行脱保护、分离纯化，从而得到实施例76、实施例77、实施例78、实施例85、实施例IIO。实施例1978向实施例72的化合物(9.6mg)、环己酮(2.9mg)以及二氯甲烷(0.5mL)的混合液中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(10.5mg)，在室温下搅拌过夜。向反应液中加入氯仿、水，进行分液操作，减压蒸除有机层，通过HPLC(柱SunFireC185fim19mmx100mm(waters公司)，溶齐廿MeOH/0.1%HCOOH-H20=10/90(0min)-10/90(1min)-95/5(9min)-95/5(12min)，流速25mL/min)分离纯化残余物，从而得到N-[4-(4-环己基哌嗪-l-基)-2-甲氧基苯基]-N'-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-l,3，5-三嗪-2,4-二胺(5.1mg)另外，采用相同的方法进行反应，然后进行脱保护、分离纯化，从而得到实施例134、实施例141。实施例20向实施例72的化合物(9.6mg)、醋酸(1.8mg)、l-羟基苯并三唑(3.4mg)、N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)的混合液中，加入100mg的PS—碳二亚胺(PS-Carbodiimide)(7^:f/—卜f夕/口、y'—公司)，在室温下搅拌过夜。在室温下，向反应液中加入MP-碳酸盐(MP-Carbonate)(7少3"乂一卜于夕乂口夕一公司)(50mg)以及PS—异氰酸酯(PS匿Isocyanate)(7A3"7—卜亍夕乂口、y—公司)(50mg)，搅拌2小时，并过滤除去不溶物。减压浓縮滤液，通过HPLC(柱SunFireC185pm19mmx100mm(waters公司)，溶齐ij:MeOH/0.1%HCOOH-H20=10/卯(0min)-10/90(1min)-95/5(9min)-95/5(12min)，流速25mL/min)分离纯化残余物，从而得到N-[4-(4-乙酰基哌嗪-l-基)-2-甲氧基苯基]-N'-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-l,3,5-三嗪-2,4-二胺(6.8mg)。另外，采用相同的方法进行反应，然后进行脱保护、分离纯化，从而得到实施例160、实施例161、实施例162。上述实施例中所制备的化合物的化学结构示于表20表22中。另外，分别使用相应的原料，采用与上述实施例中相同的方法，制备了表23表42中所示的实施例化合物。此外，这些实施例化合物的仪器分析数据示于表43表50中。79<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table>[表ll]<table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table>[表14]Rex/±卜化学结构式64CCyBuMeO65_/\。飞2y=/^~/MeO66Me、-OO卞H人M、N67*々^z1CI68/==/~/~^H2N^J^N^^N^N-MeMe69Me0U-MeRex/±卜Jul化学结构式70EU々0O巧H,N=\r^s^Ni力NII^CI7102N《^"N^^)"I^^MeCI727:。73o^》74Mer^TN—〈、々N"""5^CI75r^Y"々NCl86[表15]<table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table>[表17]<table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table>[表23]Ex/±卜加.化学结构式Ex/±卜mi化学结构式p95[表24]<table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table>[表30]<table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table>[表36]<table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table>[表41]<table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table>[表47]<table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table>[表50]<table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table>此外，本发明中其它化合物的结构示于表51表95中。通过采用上述的制备方法或实施例中记载的方法、以及本领域技术人员己知的方法、或者这些方法的变化方法，合成了或者可以合成这些化合物。此外，表中的符号表示以下的意思。-Rla'、-Rlb'、-Rlc，、-Rld'、-R2'、-R3'、-R4'、-R5'、-R6a'、-R6b'、-R6e'、-116￡1'以及-11通式中的取代基。<table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage124</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage124</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage128</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage130</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage131</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage132</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table>[表62]<table>tableseeoriginaldocumentpage134</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage135</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage136</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage137</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage138</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage139</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage140</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage141</column></row><table>[表70]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage142</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage142</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage143</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage144</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage145</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage146</column></row><table>[表75]<table>tableseeoriginaldocumentpage147</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage148</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage149</column></row><table>[表78]<table>tableseeoriginaldocumentpage150</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage151</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage151</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage152</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage153</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage154</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage155</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage156</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage157</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage158</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage159</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage160</column></row><table>[表89]<table>tableseeoriginaldocumentpage161</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage162</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage163</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage164</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage165</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage166</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage167</column></row><table>工业实用性式(I)所示的化合物或其盐对EML4-ALK融合蛋白以及突变型EGFR蛋白的激酶活性具有阻滞活性、并且对人非小细胞肺癌细胞株NCI-H2228细胞和HCC827细胞的增殖具有抑制活性，其可用作预防和/或治疗癌(作为一种实施方式为肺癌，作为另一种实施方式为非小细胞肺癌或小细胞肺癌，作为再一种实施方式为EML4-ALK融合聚核苷酸阳性和/或突变型EGFR聚核苷酸阳性的癌，进一步作为再一种实施方式为EML4-ALK融合聚核苷酸阳性和/或突变型EGFR聚核苷酸阳性的肺癌，进一步作为再一种实施方式为EML4-ALK融合聚核苷酸阳性和/或突变型EGFR聚核苷酸阳性的非小细胞肺癌等)的药物组合物的有效成分。序列表全文下面序列表的数字标题〈223〉中记载了人工序列(ArtificialSequence)的说明。具体而言，序列表的序列编号9和10的序列所表示的各碱基序列为人工合成的引物序列。权利要求1.式(I)所示的化合物或其盐，[式18]式中的符号表示以下的意思-X-为(1)式(II)所示的基团、或者(2)式(III)所示的基团，[式19]-R5为(1)-H、(2)-OH、(3)卤素、(4)可被一个以上的卤素取代的低级烷基、(5)可被一个以上的卤素取代的O-低级烷基、(6)-S-低级烷基、(7)氰基、(8)可被一个或两个低级烷基取代的氨基、或者(9)可被一个以上的选自由低级烷基、氧代、-OH、-O-低级烷基、以及可被一个或两个低级烷基取代的氨基所构成的组中的基团取代的环氨基(然而，结合有-R5的三嗪环与该环氨基所具有的氮原子结合)，-R6a、-R6b、-R6c以及-R6d分别相同或不同，为(1)-H、(2)卤素、(3)可被一个以上的卤素取代的低级烷基、(4)可被一个以上的卤素取代的O-低级烷基、(5)-S-低级烷基、或者(6)氰基；-W为(1)-H、(2)卤素、(3)可被一个以上的卤素取代的低级烷基、(4)可被一个以上的卤素取代的O-低级烷基、(5)-S-低级烷基、(6)氰基、或者(7)由-A-B表示的基团，-A-为(1)-S(＝O)2-、或者(2)-C(＝O)-，-B为(1)低级烷基、(2)可被一个或两个RZA取代的氨基、(3)环氨基(然而，-A-与该环氨基所具有的氮原子结合)、或者(4)环烷基，RZA为(1)低级烷基、或者(2)环烷基；-R1a、-R1b、-R1c以及-R1d分别相同或不同，为(1)-H、(2)卤素、(3)可被一个以上的卤素取代的低级烷基、(4)可被一个以上的卤素取代的O-低级烷基、(5)-S-低级烷基、或(6)氰基，或者当-W为-H时，-R1a或-R1b中的任意一者为-A-B表示的基团，-R1a或-R1b中的另外一者、-R1c以及-R1d分别相同或不同、为上述(1)～(6)中的任意一者；-R2为(1)-H、(2)-OH、(3)卤素、(4)可被一个以上的卤素取代的低级烷基、(5)可被一个以上的卤素取代的O-低级烷基、(6)-S-低级烷基、或者(7)氰基；-R3以及-R4为(1)一者为-H，另一者为可被一个以上的选自由RZB、氧代、-OH、-O-低级烷基、以及可被一个或两个RZB取代的氨基所构成的组中的基团取代的环氨基(然而，结合有-R3或-R4的苯环与该环氨基所具有的氮原子结合)、(2)一者为-H，另一者为式(IV)所示的基团(然而，-L1以及-L2与所结合的碳原子形成一体而表示非芳香族杂环，当该非芳香族杂环具有氮原子时，该氮原子可被RZC取代)、[式20](3)一者为-H，另一者为由-Y-Z表示的基团、或者(4)-R3以及-R4与所结合的碳原子形成一体而表示非芳香族杂环(然而，当该非芳香族杂环具有氮原子时，该氮原子可被-CO2-(可被一个以上的卤素取代的低级烷基)取代)，RZB为(1)可被一个以上的选自由氧代、-OH、-O-低级烷基、-S-低级烷基、卤素以及可被一个或两个低级烷基取代的氨基所构成的组中的基团取代的低级烷基，RZC为(1)低级烷基、或者(2)-CO2-(可被苯基取代的低级烷基)，-Y-为(1)可被一个以上的选自由低级烷基和氧代所构成的组中的基团取代的哌啶-1，4-二基(然而，结合有-R3或-R4的苯环与该哌啶的1位氮原子结合，-Z与该哌啶的4位碳原子结合)、(2)可被一个以上的选自由低级烷基和氧代所构成的组中的基团取代的哌嗪-1，4-二基、(3)可被一个以上的选自由低级烷基和氧代所构成的组中的基团取代的吡咯烷-1，3-二基(然而，结合有-R3或-R4的苯环与该吡咯烷的1位氮原子结合，-Z与该吡咯烷的3位碳原子结合)、(4)可被一个以上的选自由低级烷基和氧代所构成的组中的基团取代的吖丁啶-1，3-二基(然而，结合有-R3或-R4的苯环与该吖丁啶的1位氮原子结合，-Z与该吖丁啶的3位碳原子结合)、(5)-O-、或者(6)-N(-RZD)-，-RZD为(1)-H、或者(2)低级烷基，-Z为(1)可被一个以上的选自由-RZE、氧代、-OH、-O-低级烷基、可被卤素取代的苯基、哌啶-1-基、嘧啶-2-基、以及可被一个或两个低级烷基取代的氨基所构成的组中的基团取代的环氨基、(2)可被一个以上的选自由卤素、可被一个以上的卤素取代的低级烷基、-O-低级烷基以及氰基所构成的组中的基团取代的芳基、(3)可被一个以上的选自由卤素、可被一个以上的卤素取代的低级烷基、-O-低级烷基、氰基以及氧代所构成的组中的基团取代的环烷基、(4)可被一个以上的选自由卤素、可被一个以上的卤素取代的低级烷基、-OH、-O-低级烷基以及氰基所构成的组中的基团取代的芳香族杂环、或者(5)式(V)所示的基团，[式21]-RZE为(1)可被一个以上的选自由氧代、-OH、可被卤素取代的苯基、以及可被一个或两个低级烷基取代的氨基所构成的组中的基团取代的低级烷基。2.权利要求1所述的化合物或其盐，其中(1)-H、(2)-OH、[式21](3)卤素、(4)低级垸基、(5)可被一个或两个低级烷基取代的氨基、或者(6)环氨基(然而，结合有-R5的三嗪环与该环氨基所具有的氮原子结合)，-R6a、-R6b、-R"以及-R6d分别相同或不同，为(1)-H、或(2)卤素；-W为(1)-H、(2)卤素、或者(3)由-A-B表示的基团；-Rla、-Rlb、-R"以及-R"分别相同或不同，为(1)-H、(2)卤素、或(3)-O-低级垸基，或者当-W为-H时，-R"或-R"中的任意一者为-A-B表示的基团，-R"或-R"中的另外一者、-Rk以及-R"分别相同或不同、为上述(1)(3)中的任意一者；-112为(1)-H、(2)-OH、(3)卤素、(4)低级烷基、或者(5)-O-低级垸基；-R3以及-R4为(1)一者为-H，另一者为可被一个以上的选自由RZB、氧代、-OH、以及可被一个或两个RZB取代的氨基所构成的组中的基团取代的环氨基(然而，结合有-R"或-R"的苯环与该环氨基所具有的氮原子结合)、(2)—者为-H，另一者为式(IV)所示的基团(然而，-L1以及-L2与所结合的碳原子形成一体而表示非芳香族杂环，当该非芳香族杂环具有氮原子时，该氮原子可被Rze取代)、(3)—者为-H，另一者为由-Y-Z表示的基团、或者(4)-113以及-114与所结合的碳原子形成一体而表示非芳香族杂环(然而，当该非芳香族杂环具有氮原子时，该氮原子可被-C02-(可被一个以上的卤素取代的低级烷基)取代)，-Y-为(1)哌啶-l,4-二基(然而，结合有-113或-114的苯环与该哌瞎的l位氮原子结合，-Z与该哌啶的4位碳原子结合)、(2)哌嗪-l,4-二基、(3)吡咯烷-l，3-二基(然而，结合有-113或-114的苯环与该吡咯垸的l位氮原子结合，-Z与该吡咯垸的3位碳原子结合)、(4)吖丁啶-l,3-二基(然而，结合有-113或-114的苯环与该吖丁啶的l位氮原子结合，-Z与该吖丁啶的3位碳原子结合)、(5)-O-、或者(6)-N(-RZD)-，-Z为(1)可被一个以上的选自由-R"、氧代、-OH、可被卤素取代的苯基、哌啶-l-基、嘧啶-2-基、以及可被一个或两个低级烷基取代的氨基所构成的组中的基团取代的环氨基、(2)芳基、(3)环垸基、(4)芳香族杂环、或者(5)式(V)所示的基团，-RZE为(1)可被一个以上的选自由氧代、-OH、苯基、以及可被一个或两个低级烷基取代的氨基所构成的组中的基团取代的低级烷基。3.式(VI)所示的化合物或其盐，[式22]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>式中的符号表示以下的意思-x1-:式(vn)、或式(vin)所示的基团，[式23]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>-R15:-H、卤素、可被一个以上的卤素取代的低级烷基、可被一个以上的卤素取代的O-低级垸基、-S-低级垸基、氰基、可被一个或两个低级垸基取代的氨基、或者可被一个以上的选自由低级垸基、氧代、-OH、-O-低级烷基、以及可被一个或两个低级垸基取代的氨基所构成的组中的基团取代的环氨基，-R16a、-R16b、-R16e以及-R6、分别相同或不同，为-H、卤素、可被一个以上的卤素取代的低级烷基、可被一个以上的卤素取代的O-低级烷基、-S-低级烷基、或者氰基；-W1:卤素、可被一个以上的卤素取代的低级垸基、可被一个以上的卤素取代的O-低级垸基、-S-低级垸基、氰基、或者由-A1-B'表示的基团，-A1-:-S(=0)2-、或者-C(二O)-，-B1:低级烷基、或者可被一个或两个低级烷基取代的氨基；-Rl"、_RUb、.Rl"以及-Rlld:分别相同或不同，为-H、卤素、可被一个以上的卤素取代的低级烷基、可被一个以上的卤素取代的O-低级垸基、-S-低级烷基、或者氰基；-R12:卤素、可被一个以上的卤素取代的低级垸基、可被一个以上的卤素取代的O-低级烷基、-S-低级烷基、或者氰基；-R"以及-R":—者表示-H，另一者表示可被一个以上的选自由低级垸基、氧代、-OH、-O-低级垸基、以及可被一个或两个低级垸基取代的氨基所构成的组中的基团取代的环氨基、或者-Y^Z'表示的基团，-Y1-:可被一个以上的选自由低级烷基以及氧代所构成的组中的基团取代的哌啶-l,4-二基或哌嗪-l,4-二基、或者-0-或-N(-RY)-，另夕卜，当-R"或-R"为-YLzi、并且-YL为哌啶-l,4-二基时，结合有-R'3或-R14的苯环与该哌啶的1位氮原子结合，并且-Zi与该哌啶的4位碳原子结合，此外，-RY表示-H或低级垸基，-Z1:可被一个以上的选自由低级烷基、氧代、-OH、-O-低级烷基、以及可被一个或两个低级垸基取代的氨基所构成的组中的基团取代的环氨基；可被一个以上的选自由卤素、可被一个以上的卣素取代的低级烷基、-0-低级烷基以及氰基所构成的组中的基团取代的芳基；可被一个以上的选自由卤素、可被一个以上的卤素取代的低级烷基、-O-低级烷基、氰基以及氧代所构成的组中的基团取代的环烷基；或者可被一个以上的选自由卤素、可被一个以上的卤素取代的低级垸基、-OH、-O-低级垸基以及氰基所构成的组中的基团取代的芳香族杂环.。4.权利要求1所述的化合物或其盐，其中-R13、-Rlb、-Rk以及-R"为-H，-112为-0-甲基，并且-R4为-H。5.权利要求4所述的化合物或其盐，其中-113为4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-l-基。6.权利要求5所述的化合物或其盐，其中-X-为式(II)所示的基团，并且-RS为-H。7.权利要求6所述的化合物或其盐，其中-W为由-A-B表示的基团，-A-为-S(K))r，并且-B为异丙基。8.权利要求6所述的化合物或其盐，其中-W为由-A-B表示的基团，-八-为-8(=0)2-，-B为可被一个或两个RZA取代的氨基，并且RZA为甲基、乙基、异丙基、或环丙基。9.权利要求1所述的化合物或其盐，其为下列化合物仏乙基-2-{[4-({2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}苯磺酰胺，2-{[4-({2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-l,3,5-三嗪-2-基]氨基卜N,N-二甲基苯磺酰胺，N-异丙基-2-([4-((2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-l-基]苯基}氨基)-1，3,5-三嗪-2-基]氨基}苯磺酰胺，N-异丙基-2-U4-((2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-l-基]苯基}氨基)-1,3，5-三嗪-2-基]氨基}-化甲基苯磺酰胺，2-{[4-({2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-l,3，5-三嗪-2-基]氨基〉-N-甲基苯磺酰胺，N誦[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N'-(2-甲氧基-4-[3-(4-甲基哌嗪-l-基)吖丁啶-1-基]苯基}-1,3,5-三嗪-2，4-二胺，N、[2-(异丙基磺酰基)苯基]-NM2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-1-基]苯基}喹唑啉-2,4-二胺，N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N'-(2-甲氧基-4-[4-(^-甲基哌嗪-l-基)哌啶-l-基]苯基H,3,5-三嗪-2,4-二胺，N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N'-(2-甲氧基-4-哌嗪-l-基苯基)-1,3,5-三嗪—2，4-二胺，N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N'-[2-甲氧基-4-(l-甲基-l,8-二氮杂螺[4.5]癸垸-8-基傳基]-1,3，5-三嗪-2，4-二胺，N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N'-[2-甲氧基-4-(1-甲基-l,9-二氮杂螺[5.5]H~—垸-9-基)苯基]-l，3,5-三嗪-2，4-二胺，N-环丙基-2-U4-((2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-l-基]苯基}氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苯磺酰胺，N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N'-(2-甲氧基-4-[甲基(l-甲基哌啶-4-基)氨基]苯基}-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N'-[2-甲氧基-4-(4-吡咯烷-l-基哌啶-1-基)苯基H,3，5-三嗪-2，4-二胺，1-(1-{4-[(4-{[2-(异丙基磺酰基)苯基]氨基}-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]-3-甲氧基苯基}哌啶-4-基)0比咯垸-3-醇，N國[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N'-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-l-基)苯基]-l,3,5-三嗪-2,4-二胺，或者N、[2-(异丙基磺酰基)苯基]-NM2-甲氧基-4-[4-(l-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]苯基}喹唑啉-2,4-二胺。10.权利要求9所述的化合物或其盐，其为下列化合物N-乙基-2-U4-((2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-l-基]苯基)氨基)-1,3，5-三嗪-2-基]氨基}苯磺酰胺，2-{[4-({2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-l,3，5-三嗪-2-基]氨基卜N,N-二甲基苯磺酰胺，N-异丙基-2-U4-((2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-l-基]苯基}氨基)-1,3，5-三嗪-2-基]氨基}苯磺酰胺，N-异丙基-2-U4-((2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-l-基]苯基)氨基)-l,3，5-三嗪-2-基腐基卜N-甲基苯磺酰胺，2-{[4-({2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-l,3，5-三嗪-2-基]氨基卜N-甲基苯磺酰胺，N-p-(异丙基磺酰基)苯基]-NH2-甲氧基4-口-(^甲基哌嗪-l-基)吖丁啶-1-基]苯基}-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，N、[2-(异丙基磺酰基)苯基]-NM2-甲氧基-4-[肛(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}喹唑啉-2,4-二胺，或者N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N'-卩-甲氧基-[[4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-1-基]苯基}-1，3,5-三嗪-2,4-二胺。11.权利要求IO所述的化合物或其盐，其为下列化合物N-乙基-2-U4-((2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-l-基]苯基》氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苯磺酰胺，2-{[4-({2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基H,3,5-三嗪-2-基]氨基卜N,N-二甲基苯磺酰胺，或者N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N'-(2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-1-基]苯基}-1,3,5-三嗪-2,4-二胺。12.权利要求11所述的化合物或其盐，其为N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N'-(2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-l-基]苯基H,3,5-三嗪-2，4-二胺。13.—种药物组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其盐、以及可药用的赋形剂。14.EML4-ALK融合蛋白以及突变型EGFR蛋白的激酶活性的阻滞剂，其含有权利要求1所述的化合物或其盐。15.—种用于预防和/或治疗癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、EML4-ALK融合聚核苷酸阳性和/或突变型EGFR聚核苷酸阳性的癌、EML4-ALK融合聚核苷酸阳性和/或突变型EGFR聚核苷酸阳性的肺癌、或者EML4-ALK融合聚核苷酸阳性和/或突变型EGFR聚核苷酸阳性的非小细胞肺癌的药物组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其盐。16.权利要求1所述的化合物或其盐在制造用于预防或治疗癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、EML4-ALK融合聚核苷酸阳性和/或突变型EGFR聚核苷酸阳性的癌、EML4-ALK融合聚核苷酸阳性和/或突变型EGFR聚核苷酸阳性的肺癌、或者EML4-ALK融合聚核苷酸阳性和/或突变型EGFR聚核苷酸阳性的非小细胞肺癌的药物组合物中的用途。17.权利要求1所述的化合物或其盐，其用作预防或治疗癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、EML4-ALK融合聚核苷酸阳性和/或突变型EGFR聚核苷酸阳性的癌、EML4-ALK融合聚核苷酸阳性和/或突变型EGFR聚核苷酸阳性的肺癌、或者EML4-ALK融合聚核苷酸阳性和/或突变型EGFR聚核苷酸阳性的非小细胞肺癌的药物组合物的有效成分。18.—种预防或治疗癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、EML4-ALK融合聚核苷酸阳性和/或突变型EGFR聚核苷酸阳性的癌、EML4-ALK融合聚核苷酸阳性和/或突变型EGFR聚核苷酸阳性的肺癌、或者EML4-ALK融合聚核苷酸阳性和/或突变型EGFR聚核苷酸阳性的非小细胞肺癌的方法，包括给患者施用有效量的权利要求1所述的化合物或其盐。全文摘要本发明提供一种可用作EML4-ALK融合蛋白以及突变型EGFR蛋白激酶活性的阻滞剂的化合物。本发明人对具有阻滞EML4-ALK融合蛋白以及突变型EGFR蛋白激酶活性作用的化合物进行了深入研究，结果发现本发明的二(芳基氨基)芳基化合物对EML4-ALK融合蛋白以及突变型EGFR蛋白的激酶活性具有阻滞活性，从而完成本发明。本发明化合物可用作预防和/或治疗癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、EML4-ALK融合聚核苷酸阳性和/或突变型EGFR聚核苷酸阳性的癌、EML4-ALK融合聚核苷酸阳性和/或突变型EGFR聚核苷酸阳性的肺癌、或者EML4-ALK融合聚核苷酸阳性和/或突变型EGFR聚核苷酸阳性的非小细胞肺癌的药物组合物。文档编号C07D403/12GK101687822SQ20088002360公开日2010年3月31日申请日期2008年7月4日优先权日2007年7月6日发明者古谷崇,岛田逸郎,新堂信昭,曾我孝利,松矢高广,神川晃雄,近藤裕,间野博行,饭久保一彦,黑光贞夫,黑泽一雄申请人:安斯泰来制药株式会社