3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的盐或共晶体的制作方法
【专利说明】3- (3-二甲基氨基-1 -乙基-2-甲基-丙基）-苯酚的盐或 共晶体
[0001] 本申请是国际申请日为2011年7月22日的发明名称为"3_(3_二甲基氛基-1-乙 基-2-甲基-丙基）-苯酚的盐或共晶体"的PCT/EP2011/003674号发明专利申请的分案申 请，原申请进入中国国家阶段获得的国家申请号为201180035856. 7。
[0002] 本发明涉及3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基）_苯酚（组分a)和至少 一种酸组分（bl)或至少一种酸组分（b2)的盐或共晶体，其中组分（a)和组分（b2)的盐或 共晶体是以结晶和/或无定形的形式存在的，还涉及包含所述盐或共晶体的药物以及所述 盐或共晶体用于治疗疼痛的用途。
[0003] 3_ (3_二甲基氛基-1-乙基_2_甲基-丙基）_苯酸化合物，例如（1R，2R) _3_ (3_二 甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基）-苯酚（其也称作他喷他多（tapentadol) (CAS no. 175591-23-8))，是合成的、中枢作用的止痛剂，其在疼痛治疗中是有效的。
[0004] 他喷他多表现出双重作用机理，其一方面充当μ-阿片受体兴奋剂，另一方面充当 去甲肾上腺素传输剂抑制剂。在人类中，他喷他多对于重组产生的μ-阿片受体的亲合性比 吗啡小18倍。但是，临床研究已经显示他喷他多的缓解疼痛作用仅仅比吗啡小两到三倍。 在对于重组体μ-阿片受体的亲合性降低18倍的同时，止痛功效仅仅稍微降低表明，他喷他 多的去甲肾上腺素传输剂抑制性也对它的止痛功效作出了贡献。因此，可以假定他喷他多 具有与纯μ-阿片受体兴奋剂类似的止痛功效，但是具有更少的与μ-阿片受体有关的副作 用。该化合物可以以它的自由碱或作为盐或溶剂化物的形式来使用。自由他喷他多碱和它 的盐酸盐的生产例如从ΕΡ-Α0693475中是已知的。
[0005] 用于3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基）_苯酚化合物如他喷他多的口 服给药的常规配方通常会导致活性物质在胃肠道中的快速释放，由此导致它的止痛作用非 常快的开始。随后，观察到所述作用的非常快的降低。为了实现在长时间内的有效止痛作 用，即，为了确保活性物质在患者血浆中足够高的浓度，由此必需将含有所述活性物质的药 物组合物以相对较短的时间间隔内给药。但是，频繁给药的需要会导致给药错误和导致所 述化合物在血浆中的浓度不期望的变化，这会对患者的依从性和治疗益处造成损害，特别 是当治疗慢性疼痛病情时更是如此。
[0006] 为了克服常规配方的该缺点，EP-A1439829提出了借助于延迟作用，即，借助于基 质、覆层或在基于渗透作用的释放体系中，提供一种适于口服给药的包含3- (3-二甲基氨 基-1-乙基-2-甲基-丙基）-苯酚或它的盐酸盐的延迟释放的药物组合物。因为3- (3-二 甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基）-苯酚的盐酸盐在水和含水介质中具有高的溶解度，因 此为了实现3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基）-苯酚在给药之后的受控释放，这 样的通过延迟作用的延迟释放配方的制造被认为是必要的。
[0007] 但是，仍然需要可选择的包含3- (3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基）-苯酚 化合物，例如他喷他多，的给药形式，通过其能够实现活性物质的受控释放。此外，需要这样 的给药形式，其不必需使用另外的延迟手段来配制。
[0008] 所以本发明的一个目的是提供呈适于给药的形式，特别是固体形式，例如用于口 服给药，的3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基）-苯酚化合物，其在例如溶解性、吸 收性、血液浓度或药物活性化合物的生物药效率方面优于现有技术。
[0009] 本发明的另一目的是提供呈适于给药的形式，例如固体形式，的3-(3-二甲基氨 基-1-乙基-2-甲基-丙基）_苯酚化合物，其允许3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲 基-丙基）-苯酚化合物的受控释放，而不必需如EP-A1439829所述通过延迟作用或通过储 库（cbpot)配方以延迟释放形式存在。
[0010] 这些目的已经通过本发明的药物盐或共晶体实现。
[0011] 已经令人惊讶地发现，根据本发明的作为组分（a)的、呈与至少一种酸（bl)或 (b2)的盐或共晶体形式的3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基）苯酚化合物使得能 够控制所述盐或共晶体和由此它的组分（a)的溶解性，优选在含水介质（如水）中的溶解 性。这促进了以目标方式进行的释放。
[0012] 具体地，已经令人惊讶的发现，所述对组分（a)溶解性的控制会受到本发明的盐 或共晶体的溶解性的影响，即，受到酸（bl)或（b2)的选择的影响，例如通过采用酸（bl)或 (b2)来形成本发明的盐或共晶体，其在含水介质（如水）中的溶解性小于例如盐酸加成盐 (但是其在对于期望的给药形式例如口服给药来说所必需的所述介质中仍然具有足够的或 良好的溶解性），由此导致不同的溶解性曲线，特别是降低的溶解性曲线，和由此导致所形 成的盐或共晶体的不同的药理动力学曲线，从而导致它的组分（a)的受控释放曲线。
[0013] 所以，本发明的盐或共晶体使得能够通过选择至少一种合适的酸（bl)或（b2)，由 于所述盐或共晶体的固有性能而实现3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基）苯酚化 合物的受控释放。因此，与包含3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基）苯酚化合物 的常规配方，例如包含他喷他多的高水溶性盐酸加成盐的配方相反，本发明的盐或共晶体 不必以借助于基质、涂层或如EP-A1439829中所述在表现渗透作用的释放体系中的延迟释 放形式提供，或以储库配方提供，来实现期望的受控释放性能。
[0014] 因此，在它的一个方面，本发明涉及以下组分的盐或共晶体： (a) 3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基）_苯酚，和 (bl)选自以下的至少一种酸：氟化氢，碘化氢，硼酸，硝酸，碳酸，磷酸，过乙酸，过碘 酸，氨基磺酸，亚硫酸，硫代乙酸，硫代二丙酸，三氟甲烷磺酸，三甲基乙酸，叔丁基乙酸， 2, 2-二氯-乙酸，硫氰酸，羟基乙磺酸，乙酰基氨基乙酸，丙酸，2-巯基丙酸，丁酸，异丁酸， 戊酸，2-甲基戊酸，异戊酸，2-甲基丁酸，己酸，2-乙基丁酸，3-甲基戊酸，4-甲基戊酸，庚 酸，（E)-2-庚烯酸，2-甲基己酸，5-甲基己酸，辛酸（氧脂酸），2-甲基庚酸，4-甲基辛酸， 壬酸，癸酸（发酸），4-甲基壬酸，十一烷酸，4-乙基辛酸，月桂酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，十八烷 酸（硬脂酸），（E) -2- 丁烯酸，反式-2-甲基-2- 丁烯酸，3-甲基巴豆酸，2-戊烯酸，4-戊 烯酸，反式-2-己烯酸，3-己烯酸，2-甲基-2-戊烯酸，2-甲基-3-戊烯酸，2-甲基-4-戊 烯酸，4-甲基戊-2-烯酸，2，4-二甲基-2-戊烯酸，（E) -2-辛烯酸，（E) -2-壬烯酸，4-癸烯 酸，5-癸烯酸，6-癸烯酸，9-癸烯酸，（E) -2-癸烯酸，3, 7-二甲基-6-辛烯酸，10-十一碳 烯酸，油酸，L-(+)_酒石酸，二苯甲酰酒石酸，（2S，3S)_二苯甲酰酒石酸，L-(-)-苹果酸， D_(+)_苹果酸，L-(+)_乳酸，（S)-(+)_扁桃酸，戊二酸，己二酸，癸二酸，单甲基癸二酸，乙 醇酸，2-羟基琥珀酸，亚油酸，乙烷磺酸，乙烷-1，2-二磺酸，己烷-1-磺酸，4-甲基苯磺酸， 苯磺酸，樟脑-10-磺酸，（+)-樟脑-10-磺酸，萘1，5-二磺酸，萘1-磺酸，萘2-磺酸，N-十一 烷基苯磺酸，2-羟基乙烷磺酸，对氯苯磺酸，月桂基硫酸，十二烷基硫酸，乌头酸（aconitic acid)，肉桂酸，山梨酸，葡庚糖酸（glucoheptonic acid)，粘康酸（muconic acid)，半乳糖 二酸（galactaric acid)(粘酸），苯氧基乙酸，苯基乙酸，3-苯基丙酸，苯甲酸，4-羟基苯 甲酸，邻（4-羟基苯甲酰）苯甲酸，2，4-二羟基苯甲酸，水杨酸，4-氨基水杨酸，2, 4, 6-三甲 基苯甲酸，2-氨基苯甲酸，3-氨基苯甲酸，4-氨基苯甲酸，4-乙酰氨基苯甲酸，2-甲氧基苯 甲酸，3-甲氧基苯甲酸，茴香酸，N-苯甲酰氨基苯甲酸，羟基萘甲酸，萘甲酸，1-羟基-2-萘 甲酸，2-羟基-1-萘烯酸，香草酸，葡糖酸，抗坏血酸，L-(+)-抗坏血酸，香叶酸（geranic acid)，丙酮酸，α-酮丁酸，乙酰丙酸，3-羟基-2-氧代-丙酸，3-甲基-2-氧代-丁酸，3-甲 基-2-氧代-戊酸，4-甲基-2-氧代-戊酸，4-(甲基硫）-2-氧代-丁酸，2-氧代-戊二酸， 2_氧代-3-苯基丙酸，2-氧代-戊二酸，扑酸（帕莫酸），樟脑酸，环拉酸（cyclamic acid)， 乙酰氨基磺酸，环己烷乙酸，环己烷羧酸，顺式-2-庚基环丙烷羧酸，反式-2-庚基环丙烷羧 酸，环戊烷丙酸，4-甲基双环[2. 2. 2]辛-2-烯-1-羧酸，龙胆酸，乳清酸，5-氧代-脯氨酸， 去氢乙酸，4,4'_亚甲基双（3-羟基-2-烯-1-羧酸），焦谷氨酸，赖氨酸（lysinic acid)， L-赖氨酸（L-lysinic acid)，L-天冬氨酸，L-谷氨酸，乙酰基氨基乙酸，褐藻酸，1-羟基亚 乙基-1，1-二膦酸，甘油磷酸，乳糖酸（lactobionic acid)，gluceptic acid，氨基三（亚甲 基膦酸）， 或 (b2)选自以下的至少一种酸：氢溴酸，硫酸，苹果酸，甲酸，酒石酸，烟酸，乙酸， 琥珀酸，富马酸，马来酸，马尿酸，甲烷磺酸，柠檬酸，乳酸，扁桃酸，丙二酸，草酸，麸 胺酸（glutaminic acid)，谷氨酸，氨基苯甲酸，α-硫辛酸，天冬氨酸，天门冬氨酸 (asparaginic acid)，糖精，乙酰基水杨酸，[2-(2, 6-二氯苯基氨基）苯基]乙酸（双氯芬 酸（Diclofenac))，二吡喃酮[(1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2, 3-二氢-IH-吡唑-4-基） 甲基氨基]-甲烷磺酸（安乃近（Metamizol) )，2-(3'_氟二苯基-4-基）丙酸（氟比洛芬 (Flurbiprofen))，2-(3-苯甲酰苯基）丙酸（酮洛芬（Ketoprofen) )，（+)-(S)-2-(6-甲氧 基萘-2-基）丙酸（萘普生）和2-(4-异丁基苯基）丙酸（布洛芬）。
[0015] 优选本发明涉及以下组分的盐或共晶体： (a) 3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基）-苯酚，和 (bl)选自以下的至少一种酸：氟化氢，碘化氢，硼酸，硝酸，碳酸，磷酸，过乙酸，过碘 酸，氨基磺酸，亚硫酸，硫代乙酸，硫代二丙酸，三氟甲烷磺酸，三甲基乙酸，叔丁基乙酸，2， 2-二氯-乙酸，硫氰酸，羟基乙磺酸，乙酰基氨基乙酸，丙酸，2-巯基丙酸，丁酸，异丁酸，戊 酸，2-甲基戊酸，异戊酸，2-甲基丁酸，己酸，2-乙基丁酸，3-甲基戊酸，4-甲基戊酸，庚酸， (E)-2-庚烯酸，2-甲基己酸，5-甲基己酸，辛酸（氧脂酸），2_甲基庚酸，4-甲基辛酸，壬 酸，癸酸（发酸），4-甲基壬酸，十一烷酸，4-乙基辛酸，月桂酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，十八烷 酸（硬脂酸），（E) -2- 丁烯酸，反式-2-甲基-2- 丁烯酸，3-甲基巴豆酸，2-戊烯酸，4-戊烯 酸，反式-2-己烯酸，3-己烯酸，2-甲基-2-戊烯酸，2-甲基-3-戊烯酸，2-甲基-4-戊烯 酸，4-甲基戊-2-酸，2,4-二甲基-2-戊烯酸，（E)-2-辛烯酸，（E)-2-壬烯酸，4-癸烯酸， 5_癸烯酸，6-癸烯酸，9-癸烯酸，（E) -2-癸烯酸，3, 7-二甲基-6-辛烯酸，10-十一碳烯酸， 油酸，L-(+)_酒石酸，L-(+)_乳酸，（S)-(+)_扁桃酸，戊二酸，己二酸，癸二酸，单甲基癸二 酸，乙醇酸，2-羟基琥珀酸，亚油酸，乙烷磺酸，乙烷-1，2-二磺酸，己烷-1-磺酸，4-甲基苯 磺酸，苯磺酸，萘I，5-二磺酸，萘1-磺酸，萘2-磺酸，N-十一烷基苯磺酸，2-羟基乙烷磺酸， 对氯苯磺酸，月桂基硫酸，十二烷基硫酸，乌头酸，肉桂酸，山梨酸，葡庚糖酸，粘康酸，半乳 糖二酸（粘酸），苯氧基乙酸，苯基乙酸，3-苯基丙酸，苯甲酸，4-羟基苯甲酸，邻（4-羟基苯 甲酰）苯甲酸，2,4-二羟基苯甲酸，4-氨基水杨酸，2,4,6-三甲基苯甲酸，2-氨基苯甲酸， 3-氨基苯甲酸，4-氨基苯甲酸，4-乙酰氨基苯甲酸，2-甲氧基苯甲酸，3-甲氧基苯甲酸，茴 香酸，N-苯甲酰氨基苯甲酸，羟基萘甲酸，萘甲酸，1-羟基-2-萘甲酸，2-羟基-1-萘烯酸， 香草酸，葡糖酸，抗坏血酸，L-(+)-抗坏血酸，香叶酸，丙酮酸，α -酮丁酸，乙酰丙酸，3-羟 基-2-氧代-丙酸，3-甲基-2-氧代-丁酸，3-甲基-2-氧代-戊酸，4-甲基-2-氧代-戊 酸，4-(甲基硫）-2-氧代-丁酸，2-氧代-戊二酸，2-氧代-3-苯基丙酸，2-氧代-戊二酸， 扑酸（帕莫酸），樟脑酸，环拉酸，乙酰氨基磺酸，环己烷乙酸，环己烷羧酸，顺式-2-庚基环 丙烷羧酸，反式-2-庚基环丙烷羧酸，环戊烷丙酸，4-甲基双环[2. 2. 2]辛-2-烯-1-羧酸， 龙胆酸，乳清酸，5-氧代-脯氨酸，去氢乙酸，4, 4' -亚甲基双（3-羟基-2-烯-1-羧酸）， 焦谷氨酸，赖氨酸，L-赖氨酸，L-天冬氨酸，L-谷氨酸，乙酰基氨基乙酸，褐藻酸，1-羟基 亚乙基-1，1-二膦酸，甘油磷酸，乳糖酸，glue印tic acid，氨基三（亚甲基膦酸）， 或 (b2)选自以下的至少一种酸：氢溴酸，硫酸，甲酸，酒石酸，烟酸，乙酸，琥珀酸，富马 酸，马尿酸，甲烷磺酸，柠檬酸，乳酸，扁桃酸，丙二酸，草酸，麸胺酸，谷氨酸，氨基苯甲酸， α-硫辛酸，天冬氨酸，天门冬氨酸，糖精，乙酰基水杨酸，[2_(2, 6-二氯苯基氨基）苯基] 乙酸（双氯芬酸），二吡喃酮[(1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2, 3-二氢-IH-吡唑-4-基） 甲基氨基]-甲烷磺酸（安乃近（Metamizol) )，2-(3'-氟二苯基-4-基）丙酸（氟比洛芬 (Flurbiprofen))，2-(3-苯甲酰苯基）丙酸（酮洛芬（Ketoprofen) )，（+)-(S)-2-(6-甲氧 基萘-2-基）丙酸（萘普生）和2-(4-异丁基苯基）丙酸（布洛芬）。
[0016] 在一种实施方案中，本发明涉及以下组分的盐或共晶体： (a) 3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基）_苯酚，和 (bl)选自以下的至少一种酸：扑酸（embonic acid)，（2S，3S)-二苯甲酰酒石酸，二苯 甲酰酒石酸，癸二酸，1-羟基-2-萘甲酸，磷酸，L-(+)-酒石酸，赖氨酸（lysinic acid)， L-赖氨酸，D-(+)_苹果酸，4-甲基苯磺酸，乙烷磺酸，苯甲酸，肉桂酸，L-(+)_乳酸， S- (+)-扁桃酸，（+)-樟脑-10-磺酸，葡糖酸，L- (+)-抗坏血酸，抗坏血酸，棕榈酸，萘-1， 5-二磺酸，己酸，油酸，硬脂酸，龙胆酸，辛酸，癸酸，硝酸，乳清酸（orotic acid)、粘酸 (mucic acid)、褐藻酸和乙酰氨基横酸（acesulfamic acid)，或 (b2)选自以下的至少一种酸：烟酸，氢溴酸，硫酸，乙酸，草酸，琥珀酸，富马酸，马来 酸，马尿酸（hippuric acid)，乳酸，扁桃酸，丙二酸，苹果酸，酒石酸，甲烷磺酸，柠檬酸，乳 酸，扁桃酸和糖精。
[0017] 在又一种实施方案中，本发明涉及以下组分的盐或共晶体： (a) 3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基）-苯酚，和 (bl)选自以下的至少一种酸：扑酸，癸二酸，1-羟基-2-萘甲酸，磷酸，L_(+)_酒石酸， 赖氨酸，L-赖氨酸，4-甲基苯磺酸，乙烷磺酸，苯甲酸，肉桂酸，L-(+)_乳酸，S-(+)_扁桃酸， 葡糖酸，L- (+)-抗坏血酸，抗坏血酸，棕榈酸，萘-1，5-二磺酸，己酸，油酸，硬脂酸，龙胆酸， 辛酸，癸酸，硝酸，乳清酸，粘酸，褐藻酸和乙酰氨基磺酸，或 (b2)选自以下的至少一种酸：烟酸，氢溴酸，硫酸，乙酸，草酸，琥珀酸，富马酸，马尿 酸，乳酸，扁桃酸，丙二酸，酒石酸，甲烷磺酸，柠檬酸，乳酸，扁桃酸和糖精。
[0018] 在本发明一种优选的实施方案中，组分（bl)是选自以下的至少一种酸：（2S， 3S)-二苯甲酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、癸二酸、1-羟基-2-萘甲酸、硝酸和扑酸。
[0019] 在本发明的另外一种优选的实施方案中，组分（bl)是选自以下的至少一种酸： (2S，3S)-二苯甲酰酒石酸、癸二酸、1-羟基-2-萘甲酸和扑酸。
[0020] 在本发明的仍然另外一种优选的实施方案中，组分（bl)是选自以下的至少一种 酸：癸二酸、1-羟基-2-萘甲酸和扑酸。
[0021] 在本发明的仍然另外一种优选的实施方案中，组分（b2)是选自以下的至少一种 酸：烟酸、氢溴酸、富马酸、丙二酸和硫酸。
[0022] 在本发明又一种优选的实施方案中，组分（b2)是烟酸。
[0023] 优选3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基）_苯酚化合物（即，本发明的盐 或共晶体的组分（a))是根据式（I-a)、（I-b)、（Ι-c)或（I-d)的化合物或其任意混合比例 的任何混合物：
即，选自以下的化合物： (1R，2R) _3_ (3_二甲基氛基-1-乙基_2_甲基-丙基）-苯酸（Ι-a)， (1S，2S) _3_ (3_二甲基氛基-1-乙基_2_甲基-丙基）-苯酸（I_b)， (lR，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基）-苯酚（Ι-c) (1S，2R) _3_ (3_二甲基氛基-1-乙基_2_甲基-丙基）-苯酸（Ι-d)， 及其任意的混合物。
[0024] 特别优选的3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基）_苯酚化合物是根据式 (I-a)或（I-b)的化合物或其任意混合比例的任何混合物。
[0025] 最优选的化合物是根据式（I-a)的化合物，即，（lR，2R)-3_(3-二甲基氨基-1-乙 基-2-甲基-丙基）-苯酚（I-a)。如上所述，根据式（I-a)的化合物也称作他喷他多。
[0026] 在它的一个特别优选的实施方案中，本发明涉及以下组分的盐或共晶体： (a) (1R，2R) _3_ (3_二甲基氛基-1-乙基_2_甲基-丙基）-苯酸，和 (bl)选自以下的至少一种酸：扑酸、（2S，3S)_