制备取代联苯的方法
【专利说明】制备取代联苯的方法
[0001] 本申请是申请号为200980124318. 8、申请日为2009年6月22日、发明名称为"制 备取代联苯的方法"的专利申请的分案申请。
[0002] 本发明涉及一种制备式I的取代联苯的方法：
[0004] 其中各取代基各自如下所定义：
[0005] R1为硝基或氨基，
[0006] R2为氰基、卤素 、C ^C4卤代烷基、C ^C4卤代烷氧基或C ^C4卤代烧硫基，η为0、1、 2或3,其中在η为2或3时，基团R2可以具有相同或不同定义，
[0007] R3为氢、氰基或卤素，
[0008] 该方法包括使式II的卤代苯：
[0010] 其中Hal为氯或溴且R1和R 3各自如上所定义，
[0011] 在碱以及由钯和式III的双齿磷配体组成的钯催化剂存在下：
[0013] 其中Ar为可以带有1-3个选自甲基、甲氧基、氟和氯的取代基的苯基，并且R4和 R5各自为C 烷基或C 3-C6环烷基，或者R4和R5-起形成需要的话可以带有C ^C6烷基取 代基的2-7员桥，
[0014] 在溶剂或稀释剂中与式IVa的苯基硼酸：
[0016]二苯基次硼酸（borinic acid) IVb :
[0018] 或IVa和IVb的混合物反应，其中R2和η各自如上所定义。
[0019] 氯代芳烃与芳族硼酸和次硼酸的钯催化偶联本身是已知的。例如，WO 97/33846描 述了 2-硝基氯苯与卤素取代的芳族硼酸偶联得到相应取代的硝基联苯。三苯基膦在该类 偶联反应中最常用于钯的配体。然而，使用三苯基膦作为配体所隐藏的风险是用作偶联配 对的芳族硼酸和次硼酸较大程度地质子脱硼酸基化（protodeboronated)并且作为不希望 的副产物形成在该位置未被取代的芳族化合物。这在将三苯基膦基于钯源以显著摩尔过量 使用以改进选择性和产率时也确实如此。
[0020] 现已发现氯代芳烃与卤素取代的芳族硼酸和次硼酸在使用双齿1，3_二（二苯基 膦基）丙烷（dppp)配体下的钯催化反应与使用三苯基膦相比以差得多的产率进行（见实 施例2b与2a的比较）。然而，当使用在烷基链中由其他取代基稍微改性的二齿配体，例如 1，3_二（二苯基勝基）_2, 2_二甲基丙烷或1，3_二（二苯基勝基）_2_乙基_2_ 丁基丙烷 时，所需偶联产物惊人地以非常好的产率得到，同时仅具有非常低程度的质子脱硼酸基化 副产物：
[0022] 在使用后面的这些配体情况下的其他优点是与使用三苯基膦的方法相比，所需钯 源量和配体量均可显著降低。因为所用钯化合物通常非常昂贵，这意味着降低钯的使用具 有很大的经济价值。
[0023] 迄今为止文献仅少有地报道了在偶联反应中使用双齿双膦配体。WO 98/16486报 道了在简单氯代芳烃的反应中使用亲油性脂族双膦，但没有通过实施例证明。
[0024] DE-A 4340490教导了在偶联反应中使用1，2-二（二环己基膦基）乙烷和1，2-二 (二乙基膦基）乙烷。这里使用富电子的氯代芳烃而不是带有吸电子取代基如氟或三氟甲 基的芳烃获得良好结果。
[0025] 然而，使用完全脂族取代的膦通常非常有限，因为这些膦对空气非常敏感且其中 一些自燃。
[0026] 因此，本发明的目的是提供一种经济可行的方法，该方法从技术上讲可以在工业 规模上实施以区域选择性制备取代联苯，并且以降低的钯催化剂浓度操作。
[0027] 开头所定义的方法克服了所详述的现有技术缺点。
[0028] 由本发明方法制备的取代联苯I优选具有下列取代基：
[0029] R1为硝基或氨基，更优选硝基；
[0030] R2为氰基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基或三氟甲硫基，更优选氟、氯或三氟甲 硫基，最优选氟或氯；
[0031] η为2或3,更优选3;
[0032] R3为氢或卤素，尤其是氢或氟。
[0033] 非常特别优选制备3,4, 5-三氟-2' -硝基联苯。
[0034] 随后的均相催化的Suzuki联芳基交叉偶联优选根据下列方案进行：
[0036] 原料优选式IVa的苯基硼酸或式IVb的二苯基次硼酸或其混合物，其中R2和η各 自如上所定义。
[0037] 非常特别优选3,4, 5-三氟苯基硼酸和二（3,4, 5-三氟苯基）次硼酸（IVa和IVb) 作为起始化合物。
[0038] 优选由带有一个硝基或氨基的化合物（II)，尤其是2-硝基氯苯或2-氨基氯苯或 2_氨基溴苯进行反应。
[0039] 化合物II基于苯基硼酸IVa或二苯基次硼酸IVb通常以大约等摩尔量使用，优选 过量至多约30mol %。在摩尔比和过量的计算中，应考虑以纯净形式或作为与IVa的混合物 使用的二苯基次硼酸IVb可以转移两个苯基。
[0040] 所用碱优选碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸 盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属乙酸盐、碱土金属乙酸盐、碱金属醇盐和碱土金属醇盐，它们以 混合物形式使用且尤其是单独使用。
[0041] 特别优选的碱是碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳 酸盐和碱金属碳酸氢盐。
[0042] 尤其优选的碱是碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂，还有碱金 属碳酸盐和碱金属碳酸氢盐，例如碳酸锂、碳酸钠和碳酸钾。
[0043] 然而，所用碱还可以是有机碱，例如叔胺。例如优选使用三乙胺或二甲基环己基 胺。
[0044] 碱优选基于苯基硼酸IVa或二苯基次硼酸IVb以100-500mol %，更优选 150-400mol %的比例使用。
[0045] 合适的钯源例如为钯（II)盐，如氯化钯（II)或乙酸钯（II)或其水溶液，还有二 乙腈合氯化钯（Π )或Pd呈0价氧化态的钯配合物。
[0046] 特别优选使用氯化钯（II)。
[0047] 在烷基链中取代的合适双齿磷配体及其制备由在先申请EP 08154184. 9已知。
[0048] 优选具有未取代苯基环的1，3-二（二苯基膦基）丙烷III，尤其是其中R4SC 1-C6 烷基如甲基、乙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、正戊基、1-甲基丁基、 2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基和4-甲基戊基或 环丙基且R 5为C1-C6烷基如甲基、乙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、正 戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊 基和4-甲基戊基的那些，或者其中R 4+R5-起为1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基或 1，5-亚戊基链的那些。
[0049] 特别优选的磷配体III为1，3-二（二苯基膦基）-2-甲基丙烷、1，3-二（二苯基 勝基）-2, 2_二甲基丙烷、1，3_二（二苯基勝基）_2_甲基_2_乙基丙烷、1，3_二（二苯基 勝基）-2, 2_二乙基丙烷、1，3_二（二苯基勝基）_2_甲基_2_丙基丙烷、1，3_二（二苯基 勝基）-2-乙基_2_丙基丙烷、1，3_二（二苯基勝基）_2, 2_二丙基丙烷、1，3_二（二苯基 勝基）-2-甲基_2_ 丁基丙烷、1，3_二（二苯基勝基）_2_乙基_2_ 丁基丙烷、1，3_二（二 苯基勝基）_2_丙基_2_ 丁基丙烷、1，3_二（二苯基勝基）_2, 2_二丁基丙烷、1，3_二（二 苯基膦基）-2-甲基-2-环丙基丙烷、1，3-二（二苯基膦基）-2-甲基-2-环丁基丙烷、1， 3_二（二苯基勝基）_2_甲基_2_环戊基丙烷、1，3_二（二苯基勝基）_2_甲基_2_环己基 丙烷、1，1-二（二苯基膦基）环丙烷、1，1-二（二苯基膦基）环丁烷、1，1-二（二苯基膦 基）环戊烷、1，1_二（二苯基膦基）环己烧，尤其是1，3_二（二苯基膦基）-2,2_二甲基丙 烧和1，3_二（二苯基勝基）_2_乙基_2_ 丁基丙烷。
[0050] 复合配体的反应性可以通过加入季铵盐如四正丁基溴化铵（TBAB)而提高（例如 参见 D. Zim 等，Tetrahedron Lett. 2000,41，8199) 〇
[0051] 通常使0.5-5摩尔当量上述复合配体，尤其是I，3-二（二苯基膦基）-2, 2-二甲 基丙烷和1，3-二（二苯基膦基）-2-乙基-2- 丁基丙烷与1当量钯（II)盐组合。特别优 选基于钯（II)盐使用1摩尔当量的复合配体。
[0052] 钯源在本发明方法中基于化合物IVa或IVb以0. 001-5. Omol %，优选 0.1-1.0111〇1%，尤其是0.1-0.5111〇1%的低比例使用。
[0053] 适合本发明方法的有机溶剂是醚类如二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、四氢呋喃、 2-甲基四氢呋喃、3-甲基四氢呋喃、二T恶烷、叔丁基甲基醚和叔丁基乙基醚，烃类如正己 烷、正庚烷、庚烷异构体混合物、环己烷、石油醚、苯、甲苯和二甲苯，醇类如甲醇、乙醇、1-丙 醇、2-丙醇、乙二醇、1- 丁醇、2- 丁醇和叔丁醇，酮类如丙酮、乙基甲基酮和异丁基甲