专利名称：一种β甲基碳青霉烯类抗生素母核的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种β甲基碳青霉烯类抗生素的制备方法，尤其涉及一种β甲基碳 青霉烯类抗生素母核的制备方法。
背景技术：
碳青霉烯类抗生素是一种新型的全合成β -内酰胺类抗生素，对革兰氏阳性菌和 阴性菌、需氧菌、厌氧菌都有很强的抗菌活性。自1976年发现硫霉素以来，碳青霉烯类抗生 素的研究有了很大的发展。特别是1β甲基碳青霉烯类抗生素具有良好的化学稳定性、对 β -内酰胺酶及肾脱氢肽-I酶稳定，是目前治疗重症及多重耐药菌感染的首选药物之一， 在临床得到了越来越广泛的应用。目前已经商品化的1 β甲基碳青霉烯类抗生素有美罗培南、比阿培南、多尼培南 和厄他培南。美罗培南是第一个应用于临床的1β -甲基碳青霉烯类抗生素。以化合物II为原料合成化合物I，目前专利文献所公开报道的合成方法均需要经 过两步或者只经过一步反应但未加助催化剂。即两步反应时，第一步反应完毕后需要进行 后处理、纯化、结晶等一系列操作得到产品纯度较高的溶液或晶体而后再进行下一步的反 应操作。反应式如下 如此的分步操作费工费时、占用设备、降低了产品的最终收率，生产成本提高，同 时也不可避免的产生废水、废渣、废气等“三废”带来环境污染。尽管也有采用“一锅煮”完成的(CN200610057578.6、CN200610083362. 7)，由于铑
催化剂价格昂贵，成本上仍然未尽人意，而且一锅法也造成产品质量和收率不易控制。反应
式如下
发明内容
针对现有技术存在的大量使用催化剂等问题，本发明提供了一种β甲基碳青霉 烯类抗生素母核的制备方法，其通过加入助催化剂可大大减少贵金属催化剂的用量。
反应式如下 在本发明中，为了叙述方便，分子式为I的化合物简称“化合物I”或者“式(I)化 合物”，对其它化合物描述类同。在本发明中，各缩写表示如下PNB表示对硝基苯甲基；DPC表示氯磷酸二苯酯 (也称二苯氧基磷酰氯)；TLC表示薄层色谱；HPLC表示高效液相色谱。本发明所提供的β甲基碳青霉烯类抗生素母核的制备方法，可包括以下步骤1)将式(II)化合物在贵金属催化剂和助催化剂的作用下进行反应，得到包含式 (III)化合物的反应液a;2)将氯磷酸二苯酯(DPC)加入含式(III)化合物的反应液a中反应，得到包含式 (I)化合物的溶液，反应路线如下 在本发明的优选实施方式中，本发明的方法可包括以下步骤(1)在惰性气体保护下，将有机溶剂、化合物I、贵金属催化剂、助催化剂加入到反 应器中，升温反应，TLC或者HPLC监控反应；(2)反应完毕，降温，加入有机碱和DPC，TLC或者HPLC监控反应；(3)反应完毕，用酸性水溶液洗涤二至十次，去水相，有机相再用磷酸盐缓冲溶液 洗涤，弃水相，有机相中加入有机溶剂结晶，过滤、洗涤，干燥晶体既得目标化合物I。在上述步骤(1)中，惰性气体通常为氩气或氮气。在上述步骤(1)中，有机溶剂是指乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、 二氧六环、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷，苯或苯环上有取代基的苯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、 乙酸丙酯、乙酸丁酯，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等的一种或多种，优选乙腈、四氢呋喃、二 甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、二氧六环、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯等的一种或多种。在上述步骤(1)中，贵金属催化剂是指乙酸铑、辛酸铑、戊酸铑、癸酸铑的一种或 多种，用量是化合物II的0. 1%。 20% (摩尔比)。在上述步骤(1)中，助催化剂是指DMAP(4_ 二甲氨基吡啶)、铜粉、溴化铜、氯化 铜、溴化亚酮、氯化亚铜、溴化锌、氯化锌等的一种或多种，用量是化合物II的0. 1%。 20% (摩尔比)。在上述步骤(1)中，反应温度控制在30 95°C，优选35 85°C。在上述步骤(2)中，补加的有机溶剂是指丙酮、丁酮、乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰 胺、二乙基甲酰胺、二氧六环、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷，苯或苯环上有取代基的苯、乙 酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等的一种或多种，可以 与步骤(1)中的有机溶剂相同也可以不同，优选乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二乙基甲 酰胺、二氧六环、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯等的一种或多种。在上述步骤(2)中，降温后的温度控制在-50 35°C，优选_30 25°C。在上述步骤(2)中，有机碱是指三甲胺、二甲胺、三乙胺、二乙胺、三丁胺、二丁胺、 三辛胺、二辛胺、二正丙基乙胺、二异丙基乙胺、二异丙基胺、二正丙基胺、吡啶或吡啶环上 有取代基的吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、苯胺、N-甲基苯胺、N，N-二甲基苯胺等的一种 或多种，优选三乙胺、二异丙基乙胺、二异丙基胺、三丁胺、2，5_ 二甲基吡啶、3，5_ 二甲基吡 啶。在上述步骤(3)中，降温后的温度控制在-60 5°C，优选-40 0°C。反应温度 也控制在该范围内。在上述步骤(3)中，有机碱是指三甲胺、二甲胺、三乙胺、二乙胺、三丁胺、二丁胺、 三辛胺、二辛胺、二正丙基乙胺、二异丙基乙胺、二异丙基胺、二正丙基胺、吡啶或吡啶环上 有取代基的吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、苯胺、N-甲基苯胺、N，N-二甲基苯胺等的一种 或多种，可以与步骤(2)中的有机碱相同也可以不同，优选三乙胺、二异丙基乙胺、二异丙 基胺、三丁胺、2，5- 二甲基吡啶、3，5- 二甲基吡啶。在上述步骤(3)中，酸性水溶液是指如下酸的水溶液甲酸、乙酸、对甲苯磺酸、三 氟乙酸、氯酸、次氯酸、高氯酸、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、磷酸二氢盐等的一种或多种。在上述步骤(3)中，结晶溶剂是指石油醚、乙醚、环己烷、环戊烷、正庚烷、正己烷 等极性较低的有机溶剂的一种或多种。实验表明加入助催化剂，可以使中间产物的归一含量提高约九个百分点，最终产 品收率提高约二十二个百分点。本发明的优点为1)本发明的操作简便、含中间产品的溶液无需进行后处理、分离、也不需进行纯化 即可进行下一步反应；2)在一锅煮的基础上，通过加入一种或多种助催化剂大大减少了贵金属催化剂的 用量，同时使原料反应完全、杂质更少、产品收率更高。在以下部分中通过多个优选实施例来阐述本发明的具体实施方式
，然而这些实施 例并不以任何方式来限制本发明的保护范围。
具体实施例方式以下实施例中所用材料，如无特别说明，均为市售购买产品。实施例1在装有回流装置的反应器中预先通入氮气排尽反应器中之空气，加入20. Og的化 合物II (按照专利ZL200610083362. 7制备获得)的固体、180ml的二氯甲烷、20mg的癸酸铑、IOOmg溴化亚酮，升温至回流反应，HPLC监控反应，反应完毕，将获得的反应液降温到 10°C左右，补加300ml的二氯甲烷、加入7. Og的2，5- 二甲基吡啶、20. Og的DPC，在10°C左 右反应，HPLC监控反应，反应完毕，将获得的反应液中加入150g的10%磷酸二氢钠溶液和 200g的二氯甲烷，搅拌，分相后弃水相，有机相再用250g的磷酸盐缓冲溶液洗涤，分相后弃 水相，有机相中加入5g的无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，加入120ml的石油醚搅拌结晶， 过滤，滤饼干燥，得24. 97g目标化合物(化合物I)，质量收率124.8%。化合物I为已知物质并且该化合物在HPLC中的保留时间和1H NMR谱与现有文章 一致。实施例2在装有回流装置的反应器中预先通入氮气排尽反应器中之空气，加入20. Og的化 合物II的固体、180ml的二氯甲烷、20mg的辛酸铑、20mg溴化锌，升温至回流反应，HPLC监 控反应，反应完毕，将获得的反应液降温到-20°C左右，补加150ml的二氯甲烷、加入7. Og的 二异丙基乙胺、15. Og的DPC，在-25 °C左右反应，HPLC监控反应，反应完毕，将获得的反应液 中加入150g的10%磷酸二氢钠溶液和400g的二氯甲烷，搅拌，分相后弃水相，有机相再用 250g的磷酸盐缓冲溶液洗涤，分相后弃水相，有机相中加入5g的无水硫酸钠干燥，过滤，滤 液浓缩，加入120ml的石油醚搅拌结晶，过滤，滤饼干燥，得25. 74g目标化合物(化合物I)， 质量收率128.7%。化合物I为已知物质并且该化合物在HPLC中的保留时间和1H NMR谱与现有文章一致。实施例3在装有回流装置的反应器中预先通入氮气排尽反应器中之空气，加入20. Og的化 合物II的固体、180ml的二氯甲烷、20mg的辛酸铑、50mg溴化锌，升温至回流反应，HPLC监 控反应，反应完毕，将获得的反应液降温到-20°C左右，补加150ml的二氯甲烷、加入7. Og 的三乙胺、15. Og的DPC、30mg的DMAP，在-25°C左右反应，HPLC监控反应，将获得的反应液 中加入150g的10%磷酸二氢钠溶液和300g的二氯甲烷，搅拌，分相后弃水相，有机相再用 250g的磷酸盐缓冲溶液洗涤，分相后弃水相，有机相中加入5g的无水硫酸钠干燥，过滤，滤 液浓缩，加入120ml的石油醚搅拌结晶，过滤，滤饼干燥，得27. 06g目标化合物(化合物I)， 质量收率135.3%。化合物I为已知物质并且该化合物在HPLC中的保留时间和1H NMR谱与现有文章一致。实施例4在装有回流装置的反应器中预先通入氮气排尽反应器中之空气，加入20. Og的化 合物π的固体、180ml的二氯甲烷、20mg的辛酸铑、70mg溴化铜、30mgDMAP，升温至回流反 应，HPLC监控反应，反应完毕，将获得的反应液降温到-30°C左右，补加IOOml的二氯甲烷、 加入7. Og的二异丙基乙胺、15. Og的DPC，在-25°C左右反应，HPLC监控反应，反应完毕将获 得的反应液中加入150g的10%磷酸二氢钠溶液和300g的二氯甲烷，搅拌，分相后弃水相， 有机相再用250g的磷酸盐缓冲溶液洗涤，分相后弃水相，有机相中加入5g的无水硫酸钠 干燥，过滤，滤液浓缩，加入120ml的石油醚搅拌结晶，过滤，滤饼干燥，得28. Sg目标化合物 (化合物I)，质量收率144.0%。
化合物I为已知物质并且该化合物在HPLC中的保留时间和1H NMR谱与现有文章一致。实施例5在装有回流装置的反应器中预先通入氮气排尽反应器中之空气，加入20. Og的化 合物π的固体、180ml的二氯甲烷、20mg的戊酸铑、200mg氯化亚铜，升温至回流反应，HPLC 监控反应，反应完毕，将获得的反应液降温到0°C左右，补加150ml的二氯甲烷、加入7. Og的 二异丙基乙胺、15. Og的DPC，在0°C左右反应，HPLC监控反应，反应完毕，将获得的反应液 中加入150g的10%磷酸二氢钠溶液和300g的二氯甲烷，搅拌，分相后弃水相，有机相再用 250g的磷酸盐缓冲溶液洗涤，分相后弃水相，有机相中加入5g的无水硫酸钠干燥，过滤，滤 液浓缩，加入120ml的石油醚搅拌结晶，过滤，滤饼干燥，得25. 54g目标化合物(化合物I)， 质量收率127.7%。化合物I为已知物质并且该化合物在HPLC中的保留时间和1H NMR谱与现有文章一致。实施例6在装有回流装置的反应器中预先通入氮气排尽反应器中之空气，加入20. Og的化 合物II的固体、180ml的二氯甲烷、20mg的癸酸铑、IOOmg溴化亚酮，升温至回流反应，HPLC 监控反应，反应完毕，将获得的反应液降温到-10°C左右，补加200ml的二氯甲烷、加入7. Og 的三乙胺、15. Og的DPC，在-10°C左右反应，HPLC监控反应，反应完毕，将获得的反应液中加 入150g的10%磷酸二氢钠溶液和300g的二氯甲烷，搅拌，分相后弃水相，有机相再用250g 的磷酸盐缓冲溶液洗涤，分相后弃水相，有机相中加入5g的无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓 缩，加入120ml的石油醚搅拌结晶，过滤，滤饼干燥，得24. 97g目标化合物(化合物I)，质量 收率 124. 8%。化合物I为已知物质并且该化合物在HPLC中的保留时间和1H NMR谱与现有文章一致。实施例7在装有回流装置的反应器中预先通入氮气排尽反应器中之空气，加入20. Og的化 合物II的固体、180ml的二氯甲烷、IOOmg的癸酸铑、IOOmg溴化亚酮，升温至回流反应，HPLC 监控反应，反应完毕，将获得的反应液降温到-10°C左右，补加200ml的二氯甲烷、加入7. Og 的三乙胺、15. Og的DPC，在-10°C左右反应，HPLC监控反应，反应完毕，将获得的反应液中加 入150g的10%磷酸二氢钠溶液和300g的二氯甲烷，搅拌，分相后弃水相，有机相再用250g 的磷酸盐缓冲溶液洗涤，分相后弃水相，有机相中加入5g的无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓 缩，加入120ml的石油醚搅拌结晶，过滤，滤饼干燥，得24. Slg目标化合物(化合物I)，质量 收率 124. 1%。化合物I为已知物质并且该化合物在HPLC中的保留时间和1H NMR谱与现有文章一致。比较实施例1在装有回流装置的反应器中预先通入氮气排尽反应器中之空气，加入20. Og的化 合物II的固体、180ml的二氯甲烷、80mg的辛酸铑，升温至回流反应，HPLC监控反应，反应 完毕，将获得的反应液降温到-20°C左右，补加150ml的二氯甲烷、加入7. Og的二异丙基乙胺、15. Og的DPC，在-25°C左右反应，HPLC监控反应，反应完毕，将获得的反应液中加入150g 的10%磷酸二氢钠溶液和300g的二氯甲烷，搅拌，分相后弃水相，有机相再用250g的磷酸 盐缓冲溶液洗涤，分相后弃水相，有机相中加入5g的无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，加 入120ml的石油醚搅拌结晶，过滤，滤饼干燥，得22. 42g目标化合物(化合物I)，质量收率 112. 1%。化合物I为已知物质并且该化合物在HPLC中的保留时间和1H NMR谱与现有文章一致。比较实施例2在装有回流装置的反应器中预先通入氮气排尽反应器中之空气，加入20. Og的化 合物II的固体、180ml的二氯甲烷、120mg的辛酸铑，升温至回流反应，HPLC监控反应，反应 完毕，将获得的反应液降温到-20°C左右，补加150ml的二氯甲烷、加入7. Og的二异丙基乙 胺、15. Og的DPC，在-25°C左右反应，HPLC监控反应，反应完毕，将获得的反应液中加入150g 的10%磷酸二氢钠溶液和300g的二氯甲烷，搅拌，分相后弃水相，有机相再用250g的磷酸 盐缓冲溶液洗涤，分相后弃水相，有机相中加入5g的无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，加 入120ml的石油醚搅拌结晶，过滤，滤饼干燥，得21. 89g目标化合物(化合物I)，质量收率 109. 4%。化合物I为已知物质并且该化合物在HPLC中的保留时间和1H NMR谱与现有文章一致。以上对本发明较佳实施例的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发 明作出各种改变和变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范畴。
权利要求
一种β甲基碳青霉烯类抗生素母核的制备方法，包括以下步骤1)将式(II)化合物在贵金属催化剂和助催化剂的作用下进行反应，得到包含式(III)化合物的反应液a；2)将氯磷酸二苯酯加入含式(III)化合物的反应液a中反应，得到包含式(I)化合物的溶液，反应路线如下FSA00000198864000011.tif
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，进一步包括从包含式(I)化合物的溶液获得 式(I)化合物结晶的步骤。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其中，将包含式(I)化合物的反应液用酸性水溶液 洗涤，去水相，有机相再用磷酸盐缓冲溶液洗涤，弃水相，向有机相中加入有机溶剂进行结 晶，过滤、洗涤，干燥，得到式(I)化合物结晶。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤1)在惰性气体保护下，在有机溶剂存在 下进行，所述有机溶剂为选自乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、二氧六环、二 氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、苯或苯环上有取代基的苯、乙酸乙酯，甲醇、乙醇、正丙醇以及 异丙醇中的一种或多种。
5.根据权利要求1或4所述的制备方法，其中，在步骤1)中，所述贵金属催化剂为选自 乙酸铑、辛酸铑、戊酸铑以及癸酸铑中的一种或多种，所述助催化剂为选自4-二甲氨基吡 啶、铜粉、溴化铜、氯化铜、溴化亚酮、氯化亚铜、溴化锌以及氯化锌中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤2)的反应在有机碱存在下进行，所述 有机碱为选自三甲胺、二甲胺、三乙胺、二乙胺、三丁胺、二丁胺、三辛胺、二辛胺、二正丙基 乙胺、二异丙基乙胺、二异丙基胺、二正丙基胺、吡啶或吡啶环上有取代基的吡啶、N-甲基哌 啶、N-甲基吗啉、苯胺、N-甲基苯胺、以及N，N-二甲基苯胺中的一种或多种。
7.根据权利要求1或4所述的制备方法，其中，在步骤1)反应完成后，补加有机溶剂， 降温至_60°C 5°C。
8.根据权利要求1或5所述的制备方法，其中，所述贵金属催化剂与式II化合物的摩 尔比为0. 1%。 20%。，所述助催化剂与式II化合物的摩尔比为0. 1%。 20%0。
全文摘要
本发明涉及一种β甲基碳青霉烯类抗生素母核的制备方法。步骤为(1)在惰性气体保护下，将有机溶剂、化合物I、贵金属催化剂、助催化剂加入到反应器中，升温反应，TLC或者HPLC监控反应。(2)反应完毕，补加有机溶剂，降温，加入有机碱和DPC，TLC或者HPLC监控反应。(3)反应完毕，用酸性水溶液洗涤二至十次，去水相，有机相再用磷酸盐缓冲溶液洗涤，弃水相，有机相中加入有机溶剂结晶，过滤、洗涤，干燥晶体既得目标化合物I。本发明的操作简便、含中间产品的溶液无需进行后处理、分离、也不需进行纯化即可进行下一步反应，通过加入助催化剂减少了贵金属催化剂的用量，原料反应完全、杂质少、产品收率高。
文档编号C07F9/6561GK101891766SQ20101023207
公开日2010年11月24日 申请日期2010年7月20日 优先权日2010年7月20日
发明者任鹏, 傅秀强, 徐银峰, 田伟豹, 赵鹏 申请人:深圳市海滨制药有限公司