一种注射用短效苯并二氮杂卓盐药物组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药领域，具体的说是涉及一种注射用短效苯并二氮杂:?盐药物组 合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 式（I )苯并二氮杂草如下：
[0003]
[0004] 式（I)是一种新型的苯二氮#类化合物，属短效镇静剂。临床可用于程序镇静、 全麻诱导和维持、ICU病人镇静等。短效镇静剂可以令患者迅速恢复清醒状态，并尽快出 院。面对短期住院病例逐步增加的现状，该类药物需求尤为迫切。目前，国内镇静催眠药市 场以咪达唑仑占主导地位，研究资料表明，与同类药物咪达唑仑相比，式（I)起效更快，镇 静效应持续时间更短，而对呼吸及心血管系统无过度的抑制作用，因此在短时间诊断和手 术应用上有明显优势。另外，式（I)代谢迅速，不依赖于细胞P450酶代谢，可通过多种器官 代谢，且其代谢产物活性很低，减少了药物之间的相互作用，同时也为代谢器官功能受损患 者的使用提供了可能。
[0005] CN101501019B中报道，式（I)的碱基在5 °C下储存时稳定，但是观察到在 40°C/75%相对湿度（开放）下储存的样品潮解，颜色变成黄色到橙色，并且相对于初始含 量显示显著的含量降低。因此研究者又合成了（I)的苯磺酸盐，希望提高其化学稳定性，以 便用于药物的制备。
[0006] EP2089378B1报道了式（I)的乙磺酸盐的晶型及其制备方法。CN102964349A报道 了式（I)的甲苯磺酸盐的晶型及其制备方法。
[0007] CN103202815B中报道了式（I)的盐的冻干制剂的制备方法，其描述了以甘露醇或 甘氨酸为赋形剂，能对式（I)的苯磺酸盐及甲苯磺酸盐发挥稳定的效果，但对式（I)的乙磺 酸盐不能发挥稳定的效果。本发明人分别以甘露醇或甘氨酸为赋形剂制备了冻干制剂，结 果显示对于式（I)的苯磺酸盐稳定效果并不理想，在稳定性考察期间仍然出现了变色的现 象，有关物质含量明显增多。
[0008] 该短效苯并二氮杂草.盐药物的国外原研公司Paion公司申请的专利 TW201400119A中也明确以试验数据（图4)说明了式（I)与甘露醇、甘氨酸的配方是不稳定 的，式（I)在储存过程中容易水解。但是，TW201400119A中的冻干工艺制备周期长，约3-4 天一个制备周期，且辅料用量大，工业化生产成本高。
【发明内容】
[0009] 本发明为了解决上述问题，提供了一种注射用短效苯并二氮杂胃盐药物组合物 及其制备方法，该组合物采用带有多羟基的高分子化合物如泊洛沙姆188、明胶、聚乙二醇 为冻干保护剂，明显提高了产品的稳定性。且本发明提供的制备方法工艺周期短，仅需1-2 天，辅料用量少，工艺成本低，取得了满意的效果。
[0010] 本发明的目的是提供一种注射用短效苯并二氮杂胃盐药物组合物。
[0011] 本发明的另一个目的是提供上述药物组合物的制备方法。
[0012] 具体地说，本发明提供了一种注射用短效苯并二氮杂?盐药物组合物，该组合物 为冻干的药物组合物，其含有式（I)的药学可接受酸盐、冻干保护剂和pH调节剂；
[0013]
[0014] 其中，所述的冻干保护剂为泊洛沙姆188、明胶、聚乙二醇600中至少一种或其组 合，优选为泊洛沙姆188。
[0015] 在本发明的实施方案中，本发明提供了一种注射用短效苯并二氮杂>盐药物组 合物，其中，所述式（I )的药学可接受酸盐为芳香族硫酸根盐或磺酸根盐，优选为苯磺酸 盐、甲苯磺酸盐、或乙磺酸盐，特别优选苯磺酸盐。
[0016] 在本发明的实施方案中，本发明提供了一种注射用短效苯并二氮杂胃盐药物组 合物，其中，式（I)化合物与冻干保护基的重量百分比为1 :0.0008~1 :2,优选地为1 : 0· 08 ~1 :0· 28。
[0017] 在本发明的实施方案中，本发明提供了一种注射用短效苯并二氮杂胃盐药物组 合物，其中，当所述药物组合物用注射用水配制为lml药液时，所述药液中式（I)化合物浓 度为2. 5~12. 5mg/ml，则该注射液的pH值为2. 5~4. 5,优选地为2. 9~3. 2。
[0018] 在本发明的优选实施方案中，本发明提供了一种注射用短效苯并二氮杂胃盐药 物组合物，其中，所述药物组合物是由式（I)化合物药学上接受酸盐、冻干保护剂和pH调节 剂溶于注射用水后配制成药液冻干而成，所述的药液中式（I)化合物、冻干保护剂的浓度 分别为：
[0019]
[0020] 所述药液pH值为2. 5~4. 5范围内。
[0021] 在本发明的实施方案中，所述pH调节剂可选自盐酸、枸橼酸-枸橼酸钠、氢氧化 钠、碳酸氢钠、醋酸-醋酸钠，优选地，为盐酸、氢氧化钠。
[0022] 另一方面，本发明还提供了上述注射用短效苯并二氮杂胃盐药物组合物的制备 方法，包括：将冻干保护剂投入到注射用水中溶解，用pH调节剂调节上述溶液的pH值为 2. 5~4. 5,然后边搅拌边加入式（I)化合物的药学上可接受酸盐，搅拌至完全溶解，再定 容，经过滤、冷冻干燥得到成品。
[0023] 在本发明的优选实施方案中，本发明提供了上述注射用短效苯并二氮杂胃盐药 物组合物的制备方法，其中，所述的过滤过程前，按重量体积比为〇. 02~0. 2%的量加入药 用活性炭，搅拌吸附10~30分钟后，0. 45 μ m滤膜脱碳过滤，0. 22 μ m滤膜除菌过滤。
[0024] 在本发明的优选实施方案中，本发明提供了上述注射用短效苯并二氮杂:?盐药 物组合物的制备方法，其中，所述的冷冻干燥过程如下：
[0025] (1)预冻阶段：将过滤后的液体灌装后，放入冻干箱后，启动冻干机，对前箱制冷， 降低产品温度至_30°C以下，维持1~4小时。
[0026] (2)升华干燥阶段：抽真空，前箱压力降低至30Pa维持，缓慢升高油温，确保产品 在升华干燥结束前，产品温度低于_5°C。
[0027] (3)解析干燥阶段：缓慢升高油温，产品在温度达到20°C以上维持6~20小时。 关机，压塞，出柜，乳盖。
[0028] 本发明提供了一种稳定的注射用短效苯并二氮杂盐药物组合物，经实验证明， 本发明的药物组合物与现有技术相比其冻干保护剂能更好的保护式（I)，防止式（I)水解 变色，减少杂质增长。本发明能提供更优的用于医药的稳定制剂，在存储过程中外观稳定不 变色、杂质含量少且增长微小，并且工艺周期短、辅料用量少更利于工业生产，克服了现有 技术产品不稳定、工业生产成本高的缺点。
【具体实施方式】
[0029] 下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅 是用于说明本发明而给出，而不是对发明的限制，所以，在本发明的教导下对本发明的简单 改进均属于本发明要求的保护结果。
[0030] 实施例1 :制备供注射用苯并二氮杂胃盐药物的组合物
[0031] 处方：
[0032]
[0033] 制备方法：按照投料比，将泊洛沙姆188投入到处方量约90%注射用水中溶解，用 盐酸、氢氧化钠调节上述溶液的pH值为3. 2,然后边搅拌边加入式I苯磺酸盐，搅拌至完全 溶解，测定溶液pH值为3. 0再定容至处方量全量。按溶液体积加入0. 1 % (w/v，单位为g/ ml)的药用炭，搅拌30分钟。药液先用0. 45 μ m微孔滤膜过滤，再用0. 22 μ m微孔滤膜过 滤。
[0034] 冻干工艺：
[0035] (1)预冻阶段：将过滤后的液体灌装后，放入冻干箱后，启动冻干机，对前箱制冷， 降低产品温度至_30°C以下，维持3小时。
[0036] (2)升华干燥阶段：抽真空，前箱压力降低至30Pa维持，缓慢升高油温，确保产品 在升华干燥结束前，产品温度低于_5°C。
[0037] (3)解析干燥阶段：缓慢升高油温，产品在温度达到20°C以上维持12小时。
[0038] (4)关机，压塞，出柜，乳盖。
[0039] 实施例2 :除了注射用水定容至2ml以外，其他与实施例1相同。
[0040] 实施例3 :除了注射用水定容至10ml以外，其他与实施例1相同。
[0041] 实施例4 :除了泊洛沙姆188量改为0. 04mg以外，其他与实施例1相同。
[0042] 实施例5 :除了泊洛沙姆188量改为20mg以外，其他与实施例1相同。
[0043] 实施例6 :除了活性化合物改为式（I)化合物对甲苯磺酸盐以外，其他与实施例1 相同。
[0044] 实施例7 :除了活性化合物改为式（I)化合物乙磺酸盐以外，其他与实施例1相 同。
[0045] 实施例8 :制备供注射用苯并二氮杂_盐药物的组合物
[0046] 处方：
[0047]
[0048] 制备方法：按照投料比，将明胶投入到处方量约90%注射用水中溶解，用盐酸、碳 酸氢钠调节上述溶液的pH值为4. 5。然后边搅拌边加入式I苯磺酸盐，搅拌至完全溶解， 测定溶液pH值为4. 4,再定容至处方量全量。按溶液体积加入0.1 % (w/v)的药用炭，搅拌 30分钟。药液先用0. 45 μ m微孔滤膜过滤，再用0. 22 μ m微孔滤膜过滤。
[0049] 冻干工艺：
[0050] (1)预冻阶段：将过滤后的液体灌装后，放入冻干箱后，启动冻干机，对前箱制冷， 降低产品温度至_30°C以下，维持4小时。
[0051] (2)升华干燥阶段：抽真空，前箱压力降低至30Pa维持，缓慢升高油温，确保产品 在升华干燥结束前，产品温度低于_5°C。
[0052] (3)解析干燥阶段：缓慢升高油温，产品在温度达到20°C以上维持20小时。
[0053] (4)关机，压塞，出柜，乳盖。
[0054] 实施例9 :制备供注射用苯并二氮杂;$盐药物的组合物
[0055] 处方：
[0058] 制备方法：按照投料比，将