他达拉非的药用酸盐及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及他达拉非分别与水杨酸、扁桃酸、萘二磺酸成盐的制备方法，通过文献检索未发现有文献公开发表他达拉非成盐的具体制备方法以及成盐后物理，化学等方面性质的报道。本发明发现，将他达拉非制备成水杨酸盐、扁桃酸盐、萘二磺酸盐，可提高他达拉非的溶解度，稳定性，有利于将他达拉非制备成合适的药物制剂，本发明他达拉非水杨酸盐、扁桃酸盐、萘二磺酸盐的制备方法，是将他达拉非与水杨酸、扁桃酸、萘二磺酸在包括但不限于四氢呋喃，正丁醇，乙酸异丙酯等溶剂，0℃至70℃下，调节pH至合适值并薄层色谱跟踪他达拉非原料点消失，降温、析晶、过滤、洗涤、干燥即得到目标产物。
【专利说明】他达拉非的药用酸盐及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及他达拉非的水杨酸盐、扁桃酸盐、萘二磺酸盐及其制备方法【技术领域】。
【背景技术】
[0002] 他达拉非（tadalafil)，化学名为（6R-12aR)-6_(l，3-苯并二恶茂-5-基）-2_ 甲 基-2, 3, 6, 7, 12, 12a-六氢化吡嗪并[Γ，2'-1，6]-吡啶并[3, 4-b]吲哚-1，4-二酮，其结构 式如下式（IV )所示。其商品名为希爱力（Cialis)，美国礼来（Eli Lilly)与Icons公司 共同研发，是环磷酸鸟苷（cGMP)特异性磷酸二酯酶5 (PDE5)的选择性，可逆抑制剂。2002 年获得欧盟批准，2003年经FDA批准在美国上市，2005年批准在中国上市。与西地那非等 同系类药物相比，具有择性强，不良反应少，作用持续时间长，高脂饮食不会干扰其吸收等 优点。
[0003]
【权利要求】
1. 他达拉非水杨酸盐。
2. 他达拉非扁桃酸盐。
3. 他达拉非萘二磺酸盐。
4. 含有权利要求1-3任意一项的他达拉非盐的药物组合物。
5. 根据权利要求2的药物组合物，是任何可以药用的剂型。
6. 根据权利要求3的药物组合物，是口服剂型。
7. 根据权利要求4的药物组合物，是片剂，胶囊剂，颗粒剂，口服液。
8. 权利要求1-3任意一项的他达拉非盐的制备方法，包括他达拉非和水杨酸、扁桃酸、 萘二磺酸反应的步骤。
9. 根据权利要求8的制备方法，其特征在于，步骤如下：将他达拉非分别与水杨酸、扁 桃酸、萘二磺酸在包括但不限于四氢呋喃，正丁醇，乙酸异丙酯等溶剂，〇°C至70°C下，调节 PH至合适值并薄层色谱跟踪他达拉非原料点消失，降温、析晶、过滤、洗涤、干燥即得到目标 产物。
10. 根据权利要求8的制备方法，其特征在于，步骤如下： 取他达拉非lg，纯度为99. 8%，用36ml经无水处理过的四氢呋喃搅拌溶解，在常温缓 慢滴加〇. 35g水杨酸的5ml无水四氢呋喃溶液，再用水杨酸的无水四氢呋喃溶液调节PH值 至2至3,滴加完毕后升温至45°C搅拌48小时，降温至5°C析晶12小时，过滤，少量四氢呋 喃洗涤，45°〇减压烘干，得1.228类白色固体，收率90.35%，纯度99.8%，熔点337.51： ; 或 取他达拉非lg，纯度为99. 8%，用36ml经无水处理过的四氢呋喃搅拌溶解，在常温 缓慢滴加〇. 74g萘二磺酸的8ml无水四氢呋喃溶液，再用萘二磺酸的无水四氢呋喃溶液调 节PH值至2至3,滴加完毕后升温至45°C搅拌48小时，降温至5°C析晶12小时，过滤，少 量四氢呋喃洗涤，45°C减压烘干，得1. 65g类白色固体，收率94. 83 %，纯度99. 82 %，熔点 351. 8°C ； 或 取他达拉非lg，纯度为99. 8%，用36ml经无水处理过的四氢呋喃搅拌溶解，在常温缓 慢滴加〇. 39g扁桃酸的lml无水四氢呋喃溶液，再用扁桃酸的无水四氢呋喃溶液调节PH值 至2至3,滴加完毕后升温至45°C搅拌48小时，降温至5°C析晶12小时，过滤，少量四氢呋 喃洗涤，45°C减压烘干，得1. 30g类白色固体，收率93. 53%，纯度99. 89%，熔点325. 8°C。
【文档编号】C07C303/32GK104086546SQ201410333815
【公开日】2014年10月8日 申请日期:2014年7月14日 优先权日:2014年7月14日
【发明者】廖龙辉, 冯彬, 刘燕清, 潘清坡, 陈仕魁, 张燕华, 苏葳 申请人:福建广生堂药业股份有限公司