牛蒡子苷元碳酰胺衍生物及其制备方法、包含该衍生物的组合物、及其用途
【专利摘要】本发明涉及牛蒡子苷元碳酰胺衍生物、其制备方法和包含其的组合物及其医药用途，更具体而言，涉及通式(I)所示的牛蒡子苷元碳酰胺衍生物或其药学上可接受的盐、其制备方法，以及包含其的药物组合物及其医药用途。该通式(I)所示的牛蒡子苷元碳酰胺衍生物或其药学上可接受的盐可用于抑制β-淀粉样肽形成，从而可以用于制备治疗或预防老年性痴呆症的药物或改善记忆力的药物。
【专利说明】牛蒡子苷元碳酰胺衍生物及其制备方法、包含该衍生物的组合物、及其用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及牛蒡子苷元碳酰胺衍生物、其制备方法和包含其的组合物及其医药用途，更具体而言，涉及用于抑制β -淀粉样肽(Amyloid beta, Aβ )形成的通式(I)所示的牛蒡子苷元碳酰胺衍生物或其药学上可接受的盐、其制备方法，以及包含其的药物组合物及其医药用途。
【背景技术】
[0002]阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD,老年性痴呆症)是一种与年龄高度相关的，以进行性认知障碍和记忆力损伤为主的中枢神经系统的退行性病变。AD的主要临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍。早期主要表现为近期记忆丢失，个性变化；中期主要表现为易怒，恐慌，睡眠失常，甚至幻觉产生；晚期则主要表现为逻辑思维丧失，卧床不起，生活不能自理等。
[0003]导致AD的因素很多，有基因的和非基因的因素。约有5%的老年性痴呆是家族性的，其主要是由于APP和PS基因的突变而引起。而非家族性的散在的老年性痴呆的诱发因素包括年龄，载脂蛋白E4，血管病变，以及外伤性脑损伤等。研究表明，人口老龄化使得此类疾病的发病率越来越高，对社会影响也将越来越大。患病率研究显示，目前全世界大约有二千六百万AD患者，并且按照这种趋势发展，到2050年，全世界可能会有超过一亿的AD病人【Brookmeyer R., et al.Forecasting the global burden of Alzheimer' s disease,Alzheimers Dement, 2007, 3 (3): 186-91.】。据《2010年度中国老龄事业发展统计公报》称，2010年中国60岁及以上老年人口已达1.7765亿，占总人口的比重达13.26%，与2000年第五次全国人口普查相比，上升了 2.93个百分点。目前我国已进入老年化社会，老年性痴呆症也已成为我国社会所面临的突出问题之一，寻找治疗AD的药物不仅成为一种医疗手段，更是成为一种社会责任。
[0004]AD患者尸检显示其脑组织出现明显的萎缩，脑细胞出现广泛死亡，特别是基底神经节区的脑细胞，并可见老年斑，神经原纤维结等病变。AD的主要组织病理学特征为:大脑皮质、海马、某些皮层下核团如杏仁核、前脑基底神经核和丘脑中有大量的老年斑(senileplaque, SP)形成。老年斑由大量纤维状、分子量为4kD的Aβ聚集而成【Hutton M., etal.Genetics of Alzheimer' s disease.Essays Biochem, 1998，33:117-31.】。
[0005]研究发现老年性痴呆的神经化学和神经病理学改变均与Αβ有着密切的联系【Younkin, S.G..The role of A beta 42 in Alzheimer ' s disease.J PhysiolParis, 1998,92(3-4):289-92.】。Αβ假说认为:Αβ作为导致淀粉状沉淀斑的形成，神经纤维的缠结，神经元炎症，神经元功能丧失及死亡，以及最后痴呆的形成等这一系列病理变化的起始因子，Αβ的聚集扣动了导致神经退行性病变的扳机；当Αβ产生过多或者它的清除减少的时候，Αβ蛋白能够聚集成为具有高度神经毒性的多聚体；这种多聚蛋白能够引起机体产生氧化应激、炎症及Tau蛋白的高度磷酸化等诱导神经元死亡的因素。因而认为Αβ在老年性痴呆中起着重要的作用。在家族性的老年性痴呆病人中发现A β 42在老年性痴呆症状出现之前就出现了明显的增高，这表明Αβ 42可能启动了老年性痴呆的病理改变，最终导致老年性痴呆的产生。同时在散在的老年性痴呆病人最主要的显微特征就是细胞外存在大量由纤维状、分子量为4kD的Αβ组成的老年斑。另外，在APP的AD转基因小鼠中也发现Αβ先于记忆力损伤出现，同时如果再将APP转基因小鼠敲除BACEl基因后，Αβ明显被清除的同时改善和消除了神经元的死亡以及记忆损伤。所以调节Αβ产生或者清除的相关信号通路就成为了抗AD治疗的重要靶标。
[0006]牛蒡子，始载于《名医别录》，原名恶实，别名鼠粘子、大力子，为菊科牛蒡属(Arctium)植物牛蒡(Arctium lappa Linne)的成熟果实。为历版中国药典所收载，在全国各地均有分布，具有疏散风热、宣肺透疹、解毒利咽之功效。用于风热感冒、咳嗽痰多、麻疹、风疹、咽喉肿痛、痈肿疮毒等症。牛蒡子主要含有牛蒡苷和牛蒡子苷元等木脂素类成分。现代药理学研究表明，牛蒡子所含主要成分木脂素类化合物具有抗肿瘤、抗病毒、降血糖、防治糖尿病肾病、改善肾脏代谢功能、调节免疫、抗菌、抗氧化、钙拮抗剂及降血压等多种生理活性。2001年Jang Y.P.等报道了牛蒡子苷及苷元对谷氨酸损伤的原代培养大鼠皮层细胞具有很强的神经保护作用【Jang P.J., et al.Neuroprotective dibenzylbutyrolactonelignans of Torreya nucifera, Planta Medica, 2001，67:470-472.】;但至今未见牛蒡子苷元降低Αβ生成的作用分子机制研究报道，其系统的结构修饰也未见报道。
【发明内容】
[0007]本发明人通过对牛蒡子苷元的抑制Αβ生成作用的分子机制研究，发现其是通过激动 AMPK (AMP-activated protein kinase)的憐酸化和减少 AKT(Protein kinaseB, PKB)的磷酸化，抑制mTOR (mammalian target of rapamycin)通路，导致细胞自卩遼的增加，增加了 Αβ的清除,从而起到治疗老年性痴呆的作用。
[0008]在此基础上，本发 明人对牛蒡子苷元进行了系统的结构修饰，获得了一类活性明显增强的牛蒡子苷元碳酰胺衍生物，从而完成了本发明。
[0009]本发明的一个目的为提供一种通式(I)所示的牛蒡子苷元碳酰胺衍生物，或其药学上可接受的盐。
[0010]本发明的又一目的为提供制备上述牛蒡子苷元碳酰胺衍生物的方法。
[0011]本发明的另一个目的为提供包含治疗有效量的选自牛蒡子苷元碳酰胺衍生物或其药学上可接受的盐中的一种或多种作为活性成分的用于老年性痴呆的治疗的药物组合物。所述药物组合物任选可以进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、佐剂、辅料和/或稀释剂。
[0012]本发明的再一目的是提供上述牛蒡子苷元碳酰胺衍生物或其药学上可接受的盐及其药物组合物在制备用于治疗或预防老年性痴呆症的药物或改善记忆力的产品中的用途。
[0013]本发明的再一目的为提供一种治疗老年性痴呆症或改善记忆力的方法，所述方法包括向具有该需要的患者给予治疗有效量的选自通式(I)所示的牛蒡子苷元碳酰胺衍生物或其药学上可接受的盐中的一种或多种，或根据本发明的包含治疗有效量的选自通式(I)所示的牛蒡子苷元碳酰胺衍生物或其药学上可接受的盐中的一种或多种作为活性成分的药物组合物。
[0014]在本发明的第一方面，提供了一种下面通式(I)所示的牛蒡子苷元碳酰胺衍生物或其药物学上可接受的盐:
[0015]
【权利要求】
1.一种下面通式(I)所示的牛蒡子苷元碳酰胺衍生物，或其药物学上可接受的盐:
2.根据权利要求1所述的牛蒡子苷元碳酰胺衍生物，或其药物学上可接受的盐， 其中，R1和R2相同或不同，并且各自独立地为H、C2-C4烷基、C2-C4链烯基、C5-C6环烷基、取代或未取代的苯基、氰基C1-C4烷基、在苯环上取代或未取代的苯基C1-C4烷基或吡啶基; 所述取代的苯基上的取代基为选自卤素、C1-C4烷基、氛基、硝基、氣基、羟基、竣基、C1-C4烷氧基、和卤代C1-C4烷氧基中的1-3个取代基； 或者，R1和R2与和它们连接的氮原子一起形成5-10元饱和杂环基、吲哚-1-基、异吲唑-1-基、吲唑-1-基、苯并咪唑-1-基或2H-[1,2, 3]三唑并[4，5_b]吡嗪_2_基。
3.根据权利要求2所述的牛蒡子苷元碳酰胺衍生物，或其药物学上可接受的盐， 其中，RJPR2相同或不同，并且各自独立地为H、乙基、丙基、异丙基、异丁基、环己基、烯丙基、2-氛基乙基、苯基、4-氣苯基、4-氣苯基、4_甲氧基苯基、4-二氣甲氧基苯基、3_甲氧基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、苄基、4-氯苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基或苯乙基; 或者，R1和R2与和它们连接的氮原子一起形成吲哚-1-基、异吲唑-1-基、吲唑-1-基、苯并咪唑-1-基、三唑并吡嗪基、哌啶-1-基或吗啉-1-基。
4.根据权利要求1所述的牛蒡子苷元碳酰胺衍生物，或其药物学上可接受的盐，其中，R1和R2之一为氢。
5.根据权利要求1所述的牛蒡子苷元碳酰胺衍生物，或其药物学上可接受的盐，其中，所述牛蒡子苷元碳酰胺衍生物为R1和R2分别为如下基团的化合物:
6.一种根据权利要求1所述的牛蒡子苷元碳酰胺衍生物的制备方法，所述方法为以下方法之一:
7.—种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1-5中任一项所述的牛蒡子苷元碳酰胺衍生物或其药学上可接受的盐中的一种或多种化合物作为活性成分和任选的药学上可接受的载体、赋形剂、佐剂、辅料和/或稀释剂。
8.根据权利要求1-5中任一项所述的牛蒡子苷元碳酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，或者根据权利要求7的药物组合物在制备用于治疗与β-淀粉样肽形成相关的疾病的药物或者改善记忆力的产品中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其中，所述与β-淀粉样肽形成相关的疾病为老年性痴呆症。
【文档编号】A61K31/365GK103467417SQ201210186849
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2012年6月7日 优先权日:2012年6月7日
【发明者】胡立宏, 沈旭, 朱志远, 雷敏, 陈静, 颜建明 申请人:中国科学院上海药物研究所