专利名称：神经毒性甾醇糖苷的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于神经变性疾病的动物模型的组合物及其使用方法。更具体地说， 本发明涉及神经毒性留醇糖苷(sterol glycosides)或神经毒性糖酯或其组合在神经变性疾病的动物模型中的用途。调节神经毒性的色原烯醇也可与神经毒性留醇糖苷或神经毒性糖酯或其组合联合用于这些动物模型。背景和概述典型地，仅在临床发现行为缺陷之后，才诊断为神经变性疾病、阿尔茨海默氏病 (AD)、帕金森氏病(PD)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)和肌萎缩性侧索硬化-帕金森痴呆复征 (ALS-PDC) (Arasaki 禾Π Tamaki，1998 ；Leenders 等，1990 ；Whitehouse 等，1982)。在阿尔茨海默氏病中，失去来自大脑皮层和海马的各个区域的神经元，并表现为认知功能的丧失 (0dle,2003)。帕金森氏病涉及黑质纹状体系统的选择部分的变性(Schapira和Olanow， 2003)。最初，失去含多巴胺神经元的末端突起。最后，来自黑质(SN)的多巴胺能神经元的细胞体丧失。这一结果导致运动控制的紊乱并介导震颤、运动功能减退和僵硬(Dauer和 Przedborski, 2003)。终末期的肌萎缩性侧索硬化的特征在于，控制运动功能的脊髓和皮层运动神经元尤其是隔的进行性丧失(Rowland和Shneider，2001)，导致麻痹和死亡。在上述各种疾病中，相对明确的神经细胞群的退化并导致特定的行为后果。相信 AD, PD和ALS是起因于独特的病因学并导致互斥行为和神经病理学后果的截然不同的疾病。该观点基于不同的最初症状和病理学发现。然而，更加近期的工作已经表明各神经变性疾病之间的大量交叉重叠(参见Calne和Eisen，1989 ；Muchowski和Wacker，2005)。例如，PD和ALS患者都会表现出认知功能下降，而这按惯例是AD特性(Aarsland等，2003 ； Vaphiades等，2002)。而且，AD患者可能经受震颤，这是主要与PD有关的特征(Yokoyama 等，2002)。AD和PD之间的另一个交叉重叠现象是，某些PD患者经历的步态不稳是发展 AD—样痴呆的前兆(Verghese等，2002)。已经表明，ALS和PD部分交叉重叠显著，因此，伴有痴呆和/或帕金森氏病特征的ALS病例被称为ALS-+(Z0CC0lella等，2002)。AD、PD和ALS死后组织评价也已经发现这些疾病状态之间的许多相似性。具体说来，与蛋白折叠和聚合有关的分子机理方面的相似性已经得到越来越多的关注(Muchowski 和Wacker，2005)。尽管在特定神经变性疾病中聚集的特异性蛋白往往不涉及基本氨基酸序列，但AD、PD和ALS的特征性损害典型地含有具有类似生物化学特征的纤维状、淀粉样结构(DobSon，2003)。然而，透过疾病分类，已经观察到具有普通基本氨基酸序列的蛋白质内含物的实例。例如，已经在某些ALS (Kokubo等，2000)和PD (Arima等，1999)患者中鉴别出主要与AD有关的神经原纤维缠结(NFT)。在同样的情况下，也已经在PD路易体和路易神经突中鉴别出首先在AD患者的淀粉样蛋白斑中鉴别出的α-突触核蛋白(Lucking和Brice， 2000)。尽管与年老相关的疾病AD、PD和ALS有相似性，但相似性有限。相比之下，神经病肌萎缩性侧索硬化-帕金森痴呆复征(ALS-PDC)的特征在于各种老年病和其它许多神经病所共有的广泛范围的行为和神经病理学特性。ALS-PDC可表示为ALS的经典形式或表示为有AD特征的帕金森氏病的形式。而且，已经观察到Guam或Rota的某些ALS-PDC患者呈现这些症状的组合(Steele和Guzman，1987)。因此，认为了解ALS-PDC将导致更好地了解作为一个整体的神经病。为更好地在细胞水平和生物化学水平以及整个动物水平上了解这些疾病状态的潜在的神经学机制，需要神经变性疾病的动物模型。理想地，动物应该显示出近似于患有这些神经变性疾病的人所表现症状的症状。本发明已经发现这类动物模型和采用神经毒性甾醇糖苷或神经毒性糖酯或其组合监测动物神经变性疾病的方法。这些神经毒性留醇糖苷或神经毒性糖酯或其组合也可与调节神经毒性的色原烯醇联合使用。可采用本文所述的组合物、方法和模型模拟的示例性神经变性疾病的非限制性目录包括肌萎缩性侧索硬化、早发性帕金森氏病、迟发性帕金森氏病、阿尔茨海默氏病等。在一个实施方案中，提供本文所述的神经变性疾病的动物模型。该动物模型包括使非人动物接触下式的神经毒性化合物
权利要求
1. 一种神经变性疾病的动物模型，其包括使非人动物接触下式的神经毒性化合物
2. —种神经变性疾病的动物模型，其包括使非人动物接触下式的神经毒性化合物其中
3.权利要求1-2的任一项的模型，其中R1选自己糖基和戊糖基，它们各自任选被取代。
4.权利要求1-2的任一项的模型，其中R2为甲基或乙基和R3是氢。
5.权利要求1-2的任一项的模型，其中标有b的键是双键。
6.权利要求1-2的任一项的模型，其中标有g的键是双键。
7.权利要求1-2的任一项的模型，其中R1具有下式
8.权利要求1-2的任一项的模型，其中标有a、a’、c、d、e和f的各键为单键。
9.权利要求1-2的任一项的模型，其中R1通过具有β构型的端基异构健连接于所述化合物的其余部分。
10.权利要求1-2的任一项的模型，其中R1是β-D-葡糖基。
11.权利要求1-2的任一项的模型，其中的神经毒性化合物选自菜油留醇葡糖苷、二氢菜子留醇葡糖苷、豆留醇葡糖苷、麦角留醇葡糖苷和燕麦留醇葡糖苷。
12.权利要求1-2的任一项的模型，其中的神经毒性化合物是豆留醇葡糖苷。
13.权利要求1-2的任一项的模型，其中的神经毒性化合物是二氢菜子留醇葡糖苷。
14.权利要求1-2的任一项的模型，其中的神经毒性化合物是菜油留醇葡糖苷。
15.一种神经变性疾病的动物模型，其包括使非人动物接触下式的神经毒性化合物
16. 一种神经变性疾病的动物模型，其包括使非人动物接触下式的神经毒性化合物
17.权利要求15-16的任一项的模型，其中R9为单糖、二糖或三糖。
18.权利要求15-16的任一项的模型，其中R9为单糖。
19.权利要求15-16的任一项的模型，其中R9为二糖。
20.权利要求15-16的任一项的模型，其中R7或R8之一为任选被取代的单不饱和脂肪 酸酰基，和R7或R8中的另一个为任选被取代的多不饱和脂肪酸酰基。
21.权利要求15-16的任一项的模型，其中的调节神经毒性化合物是生育酚或生育三 烯酚。
22.权利要求15-16的任一项的模型，其中的调节神经毒性化合物是￠-生育酚。
23.权利要求15-16的任一项的模型，其中的神经毒性化合物或调节神经毒性化合物 是合成的。
24.权利要求15-16的任一项的模型，其中的神经毒性化合物或调节神经毒性化合物 被纯化。
25.权利要求15-16的任一项的模型，其中的非人动物是哨齿动物。
26.权利要求15-16的任一项的模型，其中的非人动物是大鼠。
27.权利要求15-16的任一项的模型，其中的非人动物是小鼠。
28.权利要求15-16的任一项的模型，其中的非人动物是灵长目动物。
29.权利要求15-16的任一项的模型，其中的神经变性疾病选自神经病，周围神经病、 皮克病、肌萎缩性侧索硬化、早发性帕金森氏病、迟发性帕金森氏病和阿尔茨海默氏病。
30.权利要求15-16的任一项的模型，其中的神经变性疾病选自肌萎缩性侧索硬化、早 发性帕金森氏病、迟发性帕金森氏病和阿尔茨海默氏病。
31.一种监测非人动物的神经变性疾病的方法，该方法包括给予非人动物含有下式的 神经毒性化合物的组合物和监测非人动物的神经变性疾病的步骤
32.权利要求31的方法，其中R1选自己糖基和戊糖基，它们各自任选被取代。
33.权利要求31-32的任一项的方法，其中R2为甲基或乙基和R3是氢。
34.权利要求31-32的任一项的方法，其中标有b的键是双键。
35.权利要求31-32的任一项的方法，其中标有g的键是双键。
36.权利要求31-32的任一项的方法，其中R1具有下式
37.权利要求31-32的任一项的方法，其中标有a、a’、c、d、e和f的各键为单键。
38.权利要求31-32的任一项的方法，其中R1通过具有β构型的端基异构健连接于所述化合物的其余部分。
39.权利要求31-32的任一项的方法，其中R1是β-D-葡糖基。
40.权利要求31-32的任一项的方法，其中的神经毒性化合物选自菜油留醇葡糖苷、二氢菜子留醇葡糖苷、豆留醇葡糖苷、麦角留醇葡糖苷和燕麦留醇葡糖苷。
41.权利要求31-32的任一项的方法，其中的神经毒性化合物是豆留醇葡糖苷。
42.权利要求31-32的任一项的方法，其中的神经毒性化合物是二氢菜子留醇葡糖苷。
43.权利要求31-32的任一项的方法，其中的神经毒性化合物是菜油留醇葡糖苷。
44.一种监测非人动物的神经变性疾病的方法，该方法包括给予非人动物含有下式的神经毒性化合物的组合物和监测非人动物的神经变性疾病的步骤
45.权利要求44的方法，其中R9是单糖、二糖或三糖。
46.权利要求44的方法，其中R9为单糖。
47.权利要求44的方法，其中R9为二糖。
48.权利要求44-47的任一项的方法，其中R7或R8之一为任选被取代的单不饱和脂肪酸酰基，和R7或R8中的另一个为任选被取代的多不饱和脂肪酸酰基。
49.权利要求44的方法，其中的组合物还包含下式的调节神经毒性的化合物
50.权利要求49的方法，其中的调节神经毒性化合物为生育酚或生育三烯酚。
51.权利要求50的方法，其中的调节神经毒性化合物为β-生育酚。
52.权利要求49的方法，其中的神经毒性化合物或调节神经毒性化合物是合成的。
53.权利要求49的方法，其中的神经毒性化合物或调节神经毒性化合物被纯化。
54.权利要求31-32、44-47或49-53的任一项的方法，其中的非人动物是啮齿动物。
55.权利要求M的方法，其中的非人动物是大鼠。
56.权利要求M的方法，其中的非人动物是小鼠。
57.权利要求31-32、44-47或49-53的任一项的方法，其中的非人动物是灵长目动物。
58.权利要求31-32、44-47或49-53的任一项的方法，其中的给予非人动物含有神经毒性化合物的组合物的步骤包括，通过向饮食中加入含有神经毒性化合物的组合物改变非人动物的日常饮食并将该饮食喂养给非人动物的步骤。
59.权利要求31-32、44-47或49-53的任一项的方法，其中给予非人动物含有神经毒性化合物的组合物的步骤包括通过强饲法喂给予非人动物含有神经毒性化合物的组合物的步骤。
60.权利要求M的方法，其中神经变性疾病通过选自腿伸展试验、步幅长度试验、旋转棒试验、金属丝悬挂试验、水迷宫试验、八臂迷宫试验、Digigate系统试验、运动轨迹自动视频跟踪试验、焦虑试验、抑郁试验和嗅觉系统试验的试验进行监测。
61.权利要求31-32、44-47或49-53的任一项的方法，其中的神经变性疾病选自神经病、周围神经病、皮克病、肌萎缩性侧索硬化、早发性帕金森氏病、迟发性帕金森氏病和阿尔茨海默氏病。
62.权利要求31-32、44-47或49-53的任一项的方法，其中的神经变性疾病选自肌萎缩性侧索硬化、早发性帕金森氏病、迟发性帕金森氏病和阿尔茨海默氏病。
63.一种用于神经变性疾病模型的神经毒性组合物，其包含下式化合物及其药学上可接受的载体
64.权利要求63的神经毒性组合物，其中R1选自己糖基和戊糖基，它们各自任选被取代。
65.权利要求63-64的任一项的神经毒性组合物，其中R2为甲基或乙基和R3是氢。
66.权利要求63-64的任一项的神经毒性组合物，其中标有b的键是双键。
67.权利要求63-64的任一项的神经毒性组合物，其中标有g的键是双键。
68.权利要求63-64的任一项的神经毒性组合物，其中R1具有下式
69.权利要求63-64的任一项的神经毒性组合物，其中标有a、a’、c、d、e和f的键为单键。
70.权利要求63-64的任一项的神经毒性组合物，其中R1通过具有β构型的端基异构健连接于所述化合物的其余部分。
71.权利要求63-64的任一项的神经毒性组合物，其中R1是β-D-葡糖基。
72.权利要求63-64的任一项的神经毒性组合物，其中的神经毒性化合物选自菜油甾醇葡糖苷、二氢菜子留醇葡糖苷、豆留醇葡糖苷、麦角留醇葡糖苷和燕麦留醇葡糖苷。
73.权利要求63-64的任一项的神经毒性组合物，其中的神经毒性化合物是豆留醇葡糖苷。
74.权利要求63-64的任一项的神经毒性组合物，其中的神经毒性化合物是二氢菜子甾醇葡糖苷。
75.权利要求63-64的任一项的神经毒性组合物，其中的神经毒性化合物是菜油甾醇葡糖苷。
76. 一种用于神经变性疾病模型的神经毒性组合物，其包含下式化合物及其药学上可接受的载体
77.权利要求76的神经毒性组合物，其中R9为单糖、二糖或三糖。
78.权利要求76的神经毒性组合物，其中R9为单糖。
79.权利要求76的神经毒性组合物，其中R9为二糖。
80.权利要求76-79的任一项的神经毒性组合物，其中R7或R8之一为任选被取代的单不饱和脂肪酸酰基和R7或R8中的另一个为任选被取代的多不饱和脂肪酸酰基。
81.权利要求76-79的任一项的神经毒性组合物，其还包含下式的调节神经毒性化合
82.权利要求81的神经毒性组合物，其中的调节神经毒性化合物是生育酚或生育三烯酚。
83.权利要求82的神经毒性组合物，其中的调节神经毒性化合物是β-生育酚。
84.权利要求81的神经毒性组合物，其中的神经毒性化合物或调节神经毒性化合物是合成的。
85.权利要求81的神经毒性组合物，其中的神经毒性化合物或调节神经毒性化合物被纯化。
86.权利要求1-2的任一项的动物模型，其中的非人动物是胎儿动物。
87.—种神经变性疾病的动物模型，其包括使非人动物接触下式的神经毒性化合物
88.权利要求62的方法，其中的非人动物是胎儿动物。
89.—种监测非人动物的神经变性疾病的方法，该方法包括给予非人动物含有下式的神经毒性化合物的组合物和监测非人动物的神经变性疾病的步骤
90. 一种用于神经变性疾病的胎儿暴露模型的神经毒性组合物，其包含下式化合物及其药学上可接受的载体其中
91.权利要求90的神经毒性组合物，其中R1选自己糖基和戊糖基，它们各自任选被取代。
92.权利要求90-91的任一项的神经毒性组合物，其中R2为甲基或乙基和R3是氢。
93.权利要求90-91的任一项的神经毒性组合物，其中标有b的键是双键。
94.权利要求90-91的任一项的神经毒性组合物，其中标有g的键是双键。
95.权利要求90-91的任一项的神经毒性组合物，其中R1具有下式
96.权利要求90-91的任一项的神经毒性组合物，其中标有a、a’、c、d、e和f的键为单键。
97.权利要求90-91的任一项的神经毒性组合物，其中R1通过具有β构型的端基异构健连接于所述化合物的其余部分。
98.权利要求90-91的任一项的神经毒性组合物，其中R1是β-D-葡糖基。
99.权利要求90-91的任一项的神经毒性组合物，其中的神经毒性化合物选自菜油甾醇葡糖苷、二氢菜子留醇葡糖苷、豆留醇葡糖苷、麦角留醇葡糖苷和燕麦留醇葡糖苷。
100.权利要求90-91的任一项的神经毒性组合物，其中的神经毒性化合物是豆留醇葡糖苷。
101.权利要求90-91的任一项的神经毒性组合物，其中的神经毒性化合物是二氢菜子甾醇葡糖苷。
102.权利要求90-91的任一项的神经毒性组合物，其中的神经毒性化合物是菜油甾醇葡糖苷。
103. 一种用于神经变性疾病模型的神经毒性组合物，其包含下式化合物及其药学上可接受的载体
104.权利要求103的神经毒性组合物，其中R9为单糖、二糖或三糖。
105.权利要求103的神经毒性组合物，其中R9为单糖。
106.权利要求103的神经毒性组合物，其中R9为二糖。
107.权利要求103-106的任一项的神经毒性组合物，其中R7或R8之一为任选被取代的单不饱和脂肪酸酰基和R7或R8中的另一个为任选被取代的多不饱和脂肪酸酰基。
108.权利要求103的神经毒性组合物，其还包含下式的调节神经毒性化合物
109.权利要求108的神经毒性组合物，其中的调节神经毒性化合物是生育酚或生育三烯酚。
110.权利要求109的神经毒性组合物，其中的调节神经毒性化合物是β-生育酚。
111.权利要求108-110的任一项的神经毒性组合物，其中的神经毒性化合物或调节神经毒性化合物是合成的。
112.权利要求108-110的任一项的神经毒性组合物，其中的神经毒性化合物或调节神经毒性化合物被纯化。
113.权利要求31的方法，其中的组合物还包含下式的调节神经毒性化合物
114.权利要求113的方法，其中的调节神经毒性化合物是生育酚或生育三烯酚。
115.权利要求114的方法，其中的调节神经毒性化合物是生育酚。
116.权利要求113的方法，其中的神经毒性化合物或调节神经毒性化合物是合成的。
117.权利要求113的方法，其中的神经毒性化合物或调节神经毒性化合物被纯化。
118.权利要求113-117的任一项的方法，其中的非人动物是啮齿动物。
119.权利要求118的方法，其中的非人动物是大鼠。
120.权利要求118的方法，其中的非人动物是小鼠。
121.权利要求113-117的任一项的方法，其中的非人动物是灵长目动物。
122.权利要求113-117的任一项的方法，其中给予非人动物含有神经毒性化合物的组合物的步骤包括，通过向饮食中加入含有神经毒性化合物的组合物改变非人动物的日常饮食并喂给非人动物所述饮食的步骤。
123.权利要求113-117的任一项的方法，其中的给予非人动物含有神经毒性化合物的组合物的步骤，包括通过强饲法喂给予非人动物含有神经毒性化合物的组合物的步骤。
124.权利要求118的方法，其中神经变性疾病通过选自腿伸展试验、步幅长度试验、旋转棒试验、金属丝悬挂试验、水迷宫试验、八臂迷宫试验、Digigate系统试验、运动轨迹自动视频跟踪试验、焦虑试验、抑郁试验和嗅觉系统试验的试验进行监测。
125.权利要求113-117的任一项的方法，其中的神经变性疾病选自神经病、周围神经病、皮克病、肌萎缩性侧索硬化、早发性帕金森氏病、迟发性帕金森氏病和阿尔茨海默氏病。
126.权利要求113-117的任一项的方法，其中的神经变性疾病选自肌萎缩性侧索硬化、早发性帕金森氏病、迟发性帕金森氏病和阿尔茨海默氏病。
127.权利要求31的方法，其还包括给予非人动物含有下式的神经毒性化合物的组合物的步骤
全文摘要
本发明涉及用于神经变性疾病的动物模型的组合物及其使用方法。更具体地说，本发明涉及神经毒性甾醇糖苷或神经毒性糖酯，或其组合物对神经变性疾病的动物模型的用途。调节神经毒性的色原烯醇也可与神经毒性甾醇糖苷或神经毒性糖酯或其组合物一起联合用于这些动物模型中。
文档编号C12Q1/00GK102272321SQ200980153872
公开日2011年12月7日 申请日期2009年10月30日 优先权日2008年10月31日
发明者C·A·肖, D·G·凯 申请人:神经动力公司