防神经毒性剂的方法和组合物的制作方法

专利名称：防神经毒性剂的方法和组合物的制作方法
防神经毒性剂的方法和组合物发明领域
特定的方面整体涉及防止或降低暴露于神经毒性剂时的神经毒性的方法，包括施用如本文所提供的电动力学改变的水性液体，并且优选地，其中在暴露于神经毒素的受试者中防止或降低运动协调的丧失。特定的方面涉及防止或降低神经毒素介导的神经元凋亡，和/或激活或诱导神经元中P1-3激酶和Akt磷酸化中的至少一种。特定的方面整体涉及在患有神经变性病症或疾病的受试者中保护或改善运动协调的方法，包括施用如本文所提供的电动力学改变的水性液体。相关专利申请的交叉引用
本专利申请要求2010年4月30日提交的且题为"COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATMENT 0FNEUR0DEGENERATIVE DISEASES "的美国专利申请 No. 12/771，476、 2010 年 11 月 15 日提交的且题为"METHODS ANDC0MP0SITI0NS FOR PROTECTING AGAINST NEUR0T0XICITY0F A NEUROTOXIC AGENT, AND IMPROVING M0T0RC00RDINATI0N ASSOCIATED WITH A NEURODEGENERATIVECONDITI ON OR DISEASE"的美国临时专利申请 No. 61/413，899 以及以相同名称于2011年3月18日提交的美国临时专利申请No. 61/454，409的优先权， 它们均全文以引用方式并入本文。
发明背景
神经变性疾病是一组以神经元或其髓鞘退化为典型特征的疾病。这种神经元的破坏最终导致功能障碍和失能。通常发现炎症是神经变性疾病的组成部分并会加重神经变性的发病(Minagar,等(2002) J. Neurological Sc1. 202 13-23 ；Antel and Owens (1999)J.Neuroimmuno1. 100 181-189 ；Elliott (2001)Mol. Brain. Res. 95 172-178 ； Nakamura(2002)Biol. Pharm. Bull. 25 :945-953 ；Whitton PS. (2007)Br JPharmaco1. 150 963-76)。共同地，这些疾病包括本领域公知的炎性神经变性疾病。在一些神经变性疾病中， 在神经元存在任何明显的损失前数年，神经炎症便可发生(Tansey等,Fron Bioscience 13 :709-717，2008)。许多不同类型的免疫细胞，包括巨噬细胞、中性粒细胞、T细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞，可促使免疫相关疾病的发病，这些疾病如多发性硬化(M. S.)、帕金森病、淀粉样变性(如阿尔茨海默病)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、朊病毒病和HIV相关痴呆。更具体地讲，研究小组已注意到，在MS中髓磷脂受损由炎性反应介导(Ruffini 等(2004) Am J Pathol 164 :1519-1522)，并且M. S.发病在白细胞浸润CNS时加重(Dos Santos等(2008) J NeuroinfIammation 5:49)。一个研究小组已开发了遗传模型来测试 CNS炎症及其在MS中的作用(通过动物模型实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE))。此外， 已发现前炎症因子(具体地讲TNF-α)在阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩性侧索硬化症 (ALS)中升高。(Greig 等(2006)Ann NY Acad of Scil035 :290-315)。这些炎性神经变性疾病因此可通过抗炎药物得到有效治疗。
炎性神经变性疾病包括但不限于哺乳动物中的多发性硬化(MS)、帕金森病、淀粉样变性(如阿尔茨海默病)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、HIV相关痴呆、中风/脑缺血、头部外伤、脊髓损伤、亨廷顿氏舞蹈病、偏头痛、大脑淀粉样血管病、AIDS、与年龄相关的认知功能减退；轻度认知损害和朊病毒病。
多发性硬化(MS)是一种中枢神经系统(CNS)的慢性炎性神经变性疾病，它在全世界影响着大约1，100，000人,尤其是困扰着青壮年(Pugliatti等(2002) Clin. Neurol. Neuros. 104 :182-191)。MS的病理学特征在于神经组织的髓鞘脱失，其在临床上导致许多疾病形式中的一种，范围从病情的良性到慢性进展型模式。更具体地讲，五种主要的多发性硬化形式已有描述1)良性多发性硬化；2)复发缓解型多发性硬化(RRMS) ；3)继发进展型多发性硬化(SPMS) ；4)原发进展型多发性硬化(PPMS);以及5)进展复发型多发性硬化 (PRMS)。慢性进展型多发性硬化是用于统称SPMS、PPMS和PRMS的术语。多发性硬化的复发形式为具有叠加复发的SPMS、RRMS和PRMS。
在整个病程中，轴突周围的髓鞘存在进行性破坏。由于完整的髓磷脂对于保持轴突完整性必不可少(Dubois-Dalcq等，Neuron. 48,9-12 (2005))，因此，系统性破坏最终在临床上导致各种神经功能障碍，包括麻痹和疼痛、协调及平衡问题、失明和一般认知损害。 令人关注的是，MS的进展在患者中可存在显著的差异，一些人在患病几十年的生活后只有轻微的残疾，而其他人在诊断后仅几年就得依赖轮椅。
MS的病因目前仍不得而知，但调查遗传学证据、分子学基础和免疫学因素的研究正开始阐明病程以及髓鞘脱失的发生机制。在遗传分析中，一些报告已表明，相关的个体与正常人群(O.1 %的MS流行率)相比具有更高的MS发病率同卵双生一者患有MS则另一者具有30%的发病机率，异卵双生及兄弟姐妹一者患MS则另一者具有1-2%的机率。多个小组已利用连锁和关联研究来发现负责这种遗传性的基因，并已发现，患MS的相对风险是携带人白细胞抗原(HLA)-DR2等位基因的主要组织相容性复合体(MHC)II类等位基因的人群的3-4倍。也已鉴定了与MS相关的其他基因，但风险要低得多。MS易感性与MHC II 类之间的联系强烈表明⑶4+T细胞在MS的发病中发挥着作用(Oksenberg等，JAMA 270 2363-2369(1993) ;01erup 等，Tissue Antigens 38:1-3(1991))。
此外，已经尝试了鉴定与健康个体相比在患MS的MS患者中差异表达的基因。基因芯片已用于1)通过MS斑块类型(急性与慢性)和斑块区域(活性与非活性)研究转录(Lock and Heller(2003)) ；2)通过用干扰素β治疗以及未用干扰素β治疗的患者比较RRMS患者与对照中的外周血单核细胞(PBMC) (Sturzebecher等(2003));以及3)研究小鼠(MS的动物模型)实验性过敏性脑脊髓炎(EAE )各阶段中的CNS细胞(Lock等(2002))。 预计了这些实验所发现的其中许多结果，包括发现抗炎、抗凋亡基因受到下调，而促炎性、 增殖基因受到上调。令人惊讶的结果包括鉴定出适于治疗应用的潜在新型靶点，诸如骨桥蛋白(Chabas等2001)和TRAIL(Wandinger等2003))。然而，当比较MS患者与健康个体的表达时具有差异调节的许多基因在MS发展中具有未知的意义，因为，可能影响MS易感性和 /或进展的任何基因尚不清楚。
进一步的研究已确定，由自身反应性CD4+T细胞引发的炎性反应可介导对髓磷脂的损伤(Bruck 等，J. Neurol. Sc1. 206 :181-185(2003))。一般来讲，据信，在 MS 发作期间髓鞘和轴突发生的大部分损坏通过产生炎性反应的自体反应性T细胞应答而发生，所述炎性反应包括分泌促炎性(如Thl和Th 17)细胞因子(Prat等，J. Rehabil. Res. Dev. 39 187-199 (2002) ；Hemmer 等，Nat. Rev. Neurosc1. 3 :291-301 (2002))。
目前可用于MS的治疗包括醋酸格拉替雷、干扰素β、那他珠单抗和米托蒽醌。 一般来讲，这些药物以非特异性方式抑制免疫系统并且对疾病总体进展的限制极其有限。(Lubetzki 等(2005)，Curr. Opin. Neurol. 18 :237-244)。因此，存在开发更好地治疗 MS 的治疗策略的需要。
醋酸格拉替雷由谷氨酸、赖氨酸、丙氨酸和酪氨酸作为无规聚合物而组成。醋酸格拉替雷的效果有限，并且具有明显的副作用，例如，注射部位肿块、发冷、发烧、疼痛、呼吸短促、心跳加快和焦躁不安。在一项使用943名患有原发进展型MS的重要临床研究中，醋酸格拉替雷未能阻止无能和疾病的进展(Wolinsky，等(2007)An Neurol 61 :13-24)。
干扰素β是一种由成纤维细胞产生的天然存在的蛋白并为先天免疫应答的一部分。作为MS的药物，干扰素β在降低MS发作率方面的有效性为约18-38%。副作用包括轻微的流感样症状和注射部位的反应以及更严重的情况(例如，抑郁、癫痫和肝问题)。
米托蒽醌是MS的一种治疗药物。其作为用于对抗癌症的化疗剂而开发，作用机理是干扰DNA修复及合成，对癌细胞无特异性。米托蒽醌的副作用可能非常严重，并包括恶心、呕吐、脱发、损害心脏以及免疫抑制。
那他珠单抗是一种人源化单克隆抗体，其靶向细胞粘附分子α 4整合素。据信，那他珠单抗通过阻止导致炎症的免疫细胞跨过血脑屏障(BBB)而发挥作用。副作用包括疲劳、头痛、恶心、感冒和过敏反应。
帕金森病
帕金森病(PD)是另一种炎性神经变性疾病，特征在于运动障碍，包括肌肉强直和躯体运动缓慢。ro是第二大常见的神经变性疾病，仅在美国就困扰着多达一百万人。ro流行率随年龄而增加，从普通美国人群中的O. 3%升至65岁及以上人群中的1%至2%，以及 85岁及以上个体中的4%至5%。随着预期寿命的整体增加，在美国和其他国家的ro患者数预计到20302年将翻倍。
ro是一种进行性疾病，特征在于运动症状，包括震颤、僵直、动作迟缓(运动徐缓)、步态障碍和体位改变。该疾病还涉及非运动症状，诸如认知缺陷、抑郁和睡眠障碍。 像阿尔茨海默病一样，ro是一种蛋白质病。错误折叠的α-突触核蛋白在神经元内蓄积， 并形成所谓的Lewy体，这是ro的一种神经病理学特征。最初认为原因只是黑质中多巴胺能神经元的丢失，但最近已认识到F1D具有激活大脑小胶质细胞并参与到神经元细胞死亡进展中的炎症成分。人们认为帕金森病的一种病理生理学原因是基底神经节(包括黑质的致密部、位于脑干中的基底核的)中多巴胺生成细胞的进行性破坏。多巴胺能神经元的丢失导致乙酸胆喊相对过多。Jellinger, K. A. , Post MortemStudies in Parkinson' s Disease-1s It Possible to Detect Brain Areas ForSpecific Symptoms ， J Neural Transm 56 (Supp) ; 1_29 :1999。此外，对帕金森病的最近研究已观察到，由于细胞因子和 HLA-DR抗原的增强表达，免疫应答可能促使神经元损伤(Czlonkowska等(2002)MedSci Monit 8 RA 165-77)。
在照料H)患者方面，早期的有效治疗还不能满足临床需要。左旋多巴(L-DOPA) 是ro最有效的药物治疗措施，但因严重的副作用通常在病程晚期医生才会开出。多巴胺受体激动剂和单胺氧化酶B型抑制剂已显示出疗效与副作用的发生率和严重性逆相关，而研究其他治疗选择(包括辅酶Q10、生育酚(维生素E)、金刚胺和β受体阻滞剂)的试验要么未能表现出有益效果，要么未获得足够的数据进行透彻的风险与益处评估。尤其是神经保护已成为ro治疗中的关键但又难以达到的目标。
淀粉样变性在某些蛋白质具有改变的结构并趋于彼此结合从而在特定组织中堆积并阻断正常组织功能时发生。这些改变的结构化蛋白称为淀粉体。通常，淀粉样变性分成两类原发性或继发性。原发性淀粉样变性因免疫细胞功能不正确的疾病而发生。继发性淀粉样变性通常因某些其他慢性感染或炎性疾病的并发症而发生。这些疾病的实例包括阿尔茨海默病和类风湿性关节炎。由于继发性淀粉样变性的潜在问题是炎症，因此治疗炎症将可能是有益的。
阿尔茨海默病是另一种类型的炎性神经变性疾病。例证为学习和记忆障碍不断加重，但该病也可以通过表明认知能力发生改变的其他方式自我显露出来。在整个疾病中，大脑皮层中神经元和突触的进行性丢失导致神经组织的严重萎缩。虽然阿尔茨海默病的原因尚不清楚，但是许多人相信炎症在起着重要的作用，并且临床研究已表明炎症在很大程度上促使了疾病的发病(Akiyama,等(2000) Neurobiol Aging. 21 :383-421)。
在肌萎缩性侧索硬化症中，已表明了炎症与疾病之间存在联系(Centonze，等 (2007) Trends Pharm Sci 28 :180-7)。此外，已发现TNF-a mRNA在肌萎缩性侧索硬化症转基因小鼠模型的脊髓中表达。令人感兴趣的是，早在发生运动困难前就检测出了转录物，直至 ALS 导致死亡(Elliot (2001)Brain Res Mol Brain Res 95:172-8)。
神经毒素
神经毒素是特异性作用于神经元、其突触或整个神经系统的毒素。这些物质导致大脑结构受损，继而导致慢性疾病。神经毒素包括例如肾上腺素能神经毒素、胆碱能神经毒素、多巴胺能神经毒素、兴奋性毒素以及其他神经毒素。肾上腺素能神经毒素的实例包括 N-(2-氯乙基)-N-乙基-2-溴苄胺盐酸盐。胆碱能神经毒素的实例包括乙酰基乙基胆碱氮芥盐酸盐(acetylethylcholine mustard hydrochloride)。多巴胺能神经毒素的实例包括6-羟基多巴胺氢溴酸盐^-0HDA)、1-甲基-4-(2-甲基苯基)_1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐、1_甲基_4-苯基3- _■氧卩比淀鐵闻氣酸盐、N-甲基_4-苯基_1，2, 5,6-四氧卩比淀盐酸盐(MPTP)、碘化1-甲基-4-苯基吡啶鎗(MPP+)、百草枯和鱼藤酮。兴奋性毒素的实例包括NMDA和红藻氨酸。
已表明MPTP、MPP+,百草枯、鱼藤酮和6-0HDA会在动物模型中诱导I3D样症状。(参见 K. Ossowska,等，(2006). " Degeneration ofdopaminergic mesocortical neurons and activation of compensatoryprocesses induced by a long-term paraquat administration in rats Implications for Parkinson ' s disease ". Neuroscience 141(4) :2155-2165 ;以及 Caboni P,等，(2004). " Rotenone, deguelin, their metabolites,andthe rat model of Parkinson' s disease" . Chem Res Toxicol 17(11) 1540-8 ；Simon 等，Exp Brain Res, 1974, 20 :375-384 ;Langston 等，Science, 1983,219 :979-980 ；Tanner, Occup Med,1992,7 :503-513 ；Liou 等，Neurology,1997,48 1583-1588)。
发明概述
特定的方面提供防止或降低暴露于神经毒性剂时的神经毒性的方法，包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的电动力学改变的水性液体，所述液体包括电荷稳定的含氧纳米结构的离子水溶液，所述纳米结构基本上具有小于约100纳米的平均直径并在所述离子水性液体中以足以提供对所述神经毒性剂的神经保护作用的量稳定配置，其中提供防止或降低暴露于神经毒性剂时的神经毒性的方法。在某些方面，该方法包括防止或降低暴露于神经毒素的受试者中的运动协调丧失。在特定的方面，防止或降低神经毒素介导的神经元凋亡，和/或激活或诱导(例如，受试者的)神经元中P1-3激酶和Akt磷酸化中的至少一种。
在特定的方面，电荷稳定的含氧纳米结构稳定配置在离子水性液体中，其量在液体与活细胞接触时足以提供细胞膜电位和细胞膜电导率中至少一种的调节。
在特定的实施方案中，施用液体包括在暴露于神经毒素剂前施用液体。
在某些方面，电荷稳定的含氧纳米结构是液体中主要的电荷稳定的含气体纳米结构物质。在特定的方面，作为电荷稳定的含氧纳米结构存在于液体中的溶解氧分子的百分比为选自大于以下值的百分比0· 01%、0· 1%、1%、5%，10%，15%，20%，25%，30%， 35 %，40 %，45 %，50 %，55 %，60 %，65 %，70 %，75 %，80 %，85 %，90 % 和 95 %。在某些方面，总溶解氧基本上存在于电荷稳定的含氧纳米结构中。在某些实施方案中，电荷稳定的含氧纳米结构基本上具有低于选自以下值的尺寸的平均直径90nm、80nm、70nm、60nm、50nm、 40nm、30nm、20nm、IOnm 以及低于 5nm。
在某些方面，离子水溶液包括盐水溶液，和/或为超充氧的。在某些方面，该液体包括溶剂化电子的形式。
在特定的方面，电动力学改变的水性液体的改变包括将液体暴露于水动力学引起的局部电动力学效应。在某些实施方案中，暴露于局部电动力学效应包括暴露于电压脉冲和电流脉冲中的至少一种。在某些实施方案中，将液体暴露于水动力学引起的局部电动力学效应包括将液体暴露于用于产生所述液体的装置的电动力学效应引起结构特征。
在某些方面，电动力学改变的水性液体调节一氧化氮的局部或细胞水平。
在特定的方面，电动力学改变的水性液体促进施用部位的选自以下的至少一种细胞因子的局部降低IL-10、IL-8、TNF-a和TNF-β。
该方法的特定方面包括联合治疗，其中将至少一种另外的治疗剂施用给患者。在某些实施方案中，所述至少一种另外的治疗剂选自肾上腺素能神经毒素、胆碱能神经毒素、多巴胺能神经毒素、兴奋性毒素和化疗剂。
在特定的方面，调节细胞膜电位和细胞膜电导率中的至少一种包括调节细胞膜结构或功能中的至少一种，调节细胞膜结构或功能中的至少一种包括调节膜相关蛋白的构象、配体结合活性或催化活性中的至少一种。在特定的方面，膜相关蛋白包括选自以下的至少一种受体、跨膜受体、离子通道蛋白、细胞内附着蛋白、细胞粘附蛋白和整合素。在特定的方面，跨膜受体包括G-蛋白偶联受体(GPCR)。在特定的方面，G蛋白偶联受体(GPCR)与 G蛋白a亚基相互作用。在特定的方面，G蛋白a亚基包括选自G a s、G a ^ G a q和G a 12 中的至少一种。在特定的方面，所述至少一种G蛋白a亚基为Ga q。
在某些方面，调节细胞膜电导率包括调节全细胞电导。在特定的实施方案中，调节全细胞电导包括调节全细胞电导的至少一种电压依赖性贡献因素。
在特定的方面，细胞膜电位和细胞膜电导率中至少一种的调节包括调节细胞内信号转导，调节细胞内信号转导包括调节钙依赖性细胞信息传递途径或系统。在特定的方面， 细胞膜电位和细胞膜电导率中至少一种的调节包括调节细胞内信号转导，调节细胞内信号转导包括调节磷脂酶C活性。在特定的方面，细胞膜电位和细胞膜电导率中至少一种的调节包括调节细胞内信号转导，调节细胞内信号转导包括调节腺苷酸环化酶(AC)活性。在特定的方面，细胞膜电位和细胞膜电导率中至少一种的调节包括调节与选自以下的至少一种病症或症状相关的细胞内信号转导中枢神经和大脑慢性炎症以及中枢神经和大脑急性炎症。
该方法的某些方面包括施用到细胞网络或细胞层，并进一步包括调节其中的细胞间连接。在特定的方面，细胞内连接包括选自紧密连接、间隙连接、粘着带和细胞桥粒的至少一种。在某些实施方案中，细胞网络或细胞层包括选自以下的至少一种CNS血管中的内皮细胞和内皮-星形胶质细胞紧密连接，血液-脑脊髓液紧密连接或屏障，肺上皮型连接， 支气管上皮型连接以及肠上皮型连接。
在特定的方面，电动力学改变的水性液体为充氧的，并且在大气压下氧在液体中的含量为至少8ppm、至少15ppm、至少25ppm、至少30ppm、至少40ppm、至少50ppm或至少 60ppm氧。在某些方面，在大气压下在电动力学改变的液体的电荷稳定的含氧纳米结构中氧的含量为至少8ppm、至少15ppm、至少20ppm、至少25ppm、至少30ppm、至少40ppm、至少 50ppm或至少60ppm氧。
在某些方面，电动力学改变的水性液体包含溶剂化电子形式以及电动力学改性或带电的氧物质中的至少一种。在特定的实施方案中，溶剂化电子形式或电动力学改性或带电的氧物质的含量为至少O. Olppm、至少O. lppm、至少O. 5ppm、至少lppm、至少3ppm、至少 5ppm、至少7ppm、至少lOppm、至少15ppm或至少20ppm。在某些方面，电动力学改变的充氧水性液体包含至少部分地通过分子氧稳定的溶剂化电子。
在特定的方面，调节细胞膜电位和细胞膜电导率至少一种的能力在密闭气密性容器中持续至少两个月、至少三个月、至少四个月、至少五个月、至少6个月、至少12个月或更长的时间。
在某些方面，膜相关蛋白包括CCR3。
在特定的方面，治疗或施用包括通过局部、吸入、鼻内、口腔和静脉内方式中的至少一种方式而施用。
在某些实施方案中，电动力学改变的液体的电荷稳定的含氧纳米结构包括本文所公开的表I和表2中的至少一种盐或离子。
另外的方面提供包含一定量的电动力学改变的水性液体的药物组合物，所述液体包括电荷稳定的含氧纳米结构的离子水溶液，所述纳米结构基本上具有小于约100纳米的平均直径并在所述离子水性液体中以足以防止和或降低暴露于神经毒性剂时的神经毒性的量稳定配置。
其他方面提供保护或改善患有神经变性病症或疾病的受试者中的运动协调的方法，包括向患有特征在于运动协调丧失的神经变性病症或疾病的受试者施用治疗有效量的电动力学改变的水性液体，所述液体包括电荷稳定的含氧纳米结构的离子水溶液，所述纳米结构基本上具有小于约100纳米的平均直径并在所述离子水性液体中以足以保护或改善所述受试者中运动协调的量稳定配置，其中提供了保护或改善患有神经变性病症或疾病的受试者中的运动协调的方法。在某些方面，激活或诱导P1-3激酶和Akt磷酸化中的至少一种。
在特定的方面，神经变性病症或疾病包括哺乳动物中选自以下的至少一种炎性神经变性病症或疾病多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病、中风/脑缺血、头部外伤、脊髓损伤、亨廷顿氏舞蹈病、偏头痛、大脑淀粉样血管病、与AIDS相关的炎性神经变性病症、与年龄相关的认知功能减退、轻度认知损害和朊病毒病。优选地，炎性神经变性病症或疾病包括多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病中的至少一种。
该方法的某些方面包括通过用另一种抗炎剂同时地或附加地治疗受试者而协同或非协同抑制或减轻炎症，例如，其中所述其他抗炎剂包括类固醇或糖皮质类固醇。在某些方面，糖皮质类固醇包括布地奈德或其活性衍生物。
该方法的某些方面包括联合治疗，其中将至少一种另外的治疗剂施用给患者。在特定实施方案中，所述至少一种另外的治疗剂选自醋酸格拉替雷、干扰素β、米托蒽醌、 那他珠单抗、包括ΜΜΡ-9和ΜΜΡ-2的抑制剂的MMP的抑制剂、短效β 2激动剂、长效β 2激动剂、抗胆碱能剂、皮质类固醇、全身性皮质类固醇、肥大细胞稳定剂、白三烯调节剂、甲基黄嘌呤、β2激动剂、沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇、吡布特罗、阿莫特罗、福莫特罗、沙美特罗、包括异丙托铵和噻托溴铵抗胆碱能剂；包括倍氯米松、布地奈德、氟尼缩松、氟替卡松、莫米松、 曲安西龙、甲基泼尼松龙、泼尼松龙、泼尼松的皮质类固醇；包括蒙鲁司特、扎鲁司特和齐留通的白三烯调节剂；包括色甘酸和奈多罗米的肥大细胞稳定剂；包括茶碱的甲基黄嘌呤； 包括异丙托铵与沙丁胺醇、氟替卡松与沙美特罗、布地奈德与福莫特罗的复方药物；包括羟嗪、苯海拉明、氯雷他定、西替利嗪和氢化可的松的抗组胺药；包括他克莫司和吡美莫司的免疫系统调节药物；环孢霉素；硫唑嘌呤；吗替麦考酚酯；以及它们的组合。
在某些方面，所述至少一种另外的治疗剂为TSLP和/或TSLPR拮抗剂。在特定的实施方案中，TSLP和/或TSLPR拮抗剂选自对TSLP和TSLP受体特异性的中和抗体、可溶性TSLP受体分子以及TSLP受体融合蛋白，包括编码不止一条受体链的组分的TSLPR-免疫球蛋白Fe分子或多肽。
在特定的方面，电动力学改变的液体的电荷稳定的含氧纳米结构包括本文所公开的表I和表2中的至 少一种盐或离子。
附图简述


图1A-C展示了一系列膜片钳实验的结果，这些实验评价了电动力学产生的液体 (例如RNS-60和Solas)在两个时间点(15分钟(左图)和2小时(右图))以及不同的电压方案下对上皮细胞膜极性和离子通道活性的作用。
图2A-C相对于
图1A-C的相关实验显示了 在三种电压方案(A.从OmV阶跃； B.从_60mV阶跃；C.从-120mV阶跃)以及两个时间点(15分钟(空心圈)和2小时(实心圈))从RNS-60电流数据减去Solas电流数据得到的曲线图。
图3A-D展示了一系列膜片钳实验的结果，这些实验评价了电动力学产生的液体 (例如Solas(图A和图B)以及RNS-60(图C和图D))在使用不同的外部盐溶液以及在不同的电压方案(图A和C显示了从OmV阶跃；图8和D显示了从-120mV阶跃)下对上皮细胞膜极性和离子通道活性的作用。
图4A-D相对于图3A-D的相关实验显示了 Solas (图A和B)和Revera 60 (图C 和D)在两种电压方案(图A和图C从OmV阶跃；图B和图D从_120mV阶跃)下从20mM CaCl2 (菱形)和40mM CaCl2 (实心方形)电流数据减去CsCl电流数据(图3所示)得到的曲线图。
图5显示了本发明的电动力学液体(RNS-60)在本领域公认的多发性硬化(MS)实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)大鼠模型中明显有效。
图6显示了用于图7所示实验的EAE诱导和治疗方案的图示。
图7A是接受用于图5和图6所示实验中的EAE治疗方案的动物的体重(克)的图示。图7B显示了接受EAE治疗方案的动物的体重变化计算值(百分比)。
图8A-D显不了本发明的电动力学液体(RNS-60)相比于载体对照在用于图5和图 6所示实验中的EAE治疗方案期间对总白细胞(WBC)、中性粒细胞和淋巴细胞的水平影响很小。图A、B、C和D分别显示了研究第0、7、14和21天的结果。
图9A-H(A_D)显示了本发明的电动力学液体(RNS-60)在以下时间对细胞因子水平的影响启动用于图5和图6所示实验中的EAE治疗方案后7天(A-D)和18天(E-H)。 图A和图E显示了治疗后的IL-17水平。图B和图F显示了治疗后的IL-1a水平。图C 和图G显不了治疗后的IL-1 β水平。图D和图H显不了治疗后的IL-4水平。
图10显示了本发明的电动力学液体(RNS-60)但非对照生理盐水(NS)减弱了 MPP+ 诱导的诱导型一氧化氮合酶(iNOS)及白介素I β (IL-1 β )在激活的小鼠小胶质细胞(BV-2 小胶质细胞)中的表达。
图1lA和B显示了 RNS60但非生理盐水对照(NS)抑制了纤维状A β (1-42)介导的人SHSY5Y神经元细胞(
图11Α)和人初级神经元(
图11Β)凋亡。分化后，将SHSY5Y细胞用不同浓度的RNS60或NS温育I小时，然后 用IyM纤维状Αβ (1-42)肽损伤。18小时的处理后，通过TUNEL(Calbiochem)监测细胞凋亡。还作为对照温育了 Αβ (42-1)肽。各图中的结果代表三个独立的实验。DAPI染色用于显现细胞的核。
图12显示了 RNS60但非载体对照(载体)在本领域公认的多发性硬化(MS)实验性过敏性脑脊髓炎(EAE)小鼠MOG模型中以剂量反应性方式抑制临床评分方面明显有效。 RNS-60的高低剂量每日一次治疗施用以及每三天一次的RNS-60高剂量施用(RNS-60的施用在所有情况下均随第一临床体征而开始)均表现出临床评分的明显下降(空心菱形=载体对照；空心方形=地塞米松阳性对照；亮"X"=从临床体征出现时每日一次施用低剂 fi (O. 09ml RNS60);暗"x"=从临床体征出现时每三天一次施用高剂量(O. 2ml RNS60)； 以及空心三角形=从临床体征出现时每日一次施用高剂量(0.2ml RNS60))。
图13A-C显示了两个凝胶迁移实验(图A和图B)和荧光素酶活性(报告基因) 测定(图C)的结果，它们研究了 RNS60对MBP预处理T细胞中NFKB激活的作用。
图14A-C是对H)小鼠模型中小鼠协调运动进行评分的图示，其中小鼠的协调运动在用RNS60预处理时有所改善。图A和图B分别显示总运动时间和距离。图C显示小鼠在转棒上保持平衡的能力。
图15A和B是对H)小鼠模型中小鼠纹状体依赖性行为进行评分的图示，其中 RNS60处理防止了纹状体依赖性行为-刻板性动作(理毛，图A)和竖立(垂直运动，图B) 的缺失。
图16A-C显示了黑质致密部中用抗酪氨酸羟化酶抗体进行的免疫染色，酪氨酸羟化酶是多巴胺合成中涉及到的限速酶。图A显示了黑质致密部中抗酪氨酸羟化酶抗体的正常染色。图B显示了 MPTP对黑质致密部的作用，其中黑质致密部的染色降到大约三分之一。图C显示了在MPTP中毒的小鼠中RNS60处理解救了多巴胺能神经元。
图17A和B显示了人神经元中磷酸化Akt的免疫荧光分析。
图17A的左、中、右图分别显示了得自研究对照、RNS60(RIS60 ；10% )和等渗盐水(10% )对初级神经元中Akt磷酸化的作用的实验的结果。Akt磷酸化使用针对β微管蛋白和磷酸化Akt的抗体通过双重标记免疫荧光进行监测。β微管蛋白用作神经元的标记物，DAPI染色用于显现细胞的核。
图17Β显示了 RNS60抑制纤维状Αβ (1-42)介导的人初级神经元凋亡，并显示了这种RNS60 介导的抑制可通过特异性Akt抑制剂AktI阻断。经不同浓度的AktI预温育30分钟的神经元用RNS60处理。温育I小时后，将细胞用纤维状A β 1-42攻击。12h后，通过TUNEL监测了神经元凋亡。结果代表三个独立的实验。DAPI染色用于显现细胞的核。
图18是当用RNS60或生理盐水处理时磷酸化Akt的量与存在于星形胶质细胞中的Akt总量之间的比例的图示。
图19A-B显示了得自研究初级神经元中RNS60对纤维状A β (1-42)介导的tau磷酸化的作用的实验的结果。Tau磷酸化使用针对β微管蛋白和磷酸化tau的抗体通过双重标记免疫荧光进行监测。β微管蛋白用作神经元的标记物，DAPI染色用于显现细胞的核。
图20显示了 RNS60抑制纤维状Αβ (1-42)介导的人初级神经元凋亡,并显示了这种RNS60介导的抑制可通过ΡΙ-3激酶抑制剂(LY)阻断。经不同浓度的ΡΙ_3激酶抑制剂 (LY)预温育30分钟的神经元用RNS60处理。温育I小时后，将细胞用纤维状A β 1-42攻击。12h后，通过TUNEL监测了神经元凋亡。
图21是根据特定方面的示意图，显示了在神经元中纤维状Αβ 1-42介导的细胞凋亡受RNS60介导的抑制作用的信号通路。不希望受机理的约束，该示意性通路显示了对 ΡΙ-3激酶的RNS60介导的激活，其继而通过磷酸化激活Akt。根据进一步的方面，磷酸化 Akt介导细胞凋亡抑制。
发明详述
本文公开的某些实施方案涉及提供治疗炎性神经变性疾病和/或多发性硬化的至少一种症状的组合物和方法，方式是将包含新型电动力学产生的液体的治疗性组合物接触治疗部位或施用给受试者。在某些具体实施方案中，该电动力学产生的液体包括富气体的含富氧水的电力学产生的液体。
神经保护组合物和方法
本文的某些实施方案涉及治疗受试者的治疗性组合物和方法，方式是防止或缓解与暴露于神经毒素或神经毒性剂相关的至少一种症状。
帕金森疾病和病症
本文的某些实施方案涉及治疗受试者的治疗性组合物和方法，方式是防止或缓解帕金森病和/或相关病症或疾病的至少一种症状。
在进一步的实施方案中，本文涉及防止或缓解与帕金森病和/或相关病症相关的并发症的治疗性组合物和方法，包括缓解运动症状(如震颤、僵直、动作迟缓(运动徐缓) 和步态障碍)和非运动症状(如，认知缺陷、抑郁和睡眠障碍)。
电动力学产牛的液体:
如本文所用，“电动力学产生的液体”是指申请人的发明性电动力学产生的液体，其出于本文工作实施例的目的通过本文详细描述的示例性混合装置而产生(另见US200802190088和W02008/052143，均以引用方式全文并入本文)。如本文所公开和展示的数据所表明，该电动力学液体代表了新型且与现有技术非电动力学液体根本性不同的液体，包括相对于现有技术的充氧非电动力学液体(例如，压力罐充氧液体等等)。如本文的各方面所公开，该电动力学产生的液体具有独特新颖的物理和生物学性质，包括但不限于以下方面
在特定的方面，该电动力学改变的水性液体包括电荷稳定的含氧纳米结构的离子水溶液，所述纳米结构基本上具有小于约100纳米的平均直径，并在离子水性液体中以液体接触活细胞时足以提供对细胞膜电位和细胞膜电导率中至少一种进行调节的量稳定配置。
在特定的方面，电动力学产生的液体是指在存在水动力学引起的局部(相对于整个液体体积不均匀的)电动力学效应(如，电压/电流脉冲)下产生的液体，诸如本文所述的装置特征局部效应。在特定的方面，所述水动力学引起的局部电动力学效应与如本文所公开和论述的表面相关双层和/或流动电流效应相结合。
在特定的方面，施用的本发明的电动力学改变的液体包含电荷稳定的含氧纳米结构，其量足以提供对细胞膜电位和细胞膜电导率中至少一种的调节。在某些实施方案中， 该电动力学改变的液体是超充氧的(如RNS-20、RNS-40和RNS-60，在标准盐水中分别含 20ppm、40ppm和60ppm的溶解氧)。在特定的实施方案中，该电动力学改变的液体不是超充氧的(如RNS-10或Solas，在标准盐水中含10ppm(如，约为环境水平)的溶解氧)。在某些方面，本发明的电动力学改变的液体的盐度、无菌性、PH等在电动力学产生所述液体时确立，并通过合适的途径施用所述无菌液体。作为另外一种选择，在施用液体前适当地调节 (例如，使用无菌盐水或合适的稀释剂)液体盐度、无菌性、PH等的至少一种以与施用途径在生理学上相容。优选地，用于调节液体盐度、无菌性、pH等的至少一种的稀释剂和/或盐水溶液和/或缓冲组合物也是电动力学液体，或者以其他方式相容。
在特定的方面，本发明的电动力学改变的液体包括盐水(例如，一种或多种溶解盐；例如，喊金属类盐 (Li+、Na+、K+、Rb+、Cs+等)、喊土金属类盐(如Mg++、Ca++)等或过渡金属类阳离子(如Cr、Fe、Co、N1、Cu、Zn等)，在每种情况下均与任何合适的阴离子组分一起，包括但不限于F-、Cl-、Br-、1-、P04-、S04-和氮类阴离子。特定的方面包括基于混合盐的电动力学液体(如，Na+、K+、Ca++、Mg++、过渡金属离子等)，它们以各种组合和浓度存在，并且任选地与反离子的混合物一起。在特定的方面，本发明的电动力学改变的液体包括标准盐水(例如，约O. 9% NaCl或约O. 15M NaCl)。在特定的方面，本发明的电动力学改变的液体包括浓度为至少O. 0002M、至少O. 0003M、至少O. 001M、至少O. 005M、至少O. 01M、至少O. 015M、至少O. 1M、至少O. 15M或至少O. 2M的盐水。在特定的方面，本发明的电动力学改变的液体的电导率为至少10 μ S/cm、至少40 μ S/cm、至少80 μ S/cm、至少100 μ S/cm、至少 150 μ S/cm、至少 200 μ S/cm、至少 300 μ S/cm 或至少 500 μ S/cm、至少 ImS/cm、至少 5mS/ cm、10mS/cm、至少 40mS/cm、至少 80mS/cm、至少 100mS/cm、至少 150mS/cm、至少 200mS/cm、 至少300mS/cm或至少500mS/cm。在特定的方面,任何盐均可用于制备本发明的电动力学改变的液体，前提条件是它们允许形成如本文所公开的具有生物活性的盐稳定化纳米结构 (如，盐稳定化含氧纳米结构)。
根据特定的方面，本发明的包含电荷稳定的含气体纳米结构的液体组合物的生物学效应可通过改变液体的离子组分和/或改变液体的气体组分而调节(例如，增强、减弱、 微调等)。
根据特定的方面，本发明的包含电荷稳定的含气体纳米结构的液体组合物的生物学效应可通过改变液体的气体组分而调节(例如，增强、减弱、微调等)。在优选的方面，氧用于制备本发明的电动力学液体。在另外的方面，氧与选自氮、氧、氩、二氧化碳、氖、氦、氪、 氢和氙的至少一种其他气体一起形成混合物。如上所述，也可以改变离子，包括与改变气体成分一起。
鉴于本文所公开的教导和测定系统(如，基于细胞的细胞因子测定、膜片钳测定等)，本领域的技术人员将能够容易地选择合适的盐及其浓度以实现本文所公开的生物学活性。
表1.示例性阳离子和阴离子。
普通阳离子
权利要求
1.一种防止或降低暴露于神经毒性剂时的神经毒性的方法，包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的电动力学改变的水性液体，所述液体包括电荷稳定的含氧纳米结构的离子水溶液，所述纳米结构基本上具有小于约100纳米的平均直径并在所述离子水性液体中以足以提供对所述神经毒性剂的神经保护作用的量稳定配置，其中提供防止或降低暴露于神经毒性剂时的神经毒性的方法。
2.根据权利要求1所述的方法，包括在暴露于神经毒素的受试者中防止或降低运动协调的丧失。
3.根据权利要求1所述的方法，其中防止或降低神经毒素介导的神经元凋亡。
4.根据权利要求1所述的方法，包括激活或诱导所述受试者的神经元中P1-3激酶和Akt磷酸化中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述电荷稳定的含氧纳米结构稳定配置在所述离子水性液体中，其量在所述液体与活细胞接触时足以提供对细胞膜电位和细胞膜电导率中至少一种的调节。
6.根据权利要求1至5任一项所述的方法，其中施用所述液体包括在暴露于所述神经毒性剂前施用所述液体。
7.根据权利要求1所述的电动力学液体，其中所述电荷稳定的含氧纳米结构是所述液体中主要的电荷稳定的含气体纳米结构物质。
8.根据权利要求1所述的电动力学液体，其中作为所述电荷稳定的含氧纳米结构存在于所述液体中的溶解氧分子的百分比为选自大于以下值的百分比0.01%、0.5 %,10 %,15 %,20%,25 %,30 %,35 %,40 %,45 %,50%,55 %,60 %,65 %,70 %,7580%、85%、90%和 95%。
9.根据权利要求1所述的电动力学液体，其中总溶解氧基本上存在于所述电荷稳定的含氧纳米结构中。
10.根据权利要求1所述的电动力学液体，其中所述电荷稳定的含氧纳米结构基本上具有低于选自以下值的尺寸的平均直径90nm、80nm、70nm、60nm、50nm、40nm、30nm、20nm、IOnm以及低于5nm。
11.根据权利要求1所述的电动力学液体，其中所述离子水溶液包括盐水溶液。
12.根据权利要求1所述的电动力学液体，其中所述液体为超充氧的。
13.根据权利要求1所述的电动力学液体，其中所述液体包括溶剂化电子的形式。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述电动力学改变的水性液体的改变包括将所述液体暴露于水动力学引起的局部电动力学效应。
15.根据权利要求14所述的方法，其中暴露于所述局部电动力学效应包括暴露于电压脉冲和电流脉冲中的至少一种。
16.根据权利要求14所述的方法，其中将所述液体暴露于水动力学引起的局部电动力学效应包括将所述液体暴露于用于产生所述液体的装置的电动力学效应引起的结构特征。
17.根据权利要求1所述的方法，其中所述电动力学改变的水性液体调节一氧化氮的局部或细胞水平。
18.根据权利要求1所述的方法，其中所述电动力学改变的水性液体促进施用部位的选自以下的至少一种细胞因子的局部减少=IL-1 β、IL-8、TNF-a和TNF-β。
19.根据权利要求1所述的方法，进一步包括联合疗法，其中向所述患者施用至少一种另外的治疗剂。
20.根据权利19所述的方法，其中所述至少一种另外的治疗剂选自肾上腺素能神经毒素、胆碱能神经毒素、多巴胺能神经毒素、兴奋性毒素和化疗剂。
21.根据权利要求5所述的方法，其中调节细胞膜电位和细胞膜电导率中的至少一种包括调节细胞膜结构或功能中的至少一种，所述调节细胞膜结构或功能中的至少一种包括调节膜相关蛋白的构象、配体结合活性或催化活性中的至少一种。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述膜相关蛋白包括选自以下的至少一种受体、跨膜受体、离子通道蛋白、细胞内附着蛋白、细胞粘附蛋白和整合素。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述跨膜受体包括G蛋白偶联受体(GPCR)。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述G蛋白偶联受体(GPCR)与G蛋白α亚基相互作用。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述G蛋白α亚基包括选自以下的至少一种G a s、G α P G a q 和 G α 12。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述至少一种G蛋白α亚基为Ga,。
27.根据权利要求5所述的方法，其中调节细胞膜电导率包括调节全细胞电导。
28.根据权利要求27所述的方法，其中调节全细胞电导包括调节所述全细胞电导的至少一种电压依赖性贡献因素。
29.根据权利要求5所述的方法，其中细胞膜电位和细胞膜电导率中至少一种的调节包括调节细胞内信号转导，所述调节细胞内信号转导包括调节钙依赖性细胞信息传递途径或系统。
30.根据权利要求5所述的方法，其中细胞膜电位和细胞膜电导率中至少一种的调节包括调节细胞内信号转导，所述调节细胞内信号转导包括调节磷脂酶C活性。
31.根据权利要求5所述的方法，其中细胞膜电位和细胞膜电导率中至少一种的调节包括调节细胞内信号转导，所述调节细胞内信号转导包括调节腺苷酸环化酶(AC)活性。
32.根据权利要求5所述的方法，其中细胞膜电位和细胞膜电导率中至少一种的调节包括调节与选自以下的至少一种病症或症状相关的细胞内信号转导中枢神经和大脑慢性炎症以及中枢神经和大脑急性炎症。
33.根据权利要求1所述的方法，包括施用到细胞网络或细胞层，并进一步包括调节其中的细胞间连接。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述细胞内连接包括选自紧密连接、间隙连接、粘着带和细胞桥粒的至少一种。
35.根据权利要求33所述的方法，其中所述细胞网络或细胞层包括选自以下的至少一种CNS血管中的内皮细胞和内皮-星形胶质细胞紧密连接、血液-脑脊髓液紧密连接或屏障、肺上皮型连接、支气管上皮型连接以及肠上皮型连接。
36.根据权利要求1所述的方法，其中所述电动力学改变的水性液体为充氧的，并且其中在大气压下氧在所述液体中的含量为至少8ppm、至少15ppm、至少25ppm、至少30ppm、至少40ppm、至少50ppm或至少60ppm氧。
37.根据权利要求1所述的方法，其中在大气压下在所述电动力学改变的液体的电荷稳定的含氧纳米结构中氧的含量为至少8ppm、至少15ppm、至少20ppm、至少25ppm、至少30ppm、至少40ppm、至少50ppm或至少60ppm氧。
38.根据权利要求1所述的方法，其中所述电动力学改变的水性液体包含溶剂化电子形式以及电动力学改性或带电的氧物质中的至少一种。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述溶剂化电子形式或电动力学改性或带电的氧物质的含量为至少O. Olppm、至少O. lppm、至少O. 5ppm、至少lppm、至少3ppm、至少5ppm、至少7ppm、至少lOppm、至少15ppm或至少20ppm。
40.根据权利要求38所述的方法，其中所述电动力学改变的充氧水性液体包含至少部分地通过分子氧稳定的溶剂化电子。
41.根据权利要求5所述的方法，其中调节细胞膜电位和细胞膜电导率中至少一种的能力在密闭气密性容器中持续至少两个月、至少三个月、至少四个月、至少五个月、至少6个月、至少12个月或更长的时间。
42.根据权利要求21所述的方法，其中所述膜相关蛋白包括CCR3。
43.根据权利要求1所述的方法，其中治疗包括通过局部、吸入、鼻内、口腔和静脉内方式中的至少一种方式而施用。
44.根据权利要求1所述的方法，其中所述电动力学改变的液体的所述电荷稳定的含氧纳米结构包括本文所公开的表I和表2中的至少一种盐或离子。
45.一种药物组合物，包含一定量的电动力学改变的水性液体，所述液体包括电荷稳定的含氧纳米结构的离子水溶液，所述纳米结构基本上具有小于约100纳米的平均直径并在所述离子水性液体中以足以防止或降低暴露于神经毒性剂时的神经毒性的量稳定配置。
46.一种保护或改善患有神经变性病症或疾病的受试者中的运动协调的方法，包括向患有特征在于运动协调丧失的神经变性病症或疾病的受试者施用治疗有效量的电动力学改变的水性液体，所述液体包括电荷稳定的含氧纳米结构的离子水溶液，所述纳米结构基本上具有小于约100纳米的平均直径并在所述离子水性液体中以足以保护或改善所述受试者中运动协调的量稳定配置，其中提供了保护或改善患有神经变性病症或疾病的受试者中的运动协调的方法。
47.根据权利要求46所述的方法，包括激活或诱导P1-3激酶和Akt磷酸化中的至少一种。
48.根据权利要求46所述的方法，其中所述神经变性病症或疾病包括哺乳动物中选自以下的至少一种炎性神经变性病症或疾病多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病、中风/脑缺血、头部外伤、脊髓损伤、亨廷顿氏舞蹈病、偏头痛、大脑淀粉样血管病、与AIDS相关的炎性神经变性病症、与年龄相关的认知功能减退、轻度认知损害和朊病毒病。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述炎性神经变性病症或疾病包括多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病中的至少一种。
50.根据权利要求46所述的方法，进一步包括通过用另一种抗炎剂同时地或附加地治疗所述受试者而协同或非协同抑制或减轻炎症。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述其他抗炎剂包括类固醇或糖皮质类固醇。
52.根据权利要求51所述的方法，其中所述糖皮质类固醇包括布地奈德或其活性衍生物。
53.根据权利要求46所述的方法，进一步包括联合疗法，其中向所述患者施用至少一种另外的治疗剂。
54.根据权利要求53所述的方法，其中所述至少一种另外的治疗剂选自醋酸格拉替雷、干扰素β、米托蒽醌、那他珠单抗、包括ΜΜΡ-9和ΜΜΡ-2的抑制剂的MMP的抑制剂、短效β 2激动剂、长效β 2激动剂、抗胆碱能剂、皮质类固醇、全身性皮质类固醇、肥大细胞稳定齐U、白三烯调节剂、甲基黄嘌呤、β 2激动剂、沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇、吡布特罗、阿莫特罗、福莫特罗、沙美特罗、包括异丙托铵和噻托溴铵的抗胆碱能剂；包括倍氯米松、布地奈德、氟尼缩松、氟替卡松、莫米松、曲安西龙、甲基泼尼松龙、泼尼松龙、泼尼松的皮质类固醇；包括蒙鲁司特、扎鲁司特和齐留通的白三烯调节剂；包括色甘酸和奈多罗米的肥大细胞稳定剂；包括茶碱的甲基黄嘌呤；包括异丙托铵与沙丁胺醇、氟替卡松与沙美特罗、布地奈德与福莫特罗的复方药物；包括羟嗪、苯海拉明、氯雷他定、西替利嗪和氢化可的松的抗组胺药；包括他克莫司和吡美莫司的免疫系统调节药物；环孢霉素；硫唑嘌呤；吗替麦考酚酯；以及它们的组合。
55.根据权利要求53所述的方法，其中所述至少一种另外的治疗剂为TSLP和/或TSLPR拮抗剂。
56.根据权利要求55所述的方法，其中所述TSLP和/或TSLPR拮抗剂选自对TSLP和TSLP受体特异性的中和抗体、可溶性TSLP受体分子以及TSLP受体融合蛋白，包括编码不止一条受体链的组分的TSLPR-免疫球蛋白Fe分子或多肽。
全文摘要
本发明提供防止或降低暴露于神经毒性剂时的神经毒性的方法，包括施用如本文所提供的电动力学改变的水性液体，其量足以提供对所述神经毒性剂的神经保护作用，优选地，其中在暴露于神经毒素的受试者中防止或降低运动协调的丧失。在某些方面，防止或降低神经毒素介导的神经元凋亡，和/或激活或诱导神经元中PI-3激酶和Akt磷酸化中的至少一种。优选地，施用所述液体包括在暴露于所述神经毒性剂前施用所述液体。本发明另外还提供在患有神经变性病症或疾病的受试者中保护或改善运动协调的方法，包括施用如本文所提供的电动力学改变的水性液体，其量足以在所述受试者中提供对运动协调的保护或改善。
文档编号A01N39/00GK103002734SQ201180031803
公开日2013年3月27日 申请日期2011年4月29日 优先权日2010年4月30日
发明者理查德·L·华森, 安东尼·B·伍德, 格雷戈里·J·阿咸宾 申请人:利发利希奥公司