一种3-乙酰氧基甲基-2-(4-羟基-3-甲氧基-苄基)-4-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-2-硝基 ...的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及合成抗痛风药牛蒡子苷元所用到的中间体3-乙酰氧基甲基-2-(4-羟 基-3-甲氧基-苄基）-4- (4-羟基-3-甲氧基-苯基）-2-硝基-3-苯硫基-丁酸甲 酯及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 目前，临床正将0吧0108001429所述的（31?，41〇-4-(3,4-二甲氧基苄基)-3-(4-羟 基-3-甲氧基苄基）-二氢呋喃化合物作为抗胰腺癌细胞进行研宄。临床试验需要实际 的大规模的合成该活性药物，以及用于制备该活性药物的中间体。因此，需要找到制备 (3R, 4R)-4-(3, 4-二甲氧基苄基)-3- (4-羟基-3-甲氧基苄基)-二氢呋喃的新合成方法。
【发明内容】
[0003] 相应的，本发明涉及牛蒡子苷元中间体3-乙酰氧基甲基-2- (4-羟基-3-甲氧基 -苄基）-4- (4-羟基-3-甲氧基-苯基）-2-硝基-3-苯硫基-丁酸甲酯； 本发明涉及制备牛蒡子苷元中间体3-乙酰氧基甲基-2- (4-羟基-3-甲氧基-苄 基）-4- (4-羟基-3-甲氧基-苯基）-2-硝基-3-苯硫基-丁酸甲酯的方法。
[0004] 在1-3实施案例中，本发明提供了一种式3化合物的制备方法；包括： 在加热条件下，胺类催化剂及溶剂存在环境中，式1化合物，式2化合物及苯硫酚接触 生成式3化合物；
其中： 胺类催化剂选自DABC0,4-二甲氨基吡啶，三甲胺，TMG，脯氨酸，氮杂茂类，DBU，或 3-羟基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷中的一种或几种； 溶剂选自乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、DMF，DMSO或乙腈中的一种或几种。
[0005] 实施例1 :3_乙酰氧基甲基-2- (4-羟基-3-甲氧基-苄基)-4- (4-羟基-3-甲 氧基-苯基）-2-硝基-3-苯硫基-丁酸甲酯的制备 称取（5. 6 g，21.9 mmol)3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-2-硝基-丙酸甲酯，（7. 2g， 28. 5 mmol)乙酸3- (3, 4-二甲氧基-苯基）-2-氧代-丙基醋，（3. 4 g，30. 6 mmol)苯 硫酚，（0.25 g，2. 2 mmol)四甲基胍加入250 mL三口瓶中，用70 mL乙腈将瓶口物料全部 洗入瓶内，氮气保护下回流，LC跟踪反应，约2 h，3- (4-羟基-3-甲氧基-苯基）-2-硝 基-丙酸甲酯完全转化，50 °C下减压浓缩，经由硅胶层析柱法纯化该残留物，得9.1 g无 色液体，收率68%。
[0006] 实施例2 :3_乙酰氧基甲基-2- (4-羟基-3-甲氧基-苄基)-4- (4-羟基-3-甲 氧基-苯基）-2-硝基-3-苯硫基-丁酸甲酯的制备 称取（5. 6 g，21.9 mmol)3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-2-硝基-丙酸甲酯，（7. 2g， 28.5 mmol)乙酸3- (3, 4-二甲氧基-苯基）-2-氧代-丙基酯，（0.25 g，2. 2 mmol)四 甲基胍加入250 mL三口瓶中，用70 mL乙腈将瓶口物料全部洗入瓶内，氮气保护下回流，回 流两小时后，将（3.4 g，30. 6 mmol)苯硫酚用20 mL乙腈稀释，滴入反应液中，LC跟踪反应， 约2 h，中间态完全转化，50 °C下减压浓缩，经由硅胶层析柱法纯化该残留物，得11.8 g无 色液体，收率90%。
[0007] 实施例3 :3_乙酰氧基甲基-2- (4-羟基-3-甲氧基-苄基)-4- (4-羟基-3-甲 氧基-苯基）-2-硝基-3-苯硫基-丁酸甲酯的制备 称取（56. 7 g，219 mmol)3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-2-硝基-丙酸甲酯，（72. 5g， 285 mmol)乙酸3- (3, 4-二甲氧基-苯基）-2-氧代-丙基酯，（2.5 g，22 mmol)四甲基 胍加入1000 mL三口瓶中，用560 mL乙腈将瓶口物料全部洗入瓶内，氮气保护下回流，回流 两小时后，将（34 .8g，306 mmol)苯硫酚用100 mL乙腈稀释，滴入反应液中，LC跟踪反应， 约2 h，中间态完全转化，50 °C下减压浓缩，经由硅胶层析柱法纯化该残留物，得120.1 g无 色液体，收率92%。
【主权项】
1. 一种牛蒡子苷元中间体，其特征在于：所述牛蒡子苷元中间体为通式I表示的化合 物，式I中： 尺代表勵2,502六1'，5六1'，0(：(5)1?1，0) 21?1，010，(：（0)1?1，5021?1，011或卤素，其中1? 1代表 (^_18烧径； 妒代表吣2,502六1'，5六1'，0(：(5)1?1，0) 21?1，010，(：（0)1?1，5021?1，011或卤素，其中1? 1代表 (^_18烧径； R3代表卤素，SR1或者OR\其中R1代表C卜18烷烃； R4代表H，C0R1或者RS其中R1代表Ci_18烧烃。2. 根据权利要求1所述的牛蒡子苷元中间体，其特征在于：式I中R为SAr，R2为NO2， R3为OR\R4为CORSR1为CH3,，结构式如式5所示：3. -种式3化合物的制备方法；包括： 在加热条件下，胺类催化剂及溶剂存在环境中，式1化合物，式2化合物及苯硫酚接触 生成式3化合物；根据权利3所述的方法，其中： 胺类催化剂选自DABC0,4-二甲氨基吡啶，三甲胺，TMG，脯氨酸，氮杂茂类，DBU，或 3-羟基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷中的一种或几种； 溶剂选自乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、DMF，DMS0或乙腈中的一种或几种。
【专利摘要】本发明提供了一种3-乙酰氧基甲基-2-（4-羟基-3-甲氧基-苄基）-4-（4-羟基-3-甲氧基-苯基）-2-硝基-3-苯硫基-丁酸甲酯的制备方法，该中间体用于合成牛蒡子苷元，具有经济性、环保性、高效性及产率高等优点。
【IPC分类】C07C319/14, C07C323/56
【公开号】CN104987305
【申请号】CN201510384815
【发明人】易加明, 陶春蕾, 邵凤, 杨欣怡, 王慧, 束超
【申请人】安徽万邦医药科技有限公司
【公开日】2015年10月21日
【申请日】2015年6月30日