一种含埃索美拉唑钠的药物组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种医药技术领域，具体涉及一种埃索美拉唑钠的药物组合物及其制 备方法。
【背景技术】
[0002] 埃索美拉唑钠（Esomeprazolesodium)化学名为（S) _5_甲氧基_2_[ [ (4_甲氧 基-3, 5-二甲基-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基-IH-苯并咪唑）钠。注射用埃索美拉唑钠是 作为当口服疗法不适用时，胃食管反流病的替代疗法。2005年3月31日，FDA批准了阿 斯利康公司关于注射用埃索美拉唑钠的申请，2007年，中国食品药品监督管理局批准了阿 斯利康公司埃索美拉唑钠冻干粉针的进口，其商品名为耐信，其以5ml小瓶包装，在使用时 通过加入5ml的0. 9%氯化钠溶液至该小瓶中供静脉注射使用耐信的处方中除含有主药埃 索美拉唑钠外，还含有辅料依地酸二钠及注射用水。
[0003] 杂质的研究是药品研发的一项重要内容，这一研究贯穿于药品研发的整个过程。 规范地进行杂质的研究，尽量减少药品中无药理活性和治疗作用的杂质含量，为上市药品 的质量、安全性和有效性提供了更确切的保证，使更多患者获得收益。2005年3月由国家食 品药品监督管理局发布的《化学药物杂质研究的技术指导原则》中明确规定，对于最大日剂 量< 2g的原料药，最大单杂量的质控限度为0. 15%，对于最大日剂量在IOmg到2g的药物 制剂，最大单杂量的质控限度为0. 2%。目前，市售的注射用埃索美拉唑钠（耐信）的进口质 量标准中对主要杂质5-(-)_甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）甲基]磺 酰基]-IH-苯并咪唑钠(本申请中简称：砜）的限度为不得过0.5%，其他单个已知杂质的量 不得过0. 3%，其他单个未知杂质的量不得过0. 2%，所有杂质总量不得过2. 6%，杂质含量标 准相对较高，本发明申请人在对市售的耐信产品的多批次检测中发现耐信中砜的含量均在 0. 3%以上。
[0004] 李谢等发表在《化工时刊》第23卷第2期2009年2月的《S-(-)-奥美拉唑钠的 合成研究》报道了目前制备埃索美拉唑钠的3种主要方法：①是采用手性拆分试剂的方法 对消旋体奥美拉唑进行拆分，但这种方法会浪费1/2的奥美拉唑原料，收率低，成本高；② 是采用生物化学的方法，使用生物酶来对奥美拉唑硫醚进行氧化或者对奥美拉唑砜进行还 原，得到奥美拉唑的单一对映体，但是这种方法需要专门的实验装置和实验方法，过于繁琐 和麻烦；③是采用不对称氧化方法合成s-(-)-奥美拉唑钠。具体工艺是：在四异丙醇钛、 D-(-)-酒石酸二乙酯、二异丙基乙基胺体系催化下用枯烯过氧化氢不对称氧化奥美拉唑 硫醚制得S-奥美拉唑。李谢等使用三乙胺代替二异丙基乙基胺虽然降低了成本，但其在 s-(-)-奥美拉唑成钠盐的后处理上采用大量乙醚，而乙醚的闪点很低，是危险的易燃化学 品，很难将其用于大规模工业化生产。
[0005]HannaCotton等?在Asymmetry11 (2000) 3819 - 3825.发表了《Asymmetric synthesisofesomeprazole》，其中公布的埃索美拉唑钠的合成方法是目前普遍被采用的 一种方法，该法采用氢氧化钠水溶液与S-(-)-奥美拉唑成盐得终产品，但该法在成盐这一 步会耗费大量的工业原料乙腈。
[0006] US20070259921公开了将埃索美拉唑的乙腈溶液加入NaOH的甲醇溶液中反应后， 在300mmHg真空下蒸馏，再加乙腈分3次蒸馏，加二氯甲烷反应1. 5小时后过滤，用乙腈洗 涤得埃索美拉唑钠粗品的制备方法，但该方法经多次蒸馏，较为烦琐，且工业原料乙腈用量 较大。
[0007] 直接采用上述各种方法合成埃索美拉唑钠，如不经重结晶的纯化过程，其产品纯 度和残留溶剂，杂质含量等均不能达到药品要求，但是现有技术中对埃索美拉唑钠的重结 晶工艺的研究报道较少，且存在很多问题。如W0/2007/129961公开了一种埃索美拉唑钠的 重结晶方法。该方法是将埃索美拉唑钠粗品溶解于水和丙酮的混合溶液中，再用乙腈进行 分散，得到埃索美拉唑钠的精制品。本发明申请人在实际试验中发现，该方法将会消耗大量 的工业原料乙腈，且该法精制得的埃索美拉唑钠终产品收率低于20%，经多次精制所得的产 品中，砜的含量仍大于0. 3%。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的之一是获得一种含有埃索美拉唑钠的组合物，其中该组合物中的 5-(-)_甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）甲基]磺酰基]-IH-苯并咪唑 钠的量< 0. 3%，优选活性成分中5-(-)-甲氧基-2-[[ (4-甲氧基-3, 5-二甲基-2-吡啶基） 甲基]磺酰基]-IH-苯并咪唑钠量< 0. 2%，其中含量由液相色谱条件和方法测定。
[0009] 本发明的再一目的是提供一种组合物的粗品制备方法和重结晶工艺。
[0010] 实施方案如下： 本发明的组合物是由以下步骤制备： 步骤1):将埃索美拉唑钠的粗品用甲醇和乙腈的混合溶液溶解、过滤后得滤液； 步骤2):在步骤1)所得滤液中加入乙腈或异丙醚或甲基异丁基甲酮，析晶。
[0011] 其中步骤1)中埃索美拉唑钠粗品与甲醇的质量体积比优选为7,甲醇和 乙腈的混合溶液中，甲醇和乙腈的体积比为1:1~1:4,优选为1:2;步骤2)中加入乙腈的量 为步骤1)中所用甲醇和乙腈的混合溶液中甲醇体积的6倍以上，优选为8-15倍；或加入异 丙醚的量为步骤1)中所用甲醇和乙腈的混合溶液中甲醇体积的6-10倍，优选为6倍；或加 入甲基异丁基甲酮的量为步骤1)中所用甲醇和乙腈的混合溶液中甲醇体积的6倍以上，优 选为7-10倍。
[0012] 步骤1中埃索美拉唑钠粗品的制备方法如下：将埃索美拉唑的甲基异丁基甲酮溶 液中加入氢氧化钠的甲醇溶液，第一次加入乙腈，室温反应1小时，过滤，滤液加入反应瓶 中，开启搅拌，第二次加入乙腈，升温至外温40°C，减压浓缩，有大量固体析出，自然降至室 温，过滤、抽干即得粗品；其中奥美硫醚与氢氧化钠的物质的量的比为1:0. 8,第一次加入 的乙腈与甲基异丁基甲酮的体积比为1:0. 4,第二次加入的乙腈与甲基异丁基甲酮的体积 比为I:I. 6。
[0013] 本发明提供的重结晶工艺，具体步骤如下： 1) 将埃索美拉唑钠的粗品用甲醇和乙腈的混合溶液溶解、过滤后得滤液；其中甲醇与 乙腈的体积比为1:2,埃索美拉唑钠粗品与甲醇的质量体积比为1:0.8 ; 2) 在步骤1)所得滤液中加入乙腈或异丙醚或甲基异丁基甲酮，析晶；其中乙腈的量为 步骤1)中所用甲醇和乙腈的混合溶液中甲醇体积的10倍、异丙醚的量为步骤1)中所用甲 醇和乙腈的混合溶液中甲醇体积的6倍或甲基异丁基甲酮的量为步骤1)中所用甲醇和乙 腈的混合溶液中甲醇体积的10倍。
[0014] 本发明的又一目的是提供一种含上述组合物的药物制剂，该药物制剂可以选自口 服制剂、外用制剂或注射剂中的任一种。
[0015] 本发明提供的含有上述组合物的冻干粉针，其每瓶中含有以下组分：埃索美拉唑 钠21. 3mg或42. 5mg、甘露醇10-100mg、依地酸二钠l-2mg、适量注射用水。
[0016] 本发明提供的含上述组合物的冻干粉针的制备方法如下：取甘露醇、依地酸二钠 置于容器中，加适量注射用水，使溶解，用氢氧化钠水溶液调节PH值至7~11. 5,然后加入 埃索美拉唑钠，待完全溶解后，加入活性炭，搅拌，脱炭，加注射用水定容至全量。滤膜过 滤，灌装后预加塞，冻干。
[0017] 本发明还提供了上述组合物或通过上述制备方法制备得到的组合物的用途为用 于制备治疗胃食管反流病的药物中的应用。
[0018]本发明与现有技术相比其优势在于： 1、本发明冻干粉针中所含无药理活性的5-(-)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲 基-2-吡啶基)甲基]磺酰基]-IH-苯并咪唑钠的含量极少，冻干粉针更加稳定，成型更好， 产品药品质量更好，在使用中能使患者更加受益。
[0019] 2、本发明埃索美拉唑钠的制备工艺，尤其是重结晶工艺、操作简单、收率高、成本 低，更适于工业化生产。
[0020] 本发明申请人在制备含有埃索美拉唑钠的冻干粉针时按照《中国药典》2010版二 部附录《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》做加速试验时发现，申请人制备的很多批 次的冻干粉针在40°C，75%的湿度下放置3-6个月时，产品的颜色都会由原来的白色变为 淡黄色。申请人尝试了多种方法，以使得产品质量更加稳定，在40°C的温度和75%的湿度 下不发生颜色的变化。申请人通过做主药与辅料的相容性试验，将辅料的甘露醇更换为右 旋糖酐、乳糖等，重新调配冻干粉针的PH值，重新更换冻干粉针的包材，提高主药的绝对纯 度等，均不能使得产品在放置过程中更加稳定，颜色不发生改变。申请人最后在试验中偶 然发现，冻干粉针的稳定性与组合物中的杂质5-(-)-甲氧基-2-[[ (4-甲氧基-3, 5-二甲 基-2-吡啶基）甲基]磺酰基]-IH-苯并咪唑钠的含量有关。只有当组合物中5-(-)_甲 氧基-2_[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）甲基]磺酰基]-IH-苯并咪唑钠的含量 < 0. 2%时，药物组合物在40°C，75%的湿度下放置6个月，完全无任何批次发生颜色的改 变，药物组合物性质更加稳定，药品质量更好。当组合物中5-(-)_甲氧基-2-[[(4-甲氧 基-3, 5-二甲基-2-吡啶基）甲基]磺酰基]-IH-苯并咪唑钠的含量在0. 3%时，药物组合 物在40°C，75%的湿度下放置6个月，仅有极少数批次发生颜色的改变。
[0021] 所以本发明申请人需要制备5-(-)-甲氧基-2- [[ (4-甲氧基-3, 5-二甲基-2-批 啶基）甲基]磺酰基]-IH-苯并咪唑钠的含量彡0. 3%，优选彡0. 2%的埃索美拉唑钠的组 合物。埃索美拉唑钠的制备现有技术通常采用埃索美拉唑与NaOH的水溶液成盐的方式制 备得到。本申请发明人在大量试验中摸索出了埃索美拉唑的甲基异丁基甲酮溶液与NaoH 的甲醇溶液成盐制备埃索美拉唑钠的方法。该方法以甲醇作溶剂，在制备中避免了两相反 应，不仅缩短了反应时间，而且减少了反应中加入乙腈的量，减少了生产成本。同时与美国 专利US2