N-甲基埃索美拉唑的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物埃索美拉唑，特别涉及一种N-甲基埃索美拉唑的制备方法。 技术背景
[0002] 埃索美拉唑（Esomeprazole)化学名为：5_甲氧基-2-[ (S) _[ (4_甲氧基_3, 5_二 甲基-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基]-If苯并咪唑，CasNo:161796-78-7,具有下式所示的 化学结构：
埃索美拉唑是一种质子栗抑制剂，通过抑制胃壁细胞的H+/K+-ATP酶来降低胃酸分 泌，防止胃酸的形成。埃索美拉唑由阿斯利康研发并在瑞典、美国等多国上市，用于治疗消 化不良、消化性溃疡、胃食管反流病及柔林格症候群。目前国内上市的剂型主要有埃索美拉 唑镁肠溶片、注射用埃索美拉唑钠和埃索美拉唑肠溶胶囊。
[0003] 根据专利W02011140446报道，埃索美拉唑有下述六、8、(：、03、？和1甲基埃索美 拉挫共7个已知杂质：
其中，N-甲基埃索美拉唑是埃索美拉唑的降解产物，降解机理为：两分子埃索美拉唑 发生降解，一分子吡啶环4-位甲氧基脱掉甲基，转移到另一分子的咪唑N上，得到N-甲基 埃索美拉唑杂质（参见下图)。
[0004] 虽然专利W02011140446首次发表了N-甲基埃索美拉唑的结构，但是其制备方法 国内外尚无公开报道。
[0005] 由于此降解反应在埃索美拉唑制备及贮存过程中普遍发生，因此对N-甲基埃索 美拉唑杂质的相关研究可以用于埃索美拉唑生产中的杂质的定性及定量分析，从而可以对 后续的埃索美拉唑的质量研究提供技术支持，为提高埃索美拉唑的质量标准，保障人民群 众安全用药具有积极的意义。
【发明内容】
[0006] 为了解决以上技术问题，本发明提供了一种N-甲基埃索美拉唑的制备方法。
[0007] 本发明提供一种N-甲基埃索美拉唑(式I化合物)的制备方法，该方法包括如下步 骤：
(1) 将埃索美拉唑溶解在N，N-二甲基甲酰胺（DMF)中，氮气保护，控制溶液温度在 〇~5°C，得到埃索美拉唑的DMF溶液； (2) 向步骤（1)中得到的溶液中加入碱，低温搅拌10分钟，得到富含埃索美拉唑的反应 液； (3) 向步骤（2)中得到的反应液中缓慢滴加甲基化试剂，在0~30°C条件下反应，薄层板 检测反应进程，待反应完全后得到反应液； (4) 向步骤（3)中得到的反应液中加入水，利用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤， 减压浓缩至干，利用乙酸乙酯/石油醚体系柱层析（200~300目硅胶)，得到N-甲基埃索美 拉唑的粗品，再经过乙酸乙酯和正庚烷重结晶得到式I化合物的晶体，即N-甲基埃索美拉 唑。
[0008] 进一步地，步骤（2)中所述的碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠中 的一种。其中优选氢化钠。
[0009] 进一步地，步骤（3)中所述的甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯、三氟甲磺酸甲酯 中的一种。其中优选硫酸二甲酯。
[0010] 进一步地，埃索美拉唑与碱或甲基化试剂的摩尔比在1:1~1. 2之间。
[0011] 进一步地，步骤（2)中所述的低温搅拌温度为-5~15 °C，其中优选0~10 °C。
[0012] 进一步地，步骤（4)中所述的重结晶溶剂为乙酸乙酯和正庚烷(体积比为1:1)的 混合溶剂。
[0013] 本发明的有益效果为： 本发明提供了制备式I所示化合物的新方法，该方法简单，容易操作，所得产品纯度 高，可达99. 5%以上，可以直接用来做杂质对照品。
【附图说明】
[0014] 附图1为本方法制备的N-甲基埃索美拉唑的色谱图。
【具体实施方式】
[0015] 下面以【具体实施方式】对本发明作进一步说明，但本发明并不局限于本实施例。
[0016] 实施例1 取埃索美拉唑8. 5g(24. 6mmol)置于100mL三颈瓶中，加入N，N-二甲基甲酰胺25ml， 氮气保护，搅拌溶解，冰浴降温至5°C，分批缓慢加入氢化钠I. 18g(60%含量，29. 5mmol)，搅 拌10分钟，缓慢滴加硫酸二甲酯3. 72g(29. 5_〇1)，滴加完毕后，撤掉冰浴，室温下反应， 1小时后薄层板检测反应完全。将反应液倾入250g冰水混合物，乙酸乙酯萃取三次，每次 150ml。萃取完毕，合并乙酸乙酯相，150ml水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干得到淡黄 色油状物，柱层析（200~300目硅胶)，流动相为石油醚：乙酸乙酯=1:1，得到N-甲基埃索美 拉唑粗品7. 2g。取粗品7. 2g，加入乙酸乙酯72ml，搅拌加热至50 °C，滴加正庚烷15ml，撤掉 加热，搅拌下自然降温，待内温降至40 &时，缓慢滴加正庚烷57ml，滴加完毕，缓慢降温至5 °C，保温30分钟，过滤得晶体5. 76g，即N-甲基埃索美拉唑，产率为65. 1%。
[0017] 通过HPLC法对本发明方法制备的N-甲基埃索美拉唑进行检测，谱图如图1所示， 通过面积归一化法计算本发明的N-甲基埃索美拉唑纯度达到99. 5%以上。
[0018]N-甲基埃索美拉唑结构确证数据： 质谱MS(ESI):360.4[M+H] + 核磁共振氢谱1H-NMR(DMSO-Cie)S(ppm):2. 31 (s，3H), 2.32 (s，3H), 3.83 (s， 6H), 4.10 (s, 3H), 4.21 (s, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.41 (d, 1H). 核磁共振碳谱13C-NMR(DMS0-d6)S(ppm):ll. 4, 15.7, 33.0, 55.8, 57.7, 60.7， 100.8, 110.5, 111.8, 113.1, 115.0, 126.5, 139.9, 148.0, 156.1, 158.5, 165.5. 实施例2 取埃索美拉唑8. 5g(24. 6mmol)置于100ml三颈瓶中，加入N，N-二甲基甲酰胺25ml， 氮气保护，搅拌溶解，冰浴降温至5°C，分批缓慢加入氢氧化钾I. 59g(28. 3mmol)，搅拌10分 钟，缓慢滴加碘甲烧4. 02g(28. 3mmol)，滴加完毕后，撤掉冰浴，室温下反应，1小时后薄层 板检测反应完全。将反应液倾入250g冰水混合物，乙酸乙酯萃取三次，每次150ml。萃取完 毕，合并乙酸乙酯相，150ml水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干得到淡黄色油状物，柱层 析，流动相为石油醚：乙酸乙酯=1:1，得到N-甲基埃索美拉唑粗品8.lg。取粗品8.lg，加 入乙酸乙酯81ml，搅拌加热至50 °C，滴加正庚烷21ml，撤掉加热，搅拌下自然降温，待内温 降至40 °￡时，缓慢滴加正庚烷60ml，滴加完毕，缓慢降温至5 °C，保温30分钟，过滤得晶体 6. 4g，即N-甲基埃索美拉唑，产率为72. 4%。纯度达到99. 5%以上。
[0019] 实施例3 取埃索美拉唑7.Og(20. 3mmol)置于100mL三颈瓶中，加入N，N-二甲基甲酰胺25ml， 氮气保护，搅拌溶解，冰浴降温至5°C，分批缓慢加入氢氧化钠0. 97g(24. 3mmol)，搅拌10 分钟，缓慢滴加三氟甲磺酸甲酯3. 99g(24. 3mmol)，滴加完毕后，撤掉冰浴，室温下反应， 1小时后薄层板检测反应完全。将反应液倾入250g冰水混合物，乙酸乙酯萃取三次，每次 150ml。萃取完毕，合并乙酸乙酯相，150ml水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干得到淡黄 色油状物，柱层析，流动相为石油醚：乙酸乙酯=1:1，得到N-甲基埃索美拉唑粗品7. 0g。取 粗品7. 0g，加入乙酸乙酯70ml，搅拌加热至50 °C，滴加正庚烷15ml，撤掉加热，搅拌下自然 降温，待内温降至40 °C时，缓慢滴加正庚烷55ml，滴加完毕，缓慢降温至5 °C，保温30分钟， 过滤得晶体5. 8g，即N-甲基埃索美拉唑，产率为79. 6%。纯度达到99. 5%以上。
[0020] 实施例4 取埃索美拉唑7.Og(20. 3mmol)置于100mL三颈瓶中，加入N，N-二甲基甲酰胺25ml， 氮气保护，搅拌溶解，冰浴降温至5°C，分批缓慢加入碳酸钾3. 09g(22. 4_〇1)，搅拌10分 钟，缓慢滴加碘甲烧3. 18g(22. 4_〇1)，滴加完毕后，撤掉冰浴，室温下反应，1. 5小时后薄 层板检测反应完全。将反应液倾入250g冰水混合物，乙酸乙酯萃取三次，每次150ml。萃取 完毕，合并乙酸乙酯相，150ml水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干得到淡黄色油状物，柱 层析，流动相为石油醚：乙酸乙酯=1:1，得到N-甲基埃索美拉唑粗品6. 8g。取粗品6. 8g， 加入乙酸乙酯68ml，搅拌加热至50 °C，滴加正庚烷14ml，撤掉加热，搅拌下自然降温，待内 温降至40 °C时，缓慢滴加正庚烷54ml，滴加完毕，缓慢降温至5 °C，保温30分钟，过滤得晶 体5. 4g，即N-甲基埃索美拉唑，产率为74. 1%。纯度达到99. 5%以上。
【主权项】
1. 一种N-甲基埃索美拉挫的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： (1) 将埃索美拉挫溶解在N，N-二甲基甲酯胺中，氮气保护，控制溶液溫度在0~5°C，得 到埃索美拉挫的DMF溶液； (2) 向步骤（1)的溶液中加入碱，低溫揽拌10分钟，得到富含埃索美拉挫的反应液； (3) 向步骤（2)中得到的反应液中缓慢滴加甲基化试剂，在0~30乂条件下反应，薄层板 检测反应进程，待反应完全后得到反应液； (4) 向步骤（3)中得到的反应液中加入水，利用乙酸乙醋萃取，无水硫酸钢干燥，过滤， 减压浓缩至干，利用乙酸乙醋/石油酸体系柱层析，得到N-甲基埃索美拉挫的粗品，再经过 乙酸乙醋和正庚烧重结晶得到式I化合物的晶体，即N-甲基埃索美拉挫； 化学反应方程式如下：2. 根据权利要求书1所述的N-甲基埃索美拉挫的制备方法，其特征在于，步骤（2)中 所述的碱为碳酸钢、碳酸钟、氨氧化钢、氨氧化钟、氨化钢中的一种。3. 根据权利要求书1所述的N-甲基埃索美拉挫的制备方法，其特征在于，步骤（3)中 所述的甲基化试剂为舰甲烧、硫酸二甲醋、=氣甲横酸甲醋中的一种。4. 根据权利要求1所述的N-甲基埃索美拉挫的制备方法，其特征在于，步骤（2)中所 述的低溫揽拌溫度为o-io°c。5. 根据权利要求书1所述的N-甲基埃索美拉挫的制备方法，其特征在于，埃索美拉挫 与碱及甲基化试剂的摩尔比为1: (1.1~1.2)。6. 根据权利要求书1所述的N-甲基埃索美拉挫的制备方法，其特征在于，步骤（4)中 所述的重结晶溶剂为体积比为1:1的乙酸乙醋和正庚烧的混合溶剂。7. 根据权利要求1所述的N-甲基埃索美拉挫的制备方法，其特征在于，步骤（4)中乙 酸乙醋与石油酸的体积比为1: 1。8. 根据权利要求1所述的N-甲基埃索美拉挫的制备方法，其特征在于，步骤（4)中柱 层析所用硅胶为200-300目。
【专利摘要】本发明涉及药物埃索美拉唑技术领域一种N-甲基埃索美拉唑的制备方法。具体包括：将埃索美拉唑溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，利用甲基化试剂和碱进行甲基化，最后经萃取，柱层析和重结晶得到高纯度的N-甲基埃索美拉唑。本发明具有合成路线短，操作简便，所得杂质产物纯度高，可应用于埃索美拉唑杂质对照品研究等特点。
【IPC分类】C07D401/12
【公开号】CN105001199
【申请号】CN201510240909
【发明人】刘娜, 江成世, 杨凤英, 鲍洁
【申请人】济南大学
【公开日】2015年10月28日
【申请日】2015年5月13日