一种治疗消化系统疾病的埃索美拉唑镁三水合物制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物合成领域，具体涉及一种埃索美拉唑镁三水合物的制备方法。
【背景技术】
[0002]埃索美拉唑儀（esomeprazolemagnesium)，是瑞典AstraZeneca公司于1988年上 市的奥美拉唑的3异构体镁盐制剂，5-(-)-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基）甲基亚磺酰基]苯并咪唑-1-基镁，以埃索美拉唑镁三水合物的形式存在制剂中。作为新 型质子栗抑制剂，埃索美拉唑镁可抑制H/K-ATP酶活性，用于治疗胃酸分泌过多引起的胃溃 疡、十二指肠溃疡及反流性食管炎等消化系统疾病。
[0003]目前，埃索美拉唑盐主要通过埃索美拉唑成盐得到，因此，埃索美拉唑的制备方法 不仅影响埃索美拉唑的收率和纯度，而且影响埃索美拉唑盐的收率和纯度。常用于制备埃 索美拉唑的方法有:外消旋体奥美拉唑拆分法、奥美拉唑硫醚物不对称催化氧化法和生物 化学氧化法。外消旋体奥美拉唑拆分法会造成浪费，提高生产成本以及造成环境污染，并且 手性拆分复杂苛刻，不利于大规模工业化应用;而生物化学氧化法由于操作复杂且周期长， 所以其应用也受到限制。奥美拉唑硫醚物不对称催化氧化法，使用手性配体来制备埃索美 拉唑，其相对于拆分法，具有更高的原料利用率，操作简单，选择性高，具有更高的应用前 景。
[0004] CN103044402B公开了一种埃索美拉唑钠合成生产方法，分为以下几个步骤:5_甲 氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基）甲基硫代-1H苯并咪唑，即前手性硫醚的制备； 埃索美拉唑钠粗品的制备;埃索美拉唑钠粗品精制。该方法将制备的前手性硫醚与干燥的 甲苯搅拌加入D-(_)酒石酸二乙酯和水，再加入异丙醇钛，搅拌;恒温加入而异丙基胺，搅 拌，滴加质量浓度80 %过氧化氢异丙苯，反应完毕，经萃取、成盐、浓缩、洗涤、真空干燥等步 骤得粗品，粗品精制过程，最终制得精品埃索美拉唑钠。CN103788069B公开了一种埃索美拉 唑镁三水合物的制备方法，包括以下步骤：1)取奥美拉唑硫醚，然后加入手性配体、催化剂 和有机溶剂，加热搅拌反应，以形成奥美拉唑硫醚手性复合物;2)加入无机氧化剂进行氧化 反应，将奥美拉唑硫醚氧化为埃索美拉唑;3)加入无机碱水溶液进行提取，使步骤2)得到的 埃索美拉唑形成埃索美拉唑无机盐而溶解于无机碱水溶液层;4)向步骤3)得到的无机碱水 溶液层加入无机镁盐，搅拌反应，然后进行离心、干燥，制得所述的埃索美拉唑镁三水合物。 尽管上述方法都成功制得了埃索美拉唑，但是，上述方法还存在收率不高(最高70%左右）、 选择性不好，反应时间过长，特别是氧化步骤容易过度氧化成砜，使产品纯化步骤复杂化， 并且，上述反应都要在较低温度下(低于30摄氏度以及低于10摄氏度)进行，反应效率低，拖 延生产节奏等。
[0005]因此，鉴于埃索美拉唑盐良好的活性和市场巨大的应用需求，本领域亟需一种收 率高、选择性好并且反应效率高适合工业化规模生产的制备埃索美拉唑的方法。
【发明内容】
[0006]本发明的目的在于克服现有的埃索美拉唑的制备方法的缺陷，提供一种收率高、 选择性好并且反应效率高适合工业化规模生产的埃索美拉唑镁三水合物的制备方法。
[0007]为了实现上述目的，本发明提供一种埃索美拉唑镁三水合物的制备方法，包括以 下步骤：
[0008] 1)在碱性化合物存在下，将2-氯甲基-3，5_二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐与2-巯 基-5-甲氧基苯并咪唑在THF中进行回流反应得奥美拉唑硫醚，其中，碱性化合物为氢氧化 钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种；
[0009] 2)将步骤1)得到的奥美拉唑硫醚与式A所示的化合物、无机金属盐在丙酮中混合， 得到混合物B;
[0010] 3)在温度为10_50°C的条件下，将氧化剂加入步骤2)的混合物B中进行氧化反应， 反应结束后加入氢氧化钾甲醇溶液，得到埃索美拉唑钾；
[0011] 4)将步骤3)得到的埃索美拉唑钾与无水氯化镁在甲醇中混合，搅拌反应，然后离 心、分离得到埃索美拉唑镁三水合物；
[0013 ]其中，在步骤2)中，所述无机金属盐为钴(II)、铁(II)或锰(II)金属盐。
[0014]为了提高奥美拉唑硫醚的产率与反应效率，优选情况下，在步骤1)中，2-氯甲基-3,5_二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐与2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑、碱性化合物的用量摩尔比 为1:0·8-1·2 :0·05-0·15〇
[0015]本发明的发明人发现奥美拉唑硫醚的产品纯度直接影响后续反应的收率以及选 择性，因此，在步骤1)中，本发明还包括对所得奥美拉唑硫醚进行精制的过程，精制的过程 为:先将奥美拉唑硫醚在60_65°C溶解于乙腈，然后滴入石油醚，以0.05-0.15°C/s的速度降 温至10-15°C，静置1小时，离心、过滤得精制的奥美拉唑硫醚，所述乙腈与石油醚的体积比 为1:2-2.5。采用本发明的溶剂组合以及降温速度使得奥美拉唑硫醚能快速自发生成晶核， 从混合溶液中析出，获得纯度高从而利于后续反应的进行。
[0016]优选地，在步骤2)中，所述混合的条件包括:温度30-60°C，搅拌0.5-1小时;所述奥 美拉唑硫醚与式A所示的化合物、无机金属盐的用量摩尔比为1:0.6-1.2:0.1-0.4。
[0017]为了进一步促进所述奥美拉唑硫醚与式A所示的化合物、无机金属盐形成稳定的 络合物，从而完成奥美拉唑硫醚选择性的氧化过程，进一步优选地，在步骤2)中，所述混合 的条件包括:温度50_55°C，搅拌0.5-1小时;所述奥美拉唑硫醚与式A所示的化合物、无机金 属盐的用量摩尔比为1: 〇. 6-0.7:0.2-0.4。本发明中的氧化过程通过过程监控，1-1.5小时 即可完成反应，相比于现有技术要快2倍以上。
[0018] 优选情况下，在步骤2)中，所述无机金属盐为CoCl2、FeCl2、MnCl2、CoS〇4、FeS〇4S MnS〇4。进一步优选地，所述无机金属盐为MnCl2或MnS〇4。上述金属能够与奥美拉唑硫醚以及 式A所示的化合物形成稳定且具有八面体结构的络合物，同时，上述金属作为络合物中心原 子同时具有一定的还原性，可以作为氧化过程中的缓冲剂，保证了氧化过程不致过度氧化。
[0019]现有技术中，不论使用有机或无机氧化物，例如所述氧化剂为叔丁基过氧化氢或 特戊基过氧化氢，都必须在低温下反应，例如小于20°C条件下，如果温度提升则使得选择性 大打折扣，R-型亚砜结构增多，加大了产品分离的难度，同时过度氧化成砜的比例也增大。 而在本发明中，由于采用了更为稳定的络合物进行反应，最高可以到40°c以上而不致产生 上述现象。如果继续升高温度，尽管反应会加快，但是，氧化剂自分解现象加剧，选择性也开 始下降，因此，优选情况下，在步骤3)中，所述氧化反应的温度为40-45°C，氧化剂与奥美拉 唑硫醚的摩尔比为1.3-1.4。
[0020] 在本发明中，步骤3)中氧化结束即可加入氢氧化钾的甲醇溶液进行反应，该反应 可以根据现有技术的常规方法进行，优选地，加入氢氧化钾甲醇溶液的量，加入氢氧化钾甲 醇溶液的量，以氢氧化钾计，与奥美拉唑硫醚的摩尔比为1.3-1.5。
[0021] 在步骤4)中，将步骤3)得到的埃索美拉唑钾与无机镁盐在甲醇中反应，搅拌即可 得到埃索美拉唑镁三水合物，例如，埃索美拉唑钾与无水氯化镁在甲醇中进行反应，搅拌1-2小时，即可完成反应，所述反应可以再常温下进行即可。然后离心分离即可得到高纯度高 选择性的埃索美拉唑镁三水合物。优选地，奥美拉唑硫醚与无水氯化镁的摩尔比为1: 〇. 6-0.8〇
[0022] 本发明提供的埃索美拉唑镁三水合物的制备方法还可以根据需要和其他标准进 一步包括进行纯化和结晶等步骤，这些步骤可以参照本领域常规的方法即可。
[0023]在本发明中，可以采用本领域常规的方法对反应进行监测跟踪，例如TLC、LCMS、GCMS等，反应完毕指TLC监测到不过量也原料已消失或者LCMS、GCMS中不过量原料剩余小于 2%〇
[0024]与现有技术相比，本发明由于采用完全不同的手性立体选择反应体系，使得本发 明的方法具有收率高、选择性好并且反应效率高适合工业化规模生产等优点，并且该方法 简单易行，特别适合工业化推广。
[0025]本发明是发明人在长期从事有机合成不对称催化积累的结果，对于本发明的有益 的技术效果，本发明的发明人认为关键在于发明人找到了能够与奥美拉唑硫醚形成稳定络 合物的手性化合物(式A所示的化合物，R构型），并结合形成立体结构的中心金属离子组合， 使得在氧化过程中，避免氧对硫原子结合侧的进攻，由此完成立体选择，使得本发明具有现 有技术不可比拟的选择性;同时该组合稳定，从而提高了反应的效率。
[0026]本发明的其它特征和优点将在随后的【具体实施方式】部分予以详细说明。。
【具体实施方式】
[0027]下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不 是对本发明的保护范围的进一步限定。
[0028] 实施例1