一种埃索美拉唑镁的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种质子泵抑制剂（PPI)原料药合成新工 艺，特别涉及一种埃索美拉唑镁的制备方法。
【背景技术】
[0002] 埃索美拉唑，即esom印razole，是奥美拉唑的S-型异构体，其化学名称为： (5)-5-甲氧基-2-[[4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基]-1!1-苯并 咪挫，是由瑞典AstraZeneca(阿斯特拉）公司分离合成的全球第一个异构体质子泵抑制 剂（I-PPI)，质子泵抑制剂（PPI)是治疗消化性溃疡、胃食管反流病（GERD)、十二指肠溃疡 等疾病的首选用药。埃索美拉唑镁是一种缓控口服制剂，在美国市场销售商品名为耐信 (NEXIUM)，目前国内上市的埃索美拉唑镁肠溶片由原研厂家阿斯利康公司于2002年10月 在国内批准上市，现已进入国家医保目录。
[0003] 目前常见的制备埃索美拉唑的方法为奥美拉唑硫醚物不对称催化氧化法，
[0004] 合成路线如下：
[0005]
【主权项】
1. 一种埃索美拉唑镁的制备方法，其特征在于：包括以下步骤 1) 将5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑分散于有机溶剂中，降温至5°C以下，向上述体系中 滴加碱液，滴加完毕后，保持温度小于5°C，继续滴加2-氯甲基-3, 5-二甲基-4-甲氧基吡 啶盐酸盐的水溶液，滴加完毕后，升温至回流反应0. 5~5h，降温至15-25°C，萃取分液得有 机相； 2) 有机相中加入手性催化剂，升温至回流，反应0. 5~3h，降温至10~20°C加入缚酸 剂，控温-25~-15°C，用1. 5~2h滴加氧化剂，滴加完毕缓慢升温至18~22°C，控温反应 1. 5~2h。加入水萃取分液得有机相，蒸干有机相得油状物； 3) 向上述油状物中加入甲醇，滴加甲醇镁的甲醇溶液，控温_5~35 °C，搅拌0. 5~5h， 然后在剧烈搅拌下滴加甲基叔丁基醚，0. 5~5h加毕，降温至10°C以下，养晶0. 5~2h，过 滤，得目标产物湿品；控温15~35°C，湿品于水和甲醇的混合溶液中精制，搅洗0. 5~2h后 过滤，干燥得埃索美拉唑镁三水合物； 所述步骤1)中5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑的质量与有机溶剂的体积的比为1:3~ 1:10kg/L ； 所述碱液浓度为15~30wt % ;所述碱液中碱与5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑的摩尔比 为 1:1 ~3:1 ; 所述2-氯甲基-3, 5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐与5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑的 摩尔比为1:1~1. 2:1 ; 所述2-氯甲基-3, 5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的质量与水的体积的比为1:0. 5~ l:5kg/L ； 所述步骤2)中手性催化剂为钛/酒石酸酯催化体系，其中钛与5-甲氧基-2-巯基苯 并咪唑的摩尔比为0.25:1~0.5:1 ; 所述酒石酸酯与5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑的摩尔比为0. 5:1~0. 7:1 ; 所述缚酸剂与5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑的摩尔比为0. 25:1~0. 55:1 ; 所述氧化剂与5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑的摩尔比为0. 8:1~0. 95:1 ; 所述步骤3)中向油状物中加入的甲醇的体积与5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑的质量的 比为 2:1 ~5:lL/kg; 所述甲醇镁的甲醇溶液的浓度为2~5wt % ; 所述甲醇镁与5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑的摩尔比为0. 3:1~0. 6:1 ; 所述甲基叔丁基醚的体积与5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑的质量的比为40:1~ 500:lL/kg ； 所述精制用水的体积与5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑的质量的比为5:1~15: lL/kg ; 所述精制用甲醇的体积与5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑的质量的比为0. 1:1~0. 3: IL/ kg ； 所述精制用水与精制用甲醇的体积比为1:0. 1~1:0. 02。
2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中有机溶剂为石油醚、 二氯甲烷、氯仿、正戊烷、正己烷中的一种或几种；所述碱液为氢氧化钠或氢氧化钾或其混 合物的水溶液；所述步骤2)中缚酸剂为二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶中的一种或几种；所述 氧化剂为间氯过氧苯甲酸、过氧化氢异丙苯、双氧水中的一种或几种。
3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中5-甲氧基-2-巯基 苯并咪唑的质量与有机溶剂的体积的比为1:5~l:7kg/L ; 所述2-氯甲基-3, 5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐与5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑的 摩尔比为1. 05:1~L 1:1 ; 所述2-氯甲基-3, 5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的质量与水的体积的比为1:1~ I:2kg/L〇
4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤2)中手性催化剂为四异丙 醇钛/D-酒石酸二乙酯催化体系，其中四异丙醇钛与5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑的摩尔比 为 0.25:1 ~0.3:1 ; 所述D-酒石酸二乙酯与5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑的摩尔比为0.5:1~0.6:1。
5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤3)中向油状物中加入的甲 醇的体积与5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑的质量的比为2:1~3: lL/kg ; 所述甲醇镁的甲醇镁与5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑的摩尔比为0.35:1~0.45:1 ; 所述甲醇镁的甲醇溶液的浓度4wt % ; 所述甲基叔丁基醚的体积与5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑的质量的比为80:1~ 120:lL/kg ； 所述精制用水的体积与5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑的质量的比为9:1~11: lL/kg ; 所述精制用甲醇的体积与5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑的质量的比为0.25:1~ 0.3:lL/kg ； 所述精制用水与精制用甲醇的体积比为1:0.03。
6. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤3)中埃索美拉唑镁三水化 合物的收率为45% -75%，纯度彡99. 7%，光学纯度彡99. 5%。
【专利摘要】本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种质子泵抑制剂(PPI)原料药合成新工艺，特别涉及一种埃索美拉唑镁的制备方法。本发明采用5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑和2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐为起始原料，经过缩合、不对称氧化、成盐来制备埃索美拉唑镁，湿品直接用水和甲醇精制，中间体无需结晶、过滤和干燥，简化了操作步骤，缩短了生产周期，减少了处理过程中的物料损失和能源消耗，提高了收率，实现了良好的经济效益和社会效益。该制备方法重复性好，操作简单，提高了埃索美拉唑镁的收率和纯度，易于工业化生产。
【IPC分类】C07D401-12
【公开号】CN104803978
【申请号】CN201510121344
【发明人】朱历宏, 杜希兵, 李建国, 徐兴鹏, 王玲
【申请人】山东鲁抗立科药业有限公司
【公开日】2015年7月29日
【申请日】2015年3月19日