3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物的苯甲酸盐、其制备方法及其药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药发明领域，具体涉及一种能抑制二肽基肽酶-IV活性的3-(3-氨 基哌啶-1-基）-5-氧代-1，2, 4-三嗪衍生物的苯甲酸盐、其制备方法及其药物组合物。
【背景技术】
[0002] 糖尿病影响全世界数百万人，被认为是21世纪人类死亡的主要威胁之一。随着时 间推移，不被控制的糖尿病能损坏身体系统，包括心脏、血管、眼、肾和神经。在全世界范围， 糖尿病的社会经济负担很沉重。
[0003] 有两种主要类型的糖尿病，命名为I型和II型，其中II型糖尿病占全世界所有糖 尿病的超过90%。I型糖尿病特征为胰岛素缺乏，主要由自身免疫介导的胰岛β细胞破坏 引起，II型糖尿病特征为胰岛素分泌异常和随之而来的胰岛素耐受。为预防引起酮酸中毒， 患有I型糖尿病的患者必须摄取外源胰岛素以存活。尽管II型糖尿病患者不像I型糖尿 病患者那样依赖于外源胰岛素，他们可能需要外源胰岛素以控制血糖水平。
[0004] 二肽基肽酶IV(Dipeptidyl peptidase IV，DPP_IV)是丝氨酸蛋白酶，能特异性水 解多肽或蛋白质N末端的Xaa-Pro或Xaa-Ala二肽。DPP-IV是非典型丝氨酸蛋白酶，其C 末端区域的Ser-Asp-His催化三联体与典型丝氨酸蛋白酶不同，为逆序排列。DPP-IV为II 型膜整合蛋白，广泛分布于哺乳动物各组织。DPP-IV在分化上皮细胞表面表达，如肠、肝脏、 肾近端小管、前列腺、黄体和白细胞亚型如淋巴细胞和巨噬细胞。血清中存在DPP-IV的可 溶性蛋白形式，其结构和功能与膜结合蛋白形式相同但缺少疏水跨膜结构域。
[0005] DPP-IV有多种生理学相关底物，如炎症趋化因子类、正常T细胞表达和分泌因子 (regulated on activation normal T-cell expressed and secreted，RANTES)、嗜酸细胞 活化趋化因子和巨噬细胞衍生趋化因子、神经肽类如神经肽Y(neurop印tide Y，NPY)和P5 物质、血管活性肽、肠降血糖素如胰高糖素样肽（glucagon-like peptide-l，GLP-l)和葡萄 糖依赖性促膜岛素多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP)。
[0006] 抑制体内DPP-IV可使内源性GLP-I (7-36)水平上升，减少其拮抗物GLP-I (9-36) 的生成。因此，DPP-IV抑制剂可能对与DPP-IV活性相关的疾病有效，例如2型糖尿病，糖 尿病血脂异常，糖耐量降低（impaired glucose tolerance, IGT)，空腹血糖受损（impaired fasting plasma glucose, IFG)，代谢性酸中毒，酮病，食欲调节和肥胖。
[0007] 因此，抑制DPP-IV被认为是新的治疗II型糖尿病的治疗途径。
[0008] PCT/CN2010/080370 描述了一系列 3- (3-氨基哌啶-1-基）-5-氧代-1，2, 4-三嗪 衍生物，这类化合物在动物体内表现出对DPP-IV具有良好的抑制活性。与其他DPP-IV抑制 剂相比，该3- (3-氨基哌啶-1-基）-5-氧代-1，2, 4-三嗪衍生物具有有效性更高、选择性更 高的优点。其公开了化合物（R) 2-((3-(3-氨基哌啶-1-基）-6-甲基-5-氧代_1，2, 4-三 嗪-4 (5H)-基）甲基）-4-氟苄腈（以下简称化合物A)，结构式如式I所示：
[0009]
【主权项】
1. 3-(3-氨基哌啶-1-基）-5-氧代-1，2, 4-三嗪衍生物的苯甲酸盐，其结构式如下式 II所示：
2. 如权利要求1所述的3-(3-氨基哌啶-1-基）-5-氧代-1，2, 4-三嗪衍生物的苯甲 酸盐，其特征在于，其熔点为95°C _115°C。
3. -种制备如权利要求1-2任一权利要求所述的3- (3-氨基哌啶-1-基）-5-氧 代-1，2, 4-三嗪衍生物的苯甲酸盐的方法，其特征在于，该制备方法包含以下步骤：将 3_ (3-氨基哌啶-1-基）-5-氧代-1，2, 4-三嗪衍生物进行精制，以有机溶剂或有机溶剂 与水的混合溶液作为溶剂，分别溶解苯甲酸和和精制后的3-(3-氨基哌啶-1-基）-5-氧 代-1，2,4-三嗪衍生物，内温保持在10°C~35°C下向3-(3_氨基哌啶-1-基）-5_氧 代-1，2, 4-三嗪衍生物溶液中滴加等摩尔的苯甲酸溶液，所得反应液洗涤过滤，浓缩干燥， 即得3-(3-氨基哌啶-1-基）-5-氧代-1，2, 4-三嗪衍生物的苯甲酸盐。
4. 如权利要求3所述的制备方法，其中所述的有机溶剂为乙醇、四氢呋喃等或其两种 任意比例的混合物。
5. 如权利要求3所述的制备方法，其中所述的内温为15°C~25°C。
6. 如权利要求4所述的制备方法，其中所述的内温为15°C~25°C。
7. -种药物组合物，包含权利要求1-2任一权利要求所述的3-(3_氨基哌 啶-1-基）-5-氧代-1，2, 4-三嗪衍生物苯甲酸盐和一种以上可药用辅料。
【专利摘要】本发明公开了一种3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物的苯甲酸盐、其制备方法及其药物组合物。所述3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物的苯甲酸盐的结构式如式II所示。本发明提供的化合物更适合开发成为一种优良的治疗II型糖尿病药物，从而应用于临床，有效地保证了产品的质量，对用药安全性和有效性提供了良好的保障。本发明的制备方法工艺简单，成本较低，收率及纯度均较高，十分适宜大规模工业生产。
【IPC分类】A61P3-10, A61K31-53, C07D401-04
【公开号】CN104803972
【申请号】CN201510034007
【发明人】谭颂德, 谢福胜, 蔡泽绵, 植建琼, 陈淑君, 王为波, 李同双
【申请人】深圳信立泰药业股份有限公司
【公开日】2015年7月29日
【申请日】2015年1月23日
【公告号】WO2015110078A1