Daphmalenine A衍生物在制备抗慢性阻塞性肺病药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及DaphmalenineA衍生物、制备方 法及其用途。
【背景技术】
[0002] 慢性阻塞性肺疾病（chronicobstructivepulmonarydisease，COPD)是一种全 球范围内常见的慢性病，目前在全球死亡原因中排名第四，据世界卫生组织预测，到2020 年，coro将在全球疾病发病中排名第五，死亡原因中排名第三。
[0003] COPD是一种不完全可逆的气流受限特征的疾病，与肺部对有害气体或有毒颗粒的 异常炎症反应有关，其慢性炎症反应遍及气道、肺实质和肺血管。参与COPD的细胞有中性 粒细胞、T淋巴细胞和巨噬细胞等炎性细胞，当细胞被激活后释放多种炎性介质，如白三烯 84(1^ 4)、白细胞介素8(11-8)、狀阶^、￡(^1111、肿瘤坏死因子€[0'即€[)、基质金属蛋白 酶9 (MMP-9)等，参与肺实质破坏、肺血管等炎症反应。病理变化特征表现为肺泡腔炎性细 胞（如巨噬细胞）浸润、小支气管和细支气管周围灶性炎性细胞浸润，肺组织边缘肺泡腔扩 张、破坏，肺泡壁变宽，其上皮细胞肿胀、变圆、部分脱落。coro与慢性支气管炎和肺气肿密 切相关，但定义上有所不同，支气管哮喘与特应性变态反应有关，其气流受限具可逆性（与 慢性气管炎合并时会出现气流受限不完全可逆）。现在尚无药物能遏制coro病情的进行性 发展，其药物治疗的研宄进展相当缓慢，目前临床常常将治疗哮喘的药物用于治疗C0PD，由 于COPD的发病机制不同于哮喘，难以取得满意的疗效。
[0004] 从天然产物中寻找化合物或先导化合物并进行结构修饰获得其衍生物，从而得到 高效低毒的潜在药物最有重要价值。
[0005] 本发明涉及的化合物DaphmalenineA是一个2011年发表（YuZhanget al.,2011.DaphmaleninesAandB:TwoNewAlkaloidswithUnusualSkeletonsfrom Daphniphyllumhimalense.Eur.J.Org.Chem. 2011, 4103 - 4107)的化合物，我们对化合物 DaphmalenineA进行了结构修饰，获得了一个新的DaphmalenineA衍生物，并对其抗慢性 阻塞性肺病活性进行了评价，其具有抗慢性阻塞性肺病活性。
【发明内容】
[0006] 本发明公开了一个DaphmalenineA衍生物，其结构为：
[0007]
[0008] 本发明DaphmalenineA衍生物（III)可通过下面方法制备：
[0009] (I)DaphmalenineA(I)与1，2_ 二溴乙烧反应得到DaphmalenineA的O-溴乙基 衍生物（II);
[0010] (2)DaphmalenineA的0-溴乙基衍生物（II)与吡咯烷发生取代反应制得 DaphmalenineA的0-(四氢吡咯基）乙基衍生物（III)。
[0013] 进一步的DaphmalenineA的0-(四氢吡咯基）乙基衍生物（III)的制备方法为：
[0014] (1)将419mg化合物DaphmalenineA⑴溶于IOmL苯，向溶液中加入0?08g的四 丁基溴化铵，7. 520g的1，2-二溴乙烷和6mL的50 %氢氧化钠溶液；混合物在35摄氏度搅 拌12h;12h之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取两次，合并有机相溶液；然后对 有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涤4次，再用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩去除溶 剂得到产物粗品；产物粗品用硅胶柱层析纯化，流动相为：石油醚/丙酮=100:1. 5，v/v，收 集黄色集中洗脱带即得到DaphmalenineA的0-溴乙基衍生物（II)的黄色固体。
[0015] (2)将263mg的DaphmalenineA的0-溴乙基衍生物（II)溶于20mL乙腈当中， 向其中加入345mg的无水碳酸钾，84mg的碘化钾和2840mg的吡咯烷，混合物加热回流12h; 反应结束后将反应液倒入20mL冰水中，用等量二氯甲烷萃取四次，合并有机相；依次用水 和饱和食盐水洗涤合并之后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物 粗品；产物粗品用硅胶柱层析纯化，流动相为：石油醚/丙酮=100:1. 5,v/v，收集棕色集 中洗脱带即得到DaphmalenineA的0-(四氢吡咯基）乙基衍生物（III)的棕色胶状固体 183. 2mg〇
[0016] 本发明公开的化合物可以制成药学上可接受的盐或药学上可接受的载体。
[0017] 长期吸烟是最常见的人类coro致病因素，我们实验室用香烟诱导模拟小鼠COPD 模型，拟研宄本发明化合物对香烟诱导的小鼠coro的缓解作用。
[0018] 本发明目的在于提供本发明化合物在制备抗COPD疾病药物中的应用。本发明化 合物III在剂量10mg/kg下灌胃给药，对香烟诱导的coro小鼠BALF中炎性细胞因子TNFa 的生成有抑制作用；对趋化因子RANTES的分泌有抑制作用；对BALF中的炎性细胞的募集 有抑制作用。
[0019] 以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实 施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。
【具体实施方式】
[0020] 实施例1化合物DaphmalenineA的制备
[0021] 化合物DaphmalenineA(I)的制备方法参照YuZhang等人发表的文献（YuZhang etal., 2011.DaphmaleninesAandB:TwoNewAlkaloidswithUnusualSkeletonsfrom Daphniphyllumhimalense.Eur.J.Org.Chem.2011, 4103 - 4107)的方法。
[0022]
[0023] 实施例2DaphmalenineA的O-溴乙基衍生物（II)的合成
[0024] 将化合物I(419mg，I.OOmmol)溶于IOmL苯，向溶液中加入四丁基溴化铵（TBAB) (0. 08g)，1，2-二溴乙烷（7. 520g，40.OOmmol)和6mL的50 %氢氧化钠溶液。混合物在35 摄氏度搅拌12h。12h之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取两次，合并有机相溶 液。然后对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涤4次，再用无水硫酸钠干燥，最后减压 浓缩去除溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化（流动相为：石油醚/丙酮= 100:1.5,v/v)，收集黄色集中洗脱带即得到化合物II的黄色固体（320mg，61% )。
[0025] IHNMR(500MHz,DMS〇-d6) 8 3. 84 (d,J=I. 6Hz, 2H),3. 76 - 3. 50(m,5H),3. 42 (s, 2 H),3. 09 (s, 1H),2. 99 (s, 1H),2. 88 (s, 1H),2. 70 (s, 1H),2. 64 (d,J= 19. 1Hz, 3H),2. 45 (d,J =5. 6Hz, 3H) , 2. 33 (s, 1H) , 2. 19 - 2. 12 (m, 5H) , 2. 07 (s, 1H) ,I. 97 (d,J= 9. 2Hz, 3H),I. 84 -I. 76 (m, 3H),I. 69 (s, 1H),I. 15 (s, 1H),I. 04 (s, 3H)。
[0026]13CNMR(125MHz,DMS0-d6)S219. 71 (s) ,211. 07 (s)，176. 65 (s) ,66. 24 (s) ,65. 38 (s)，63. 59 (s)，59. 42 (s)，54. 79 (s)，52. 18 (s)，46. 22 (s)，46. 01 (s)，45. 50 (s)，45. 27 (s)，4 0? 33 (s)，37. 86 (s)，37. 61 (s)，36. 27 (s)，34. 26 (s)，30. 89 (s)，28. 52 (s)，26. 04 (s)，25. 24 ( s),8. 50 (s)〇
[0027]HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcdforC25H37BrNO6:526. 1804；found526. 1801.
[0028]
[0029] 实施例3DaphmalenineA的0_(四氢吡咯基）乙基衍生物（III)的合成
[0030] 将化合物II(263mg，0.5mmol)溶于20mL乙腈当中，向其中加入无水碳酸钾 (345mg，2. 5mmol)，碘化钾（84mg，0. 5mmol)和吡略烧（2840mg，40mmol)，混合物加热回流 12h。反应结束后将反应液倒入冰水中，用等量二氯甲烷萃取四次，合并有机相。依次用水 和饱和食盐水洗涤合并之后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物 粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化（流动相为：石油醚/丙酮=100:1.5,v/v)，收集棕色 集中洗脱带即得到DaphmalenineA的0-(四氢吡咯基）乙基衍生物（III)的棕色胶状固 体（183. 2mg，71% )。
[0031]1HNMR(500MHz,DMS0-d6) 8 3. 80 (s, 1H), 3. 71 (s, 3H), 3. 50 (s, 2H), 3. 14 (s, 1H), 3. 06 (s, 1H), 2. 86 (s, 1H), 2. 73 (d,J= 2. 7Hz, 2H), 2. 67 (d,J= 5. 3Hz, 4H), 2. 55 (s,
[0032] 4H), 2. 53 - 2. 36 (m, 4H), 2. 21 - 2. 15 (m, 5H), 2. 16 -I. 86 (m, 4H),I. 85 (d,J= 7. 5Hz, 2H),I. 78 (s, 1H)，I. 72 (d,J= 10. 7Hz, 5H),I. 14 (s, 1H),I. 08 (s, 3H)。
[0033]13CNMR(125MHz，DM