用于向脑死亡的、心脏搏动的潜在器官供者施用的包含去甲肾上腺素和net抑制剂的组合物的制作方法
【专利说明】用于向脑死亡的、心脏搏动的潜在器官供者施用的包含去甲肾上腺素和NET抑制剂的组合物
[0001]本申请是申请号为“200980153309.1”，申请日为“2009年12月30日”，发明名称为“用于向脑死亡的、心脏搏动的潜在器官供者施用的包含去甲肾上腺素和NET抑制剂的组合物”的申请的分案申请。
技术领域
[0002]本发明涉及在脑死亡之后和直到器官被采集之前立即处理潜在的器官供者的方法，以及组合物和输液剂。
[0003]发明背景
[0004]熟知的是存在适合用于移植的供者器官的大的缺点。
[0005]心脏搏动的供者的脑死亡过程中和之后血液动力学不稳定性通常与移植物成活力的衰退有关，其导致器官排斥。
[0006]存在这样的需要:在脑死亡之后和器官采集之前处理潜在的器官供者的方法，其降低从这些供者采集的器官的排斥率。
[0007]发明概述
[0008]因此，本发明的目的是为了单独地或以任何组合地缓和、减轻或消除上面鉴定的缺陷和缺点中的一个或多个。
[0009]根据本发明的一个方面，提供了用于处理脑死亡的、心脏搏动的、有呼吸的潜在器官供者的血管内施用的组合物，组合物包括:去甲肾上腺素和NET抑制剂。
[0010]在一种实施方式中，NET抑制剂可以是可卡因或其刺激性类似物。在另一实施方式中，NET抑制剂可以是包括在包括以下的组中的至少一种三环抗抑郁剂:阿米替林(ELAVIL);氯米帕明(ANAFRANIL);多塞平(ADAPIN, SINEQUAN);丙咪嗪(TROFANIL)；曲米帕明(SURMONTIL)；阿莫沙平(ASENDIN);地昔帕明(NORPRAMIN);马普替林(LUD1MIL);去甲替林(PAMEL0R);和普罗替林(VIVACTIL)。在进一步的实施方式中，NET抑制剂可以是包括在包括以下的组中的至少一种剂:文拉法辛(EFFEX0R);阿托西汀(Atomexetine, WELLBUTRIN);度洛西汀(CYMBALTA);米氮平(Mirtacapine，REMER0N);去甲氯米帕明(Norclomipramine);轻丙替林；洛非帕明；瑞波西汀；马普替林；诺米芬辛；多塞平；米安色林；维洛沙嗪；米氮平；和尼索西汀。
[0011]根据又进一步的实施方式，组合物可以包括以下中的至少一种:肾上腺素、氢化可的松、甲状腺素、胰岛素、三碘甲腺原氨酸、血管加压剂如去氨加压素、和甲泼尼龙。
[0012]NET抑制剂可以去甲肾上腺素的量的0.2至5倍的量存在。在可卡因的情况中，可卡因与去甲肾上腺素之间的比可以是约1:1。
[0013]在另一方面，提供了输液剂，其包含上面提到的组合物和药学上可接受的介质，如纯水，林格乙酸溶液或生理氯化钠溶液。可以在约50ml液体中约Img的去甲肾上腺素和约Img的可卡因的量将组合物溶解在药学上可接受的介质中。
[0014]在进一步的方面，提供了用于处理脑死亡的、心脏搏动的、有呼吸的潜在器官供者的方法，其包括:以足以维持约60mmHg的平均动脉压的量输注上面提到的输液剂。
[0015]在又进一步的方面，提供了用于处理脑死亡的、心脏搏动的、有呼吸的潜在器官供者的静脉内施用的试剂盒，其包括:输液袋，所述输液袋包含上面提到的输液剂；输液泵，所述输液泵用于将输液剂泵到插入供体的血管系统中的针头、用于控制进入供者的输液剂的量，和管，所述管用于互连袋、泵和针头。试剂盒可以包括几套输液袋、输液泵和管。该试剂盒进一步包括用于控制泵的计算机，借此计算机根据预定的控制策略运行。
[0016]在又进一步的方面，提供了将溶液输注到脑死亡的、心脏搏动的、有呼吸的潜在器官供者的循环系统的方法，其包括:确定所述供体是脑死亡的；继续或启动呼吸用于血液的氧合；输注上面提到的输液剂；并通过计算机控制所述输注。
[0017]附图简述
[0018]根据本发明的实施方式的详细描述，并参考附图，本发明进一步的目的、特征和优势将是显然的，其中:
[0019]图1是神经末梢的示意图；
[0020]图2、3和4是显示用根据实施方式的组合物处理的过程中的血压的图表；
[0021]图5是用于施用根据实施方式的输液剂的试剂盒的示意图；
[0022]图6是用于施用根据实施方式的输液剂的另一试剂盒的示意图；
[0023]实施方式的详细描述
[0024]下面，将描述本发明的几个实施方式。这些实施方式以说明的目的描述，以便使技术人员能够进行本发明，并公开了最佳模式。然而，这些实施方式不限制本发明的范围。此夕卜，显示并讨论特征的某些组合。然而，不同特征的其它组合可能在本发明的范围之内。
[0025]定义:在本描述和实施方式的上下文中，应用以下定义:术语“可卡因类似物”意欲指这样的类似物，其以与可卡因相同或相似的方式用于在采集器官之前保存脑死亡的、心脏搏动的、有呼吸的供者的器官。术语“药学上可接受的”指不降低活性成分的生物学活性功效的无毒材料。这些药学上可接受的缓冲剂、载体或赋形剂是本领域熟知的，参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences (雷明顿药物科学)，第 18 版，A.R Gennaro 编著，Mack Publishing Company (1990)和handbook of Pharmaceutical Excipients (药物赋形剂手册)，第3版，A.Kibbe编著，Pharmaceutical Press (2000)。术语“生理学上可接受的溶液”指基本上不干扰身体中的液体的溶液。
[0026]以下描述的实施方式的目的是为了提高从供者采集器官并移植的结果，该供者已经被宣告脑死亡但仍然具有搏动的心脏且是通气的(ventillated)。
[0027]成为脑死亡的过程是身体及其器官的外伤性经历。因此，脑死亡宣告之前、过程中和之后的内分泌事件、激素事件和代谢事件的彻底理解是决定介入所关注的。
[0028]脑死亡可以由脑细胞的大块坏死启动，其可以归因于不同原因。这些坏死可以造成脑中增加的渗透压，导致水经血脑屏障的吸收。因为颅骨(scull)不能扩大，因此颅内压明显地增加。
[0029]当颅内压超过收缩压时，脑暴露于缺血，因为血液不能进入脑。脑可以通过增加心率和血流和通过增加全身血管阻力恢复原状。另外，肾上腺增加循环的肾上腺素(epinephrine)和去甲肾上腺素(nor-epinephrine)的水平。这被称作库欣反射。
[0030]心率可以增加百分之几百(several hundred percent)至最大心率。血压可以增加至高于200mmHg。这一大规模的反应也被称作“儿茶酸胺风暴(catecholamine storm)”或“交感自律神经风暴(sympathetic autonomous storm)”。肾上腺素和/或去甲肾上腺素水平可以增加70倍，如下面更详细地描述。
[0031]如果这一收缩压的增加不足以用于将血液递送至脑，则脑将维持其缺血状态。然而，没有血液供应，脑不能维持多于约10分钟。
[0032]如果例如由于增加的渗透压，颅内压上升至多于约300mmHg，脑不能忍受这种高压而破裂。最后结果将是渐进的脑膨胀，和伴随脑干侧压的海马回(hipocampal gyri)的沛出，脑干功能的最后丧失和自发呼吸的丧失。这可能造成脑干通过枕骨大孔疝出。
[0033](脑)死亡的其它原因可能产生稍微不同的过程。
[0034]在瑞典，脑死亡被定义为包括脑干的全脑功能的不可逆转的丧失。存在几个脑死亡的指征，本实施方式不太关注这些指征。然而，在脑死亡之后，不存在大脑血液循环，且无自发呼吸。体温应当高于33°C且应当不存在药物中毒。
[0035]在脑死亡之后，脑，包括脑干在内，不能保持其功能，因为其是永久性损伤的。
[0036]在“儿茶酚胺风暴”过程中，肾上腺素和去甲肾上腺素可能显著地上升。在对狗的实验中，在一至三分钟之内，获得肾上腺素的血液浓度从约0.40nmol/l增加至75nmol/l，且去甲肾上腺素从约0.40nmol/l增加至12nmol/l。
[0037]在脑死亡发生之后，下丘脑-垂体-肾上腺轴断裂。然而，坏死之后，细胞因子尤其是IL-6的释放，其刺激肾上腺产生肾上腺素和去甲肾上腺素。最终，这些收缩性(inotropics)的产生将被减少，且在约60分钟之后，肾上腺素和去甲肾上腺素水平将低于正常。通过交感紧张(vasotonus)的丧失，这将造成血管麻痹(vasoplegia)。
[0038]脑垂体也产生抗利尿激素(ADH)，或后叶加压素，其在肾上起作用以控制水再吸收。ADH具有约15分钟的短的半衰期且在约60分钟之后(存在较大的个体差异)将发生ADH的不足。ADH的排空可造成尿崩症，造成大量的尿以每小时几升的级别产生。除非发生液体置换，否则尿崩将造成血容量不足，血压进一步的降低和循环的最终丧失，造成所有器官的缺血性损坏。
[0039]此外，脑垂体产生促肾上腺皮质激素(ACTH)，其刺激糖皮质激素的分泌，糖皮质激素刺激肾上腺素和去甲肾上腺素的合成。
[0040]此外，脑垂体产生促甲状腺激素(TSH)，其刺激甲状腺分泌激素甲状腺素(T4)和三碘甲腺原氨酸(T3)。T4和T3的排空可造成