聚(adp－核糖)聚合酶的三环抑制剂的制作方法

专利名称：聚(adp－核糖)聚合酶的三环抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及抑制聚(ADP-核糖)聚合酶，由此延迟损伤的DNA链的修复的化合物，还涉及制备这类化合物的方法。本发明还涉及这类化合物在用于增强抗癌治疗，抑制由中风、头部损伤和神经变性疾病导致的神经毒性以及预防胰岛素依赖性糖尿病的药物组合物和治疗方法中的应用。
背景技术：
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARPs)是发现于几乎所有真核细胞的核酶，它们催化ADP-核糖单元自烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)向核受体蛋白的转移，并对蛋白质结合的直链和支链的均-ADP-核糖聚合物的形成起作用。
PARP的活化和所得聚(ADP-核糖)的形成由DNA链的断裂引发，例如接触化疗、离子化辐射、氧游离基或一氧化氮(NO)后引发。聚(ADP-核糖)的受体蛋白与维持DNA的完整性有关，所述蛋白包括组蛋白、拓扑异构酶、DNA和RNA聚合酶、DNA连接酶以及Ca2+-和Mg2+-依赖性核酸内切酶。
由于这些细胞的ADP-核糖转移过程与对由放疗或化疗引起的DNA断裂的响应中的DNA链断裂的修复有关，它可促成通常对各类癌症治疗产生的抗性。结果，抑制PARP可延迟细胞内DNA的修复并提高癌症治疗的抗肿瘤效果。的确，体外和体内数据表明许多PARP抑制剂增强离子化辐射或细胞毒性药物，如DNA甲基化试剂的作用。因此，PARP酶的抑制剂可用作癌症化疗的辅助物质。
另外，PARP抑制剂可用于治疗心血管疾病。局部缺血是部分机体中氧和葡萄糖的缺乏，它可由向那部分区域提供血液供应的血管障碍或大量出血引起。在发达国家中，两种严重的形式-心脏病发作和中风，是主要杀手。细胞死亡直接导致这类情况并且当局部缺血区域发生再灌注时，也导致这些情况的发生。PARP抑制剂正被开发用以治疗局部缺血/再灌注损伤。参见，例如Zhang，“PARP抑制一种治疗局部缺血/再灌注和与炎症有关的损伤的新方法”，Emerging DrugsThe Prospect for Improved Medicines(1999)，Ashley PublicationsLtd。PARP的抑制已经显示出对心肌局部缺血和再灌注损伤的保护作用(Zingarelli等，“3-氨基苯甲酰胺，一种聚(ADP-核糖)合成酶抑制剂对心肌缺血和再灌注损伤的保护作用”，Cardiovascular Research(1997)，36205-215)。
PARP酶抑制剂也是有用的神经毒性抑制剂，神经毒性的结果是中风、头部损伤和神经变性疾病。脑缺血后，聚(ADP-核糖)累积的细胞的分布，即PARP被活化的区域，与局部缺血损伤的区域相对应(Love等，“脑缺血后神经元的聚(ADP-核糖)累积”，Neuropathology和Applied Neurobiology(1999)，2598-103)。现已表明PARP的抑制提高对中风后的脑损伤的抗性(Endres等，“聚(ADP-核糖)聚合酶的活化介导缺血性脑损伤”，J.Cerebral Blood Flow Metab.(1997)，171143-1151；Zhang，“PARP抑制在脑缺血中产生充分的神经保护作用”，剑桥健康技术研究所有关急性神经元损伤的会议新的治疗机遇(Cambridge Healthtech Institute′s Conference on AcuteNeuronal InjuryNew Therapeutic Opportunities)，1998年9月18-24日于Las Vegas，Nevada。
据信，由于DNA损伤导致的PARP的活化在细胞死亡中起着作用，细胞死亡的结果是导致头部损伤和神经变性疾病以及中风。当由去极化的神经末端中神经递质甘氨酸的释放引发的一系列变化的结果-NO合成酶被活化时产生的过量NO损伤DNA(Cosi等，“再谈聚(ADP-核糖)聚合酶已知酶的一种新作用PARP在神经变性中的关系与潜在的神经保护剂PARP抑制剂”Ann.N.Y.Acad.Sci..(1997)，825366-379)。据信细胞死亡是能量耗尽的结果所产生的，因为酶催化的PARP反应消耗NAD+。
帕金森氏病是一种神经变性疾病的实例，PARP抑制可阻止其发展。Mandir等已经证明由于1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)接触的效果，“大大节约”了缺乏PARP基因的小鼠，MPTP是一种在人和动物中引起帕金森氏病的神经毒素(Mandir等，“聚(ADP-核糖)聚合酶的活化介导1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)诱发帕金森氏病”，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1999)，965774-5779)。特别是在其变性与帕金森氏病的发展有关的脑部-黑质的含多巴胺的神经元中，MPTP有效地活化PARP。因此，有效的PARP抑制剂可减缓跛症的发作和发展。
此外，通过PARP在发出DNA损伤信号中的作用，PARP抑制剂应是一种有用的与细胞衰老有关的疾病，如皮肤老化的治疗方法。参见，例如美国专利5,589,483。
此外，还对PARP抑制剂在易受影响的个体中阻止胰岛素依赖性糖尿病的发展进行了临床水平的研究。(Saldeen等，“烟酰胺-诱导的胰岛素产生细胞的细胞编程死亡与聚(ADP-核糖)聚合酶的裂解有关”，Mol.Cellular Endocrinol.(1998)，13999-107)。在由破坏胰岛细胞的毒素，如链佐星和四氧嘧啶(alloxan)诱导的I型糖尿病模型中，已经显示出缺乏PARP的清除(knock-out)小鼠对抗细胞破坏和糖尿病的发展(Pieper等，“聚(ADP-核糖)聚合酶、一氧化氮与细胞死亡”，Trends Pharmacolog.Sci.(1999)，20171-181；Burkart等，“缺乏聚(ADP-核糖)聚合酶基因的小鼠对抗由链佐星诱导的胰腺β-细胞的破坏和糖尿病的发展”，Nature Medicine(1999)，5314-319)。施用烟酰胺，一种弱的PARP抑制剂和游离基清除剂，可阻止自发性自身免疫糖尿病模型中、非肥胖的糖尿病小鼠中糖尿病的发展(Pieper等，出处同上)。因此，有效的和特异性PARP抑制剂可用作防止糖尿病的治疗剂。
PARP抑制是一种治疗炎性疾病，如关节炎的方法(Szabo等，“聚(ADP-核糖)合成酶抑制剂在胶原诱导的关节炎中的保护作用”，Portland Press Proc.(1998)，15280-281；Szabo，“聚(ADP-核糖)合成酶在炎症中的作用”，Eur.J.Biochem.(1998)，350(1)1-19；Szabo等，“聚(ADP-核糖)合成酶的抑制对过亚硝酸盐诱导的成纤维细胞损伤和关节炎发展的保护作用”，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1998)，95(7)3867-72)。
PARP家族的酶广泛存在。最近显示与端粒蛋白TRF-1(一种维持端粒长度的负调节剂)结合的tankyrases具有与PARP显著同源的催化区域，并且在体外已经显示出PARP活性。据认为人细胞中的端粒功能受聚(ADP-核糖基)化作用的调节。PARP抑制剂可用作研究该功能的工具。此外，作为tankyrase调节端粒酶活性的结果，PARP抑制剂应能用作调节细胞生命周期的抑制剂，例如用于癌症治疗以缩短肿瘤细胞的生命周期或抗老化治疗，因为据信端粒长度与细胞衰老有关。
PARP的多种竞争性抑制剂已有记载。例如Banasik等(“聚(ADP-核糖)合成酶和一(ADP-核糖基)转移酶的特异性抑制剂”，J.Biol.Chem.(1992)2671569-1575)测定了数百种化合物的PARP抑制活性，最有效的抑制剂是4-氨基-1，8-萘二甲酰亚胺、6(5H)-菲啶酮、2-硝基-6(5H)-菲啶酮和1，5-二羟基异喹啉。Griffin等报道了下列化合物的PARP抑制活性某些苯甲酰胺化合物(美国专利5,756,510；另外参见“DNA修复酶聚(ADP-核糖)合成酶(PARP)的新的有效抑制剂”，AntiCancer Drug Design(1995)，10507-514)，苯并咪唑化合物(国际公布WO 97/04771)，和喹唑啉酮(quinalozinone)化合物(国际公布WO 98/33802)。Suto等报道了某些二氢异喹啉的PARP抑制作用(“二氢异喹啉新的系列聚(ADP-核糖)聚合酶的有效抑制剂的涉及与合成”，Anti-Cancer Drug Design(1991)，7107-117)。Griffin等报道了其它的喹唑啉类PARP抑制剂(“抗性-修饰剂.5.喹唑啉类DNA修复酶聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂的合成与生物学特性”，J.Med.Chem.(1998)415247-5256)。国际公布WO 99/11622、WO99/11623、WO 99/11624、WO 99/11628、WO 99/11644、WO 99/11645、and WO 99/11649描述了各类PARP-抑制性化合物。此外，共同拥有的以Webber等的名义于1999年1月11日提交的美国临时申请60/115,431描述了某些三环类PARP抑制剂，该文献引入本文以供参考。
然而，仍需要作为活性PARP抑制剂的小分子化合物，尤其是具有治疗应用所需的物理、化学和药动学特性的那些化合物。
发明概述因此，本发明的目的是发现小分子的PARP抑制性化合物。另一个目的是发现这类化合物具有有益于治疗用途的性质。
已经发现通式I的化合物是有效的PARP抑制剂 其中X是O或S；Y是N或CR3，其中R3是H；卤素；氰基；可以取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基(如，未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、羟基、硝基、氰基和氨基，和未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代的烷氧基、烷基、芳基和杂芳基卤素、羟基、硝基、氰基，以及可任意取代的氨基和醚基(如O-芳基))；或者-C(W)-R20，其中W是O或S，并且R20是H；OH；可任意取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、O-烷基或O-芳基(如，未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、羟基、氰基、硝基和氨基，和未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代的烷基和芳基卤素、羟基、氰基、硝基和氨基)；或NR27R28，其中R27和R28各自独立地是H；OH；可任意取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基(如，未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，所述取代基可以是未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、三氟甲基、烷基和芳基)；-CR29＝N-R30，其中R29是H或可任意取代的氨基(如，二烷基氨基)、烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基(如，未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、羟基、氰基、硝基和氨基，和未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代的烷基和芳基卤素、羟基、硝基、氰基和氨基)、S-烷基(salkyl)、S-芳基(sakyl)、O-烷基或O-芳基并且R30是H、OH、可任意取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、O-烷基或O-芳基(如，未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、羟基、氰基、硝基和氨基，和未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代的烷基和芳基卤素、羟基、硝基、氰基和氨基)，或NR31R32，其中R31和R32各自独立地是H、OH或可任意取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基(如，未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，所述取代基是未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、三氟甲基、烷基和芳基)；R1是H；卤素；氰基；可任意取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基(如，是未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、羟基、氰基、硝基和氨基，和未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基和杂芳氧基卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、低级烷氧基、三氟甲基和烷基羰基)；C(O)R12，其中R12是H；可任意取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基(如，未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、羟基、氰基、硝基和氨基，和未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代的烷基和芳基卤素、羟基、硝基、氰基，和氨基)；或OR19或NR21R22，其中R19、R21和R21各自独立地是H或可任意取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基，或杂芳基(如，是未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，所述取代基是未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、三氟甲基、烷基和芳基)；OR13，其中R13是H；可任意取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基(如，未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、羟基、氰基、硝基和氨基，和未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代的烷基和芳基卤素、羟基、硝基、氰基和氨基)；S(O)nR16，其中n是0、1或2并且R16是H；可任意取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基(如，未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、羟基、氰基、硝基和氨基，和未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代的烷基和芳基卤素、羟基、硝基、氰基和氨基)；或NR23R24，其中R23和R24各自独立地是H或可任意取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基(如，未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，所述取代基是未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、三氟甲基、烷基和芳基)；或者NR17R18，其中R17和R18各自独立地是H；可任意取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基(如，未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，所述取代基是未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、三氟甲基、烷基和芳基)；C(O)-R20，其中R20是H、OH、可任意取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、O-烷基或O-芳基(如，未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、羟基、氰基、硝基和氨基，和未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代的烷基和芳基卤素、羟基、硝基、氰基和氨基)；或者NR27R28，其中R27和R28各自独立地是H；OH；可任意取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基(如，未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，所述取代基是未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、三氟甲基、烷基和芳基)；或S(O)2NR25N26，其中R25和R26各自独立地是H或者可任意取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基(如，未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，所述取代基是未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、三氟甲基、烷基和芳基)；R2是H或烷基；R4是H、卤素或烷基；R5、R6、R7和R8各自独立地选自H；可任意取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基，或杂芳基(如，未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、羟基、硝基和氨基，和未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代的烷氧基、烷基和芳基卤素、羟基、硝基、氰基，和可任意取代的氨基以及醚基(例如O-芳基))；和-C(O)-R50，其中R50是H；可任意取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基(如，未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代的卤素、羟基、硝基和氨基，和未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代的烷基和芳基卤素、羟基、硝基和氨基)；或者OR51或NR52R53，其中R51、R52和R53各自独立地是H或可任意取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基(如，未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，上述取代基是未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、羟基、硝基和氨基，和未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代的烷基和芳基卤素、羟基、硝基和可任意取代的氨基)；其中当Y是CR3时，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8不都是H。
本发明还涉及式I化合物的可药用盐、前药、活性代谢物和溶剂化物。
在PARP酶抑制分析中，式I化合物优选具有Ki不高于10μM的PARP抑制活性。
本发明还涉及一种药物组合物，它包含PARP有效抑制量的选自式I化合物、其可药用盐、前药、活性代谢物和溶剂化物的化合物与可药用载体。
本发明还涉及一种抑制PARP酶活性的方法，包括将该酶与有效量的式I化合物或其可药用盐、前药、活性代谢物或溶剂化物接触。本发明还涉及治疗方法，该方法包括通过施用式I化合物或者其可药用盐、前药、活性代谢物或溶剂化物来抑制患者相关组织中的PARP酶活性。
由下面的详述，本发明的其它实施方案、目的和优点将变得十分清楚。
发明详述和优选的实施方案PARP-抑制剂按照本领域的使用习惯，在本发明结构式中，用符号 表示部分结构或取代基与核或骨架结构的连接点的键。按照另一种习惯，在本发明的某些结构式中，没有详细描述碳原子和与其结合的氢原子，例如 表示甲基， 表示乙基， 表示环戊基等。
本发明采用的术语“烷基”是指其链中具有1-16个碳原子的支链或直链(线性)的链烷烃基(饱和的脂族基团)，该基团通常可用式CkH2k+1表示，其中k是1-10的整数。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、正戊基、异戊基、新戊基和己基，以及它们的简单的脂族异构体。“低级烷基”是指其链中具有1-4个碳原子的烷基。
术语“链烯基”是指其链中包含2-10个碳的支链或直链烯烃基(具有一个或多个双键的不饱和的脂族基团)。链烯基的实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基以及各种异构体形式的戊烯基和己烯基(包括顺式和反式异构体)。
术语“炔基”是指其链中具有一个或多个碳-碳三键和2-10个碳原子的支链或直链烃基。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基和1-甲基-2-丁炔基。
术语“碳环”是指仅具有碳环原子的饱和的、部分饱和的、不饱和的或芳族的，单环的、稠合或非稠合的多环的环系(没有杂原子，即，非碳的环原子)。碳环的实例包括环烷基、芳基和环烷基-芳基。
术语“杂环”是指具有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和的、部分饱和的、不饱和的或芳族的，单环的、稠合的或非稠合的多环的环系。杂环的实例包括杂环烷基、杂芳基和杂环烷基-杂芳基。
“环烷基”是指具有总数为3-18个碳环原子(但没有杂原子)的非芳族的、一价的、单环或稠合多环的环系。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚基、金钢烷基和菲基等。
“杂环烷基”是指具有总数为3-18个环原子的非芳族的一价的、单环或稠合多环的环结构，所述环原子中包括1-5个选自氮、氧和硫的杂原子。杂环烷基的实例包括吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氮丙啶基等。
术语“芳基”是指具有总数为4-18个环碳原子(没有杂原子)的芳族的单环或稠合多环的环结构。芳基的实例包括苯基、萘基、蒽基等。
“杂芳基”是指具有4-18个环原子的芳族的一价的、单环或稠合多环的环结构，所述环原子中包括1-5个选自氮、氧和硫的杂原子。杂芳基的实例包括吡咯基、噻吩基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、三唑基、四唑基、吲哚基、喹啉基、喹喔啉基等。
“胺”或“氨基”是指基团-NH2，和“可任意取代”的“胺”是指其中没有、一个或两个氢原子被适宜的取代基置换的-NH2。二取代的胺可带有桥接的取代基，即形成包括胺氮原子的杂环结构。“烷基氨基”是指基团-NHRa，其中Ra是烷基。“二烷基氨基”是指基团-NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地是烷基。
术语“可任意取代的”是指未取代的或被一个或多个适宜的取代基取代的特定基团，除非任意的取代基是明确指定的，在后一种情况下，该术语表示未取代的或被特定取代基取代的。除非另有指示(如，指示特定基团是未取代的)，上面定义的各种基团通常可以是未取代的或被一个或多个适宜的取代基取代的(即，它们可任意被取代)。
术语“取代基”或“适宜的取代基”是指基团的取代基，它们可被技术人员，例如通过常规试验认为或容易选择为药学上适宜。适宜取代基的实例包括羟基、卤素(F、Cl、I或Br)、氧代、烷基、酰基、磺酰基、巯基、硝基、烷硫基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羧基、氨基(伯、仲或叔的)、氨基甲酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳硫基、杂芳硫基等(如，本发明描述的化合物实例中列举的那些)。
本发明化合物中，烷基和芳基的优选的任意取代基包括卤素和芳基。取代的烷基包括全氟取代的烷基，烷基和芳基部分的任意取代基包括卤素；可任意被-OH、-NH2或卤素取代的低级烷基；-OH；-NO2；-CN；-CO2H；O-低级烷基；芳基；-O-芳基；芳基-低级烷基；-OCHF2；-CF3；-OCF3；-CO2Ra、-CONRaRb、-OCH2CONRaRb、-NRaRb、-SO2RaRb，其中Ra和Rb各自独立地是H、低级烷基或芳基等。芳基部分也可以任意地被两个取代基取代形成桥，例如-O-(CH2)z-O-，其中z是1、2或3的整数。
“前药”是指在生理条件下或者通过溶剂解或代谢可转化为具有药学活性的特定化合物的化合物。
“活性代谢物”是指特定的化合物在体内通过代谢产生的药理活性产物。给定化合物的代谢产物可使用本领域通常已知的技术鉴别测定代谢物并用例如下述的技术分析它们的活性。
化合物的前药和代谢物可使用本领域已知的技术鉴别。参见，例如Bertolini，G.等，J.Med.Chem.，40，2011-2016(1997)；Shan，D.等，J.Pharm.Sci.，86(7)，765-767；Bagshawe K.，Drug Dev.Res.，34，220-230(1995)；Bodor，N.，Avances in Drug Res.，13，224-331(1984)；Bundgaard，H.，Design of Prodrugs(ElsevierPress 1985)；和Larsen，I.K.，Design and Application of Prodrugs，Drug Design and Development(Krogsgaard-Larsen等编辑，HarwoodAcademic Publishers，1991)。
“溶剂化物”是指特定化合物的可药用溶剂形式，它们保留这类化合物的生物学效力。溶剂化物的实例包括与水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺结合的本发明化合物。
“可药用盐”是指保留游离酸或碱形式的特定化合物的生物学效力并且是药学上适用的盐。可药用盐的实例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏鳞酸盐、焦磷酸盐、氢氯酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。
如果发明化合物是碱，可采用本领域已知的任何适宜方法制备所需的盐，包括用下列酸处理游离碱无机酸，如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸，如乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖酸(pyranosidylacid)如葡糖醛酸或半乳糖醛酸；α-羟基酸，如柠檬酸或酒石酸；氨基酸，如天冬氨酸或谷氨酸；芳族酸，如苯甲酸或肉桂酸；磺酸，如对甲苯磺酸或乙磺酸等。
如果发明化合物是酸，可采用本领域已知的任何适宜方法制备所需的盐，包括用下列无机碱或有机碱处理游离酸如胺(伯、仲或叔胺)、碱金属或碱土金属氢氧化物等。适宜盐的代表性实例包括由下列物质衍生的有机盐氨基酸，如甘氨酸和精氨酸；氨；伯、仲和叔胺；环状胺，如哌啶、吗啉和哌嗪；以及由下列物质衍生的无机盐钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂。
在本发明化合物、盐或溶剂化物是固体的情况下，本领域技术人员应该清楚发明化合物、盐和溶剂化物可以以不同的结晶或多晶形形式存在，所有这些形式均包括在本发明和特定方案的范围内。
在某些情况下，本发明化合物具有手性中心。当存在手性中心时，本发明化合物可以以立体异构体单体、外消旋体和/或对映体的和/或非对映体的混合物形式存在。所有这些立体异构体单体、外消旋体及其混合物均在本发明的通式范围内(除非另有指示)。但是，本发明化合物优选以基本光学纯(按照本领域专业技术人员的一般理解，光学纯化合物是指对映体纯化合物)的形式使用。本发明化合物优选是所需异构体单体至少为90％(80％对映体过量的)，更优选是至少为95％(90％ e.e.)，尤其优选至少为97.5％(95％ e.e.)和最优选至少为99％(98％ e.e.)的化合物。
所述通式还包括式I化合物的互变异构的形式。例如，当R′是OH或SH且Y是N时，可获得互变异构体形式的式I化合物。
优选的式I化合物的R1基团包括未取代的、一取代的和二取代的芳基和杂芳基；和未取代的或被可任意取代的芳基或杂芳基取代的烷基。其它优选的化合物是，其中R1是C(O)R12，其中R12是烷基或NR21、R22；或S(O)nR16，其中R16是H或烷基且n是0、1或2(硫原子是被部分或完全氧化的)。R2优选是H或低级烷基。R4优选是H或卤素。R5、R6、R7和R8各自优选是H或可任意取代的烷基或酰基。
在另一个式I化合物的优选方案中，R1是可任意取代的芳基或杂芳基；R2是H；R4是H或卤素；R5、R6、R7和R8各自是H；并且X是氧。
在另一个式I化合物的优选方案中，R1是OH或SH，并且Y是N。
这类化合物更优选是式II表示的式I化合物的互变异构体，其中Z是O或S，R9是H或烷基，并且所有其它变项具有上面给出的定义 在式II化合物的优选方案中，R2和R9各自独立地是H或甲基，R4是H或卤素，R5、R6、R7和R8各自是H并且X是氧。
在另一个优选的方案中，PARP-抑制性化合物由式III表示 其中Y定义如上；R11是未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代的芳基或杂芳基卤素、羟基、硝基和氨基，和未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代的烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基和杂芳氧基卤素、羟基、低级烷氧基、氰基、硝基和氨基；并且R14是H或卤素。
在式(III)化合物的优选方案中，R11是一取代的或二取代的苯基。
本发明的优选化合物包括 和 尤其优选的是如实施例2、6、8、14、34、37、58、59、75、82、98、99、119、129、130、132、134、137、141、142、148、149、170、171、177、184、186、197、203、207、210、211、212、223、233、245和246的化合物实例。药学方法和组合物本发明还涉及一种抑制PARP酶活性的方法，包括将该酶与有效量的式I、II或III化合物或其可药用盐、前药、活性代谢物或溶剂化物(总称为“活性物质”)接触。例如，通过施用这类活性物质可抑制哺乳动物组织中的PARP活性。
“治疗”是指减轻或缓解哺乳动物，如人的损伤或病症，这种作用是通过抑制PARP活性介导的，如通过增强抗癌的治疗作用或抑制中风、头部损伤和神经变性疾病后的神经毒性。
治疗的类型包括(a)作为哺乳动物的预防剂使用，尤其是当发现哺乳动物倾向于患所述病症但尚未被诊断为患有病症时；(b)抑制该病症；和/或(c)整体或部分缓解该病症。
本发明还提供适用于疾病或损伤状态的治疗介入法，在所述疾病或损伤状态下，PARP活性对患者有害。例如，本发明的三环化合物用于治疗癌症、炎症、心脏病发作、中风、头部损伤和神经变性疾病，以及糖尿病。
另一种治疗方法包括在治疗期间提高施用于哺乳动物的细胞毒性药物和/或放疗的效果，包括向哺乳动物联合施用有效量的PARP抑制剂(化合物、可药用盐、前药、活性代谢物或溶剂化物)和细胞毒性药物(如，托泊替堪、伊立替康、替莫唑胺)和/或化疗。在细胞毒性增强分析中，本发明的活性物质优选具有相应于PF50大于1的细胞毒性增强活性。
PARP抑制剂也可通过向哺乳动物施用治疗有效量的本发明活性物质有益地用于降低哺乳动物中风、头部损伤和神经变性疾病后的神经毒性。
本发明的PARP抑制剂也可用于延迟与人皮肤老化有关的细胞衰老的开始的方法，包括向人的成纤维细胞施用有效量的PARP抑制量的活性物质。
另外，本发明的活性物质还可用于协助预防易患个体的胰岛素依赖性糖尿病的方法，包括施用治疗有效量的活性物质。
另外，本发明的活性物质也可用于治疗哺乳动物炎症的方法，包括向哺乳动物施用治疗有效量的活性物质。
再者，本发明的活性物质还可用于治疗哺乳动物心血管疾病的方法，包括向哺乳动物施用治疗有效量的PARP抑制剂。本发明提供的治疗介入方法更优选是用于保护哺乳动物心肌缺血和再灌注损伤的心血管治疗方法，包括向哺乳动物施用有效量的式I、II或III或其可药用盐、前药、活性代谢物或溶剂化物。
本发明活性物质作为PARP活性抑制剂的活性可通过本领域已知的或可利用的任意适宜的方法进行测定，包括体内和体外测定方法。活性测定的适宜分析方法的实例是本文描述的PARP酶抑制分析法。
式I、II和III化合物及它们的可药用盐、前药、活性代谢物和溶剂化物可按照本领域可利用的任何常规方式进行给药。适宜的给药方式包括静脉内、口服、经鼻、非胃肠、局部、皮下和直肠给药。口服和静脉内给药是优选的。
本发明的活性物质可以呈本领域专业技术人员所知的任何适宜药物形式的药物组合物给药。适宜的药物形式包括固体、半固体、液体或冻干制剂，如片剂、粉末、胶囊、栓剂、混悬剂、脂质体和气溶胶。根据使用目的，本发明的药物组合物还包括适宜的辅剂、稀释剂、赋形剂和载体，以及其它药物活性物质(包括其它PARP抑制剂)。
制备适宜组合物形式的药物的方法是通常已知的或者可根据常规由本领域专业技术人员来确定。例如药物制剂可按照药物化学家掌握的常规技术来制备，它们包括下列步骤，如当需要片剂时，包括混合、制粒和压缩的步骤，或者按照需要混合、填充和溶解成分得到所需的静脉内、口服、非胃肠、局部、阴道内、鼻内、支气管内、眼内、耳内和/或直肠给药的产品。
固态或液态的可药用载体、稀释剂、载体或赋形剂可用于药物组合物。可列举的固态载体包括淀粉、乳糖、二水合硫酸钙、白陶土、蔗糖、滑石粉、明胶、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。可列举的液态载体包括糖浆、花生油、橄榄油、盐水溶液和水。载体或稀释剂可包括适宜的缓释材料，如甘油一硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯，它们可以单独或与蜡一起使用。当使用液态载体时，制剂可以是糖浆、酏剂、乳液、软明胶胶囊、无菌注射液(如溶液)或者不含水的或含水的悬浮液。
一剂药物组合物至少包含治疗有效量的PARP-抑制剂(即，式I、II或III的化合物或其可药用盐、前药、活性代谢物或溶剂化物)，优选包含一个或多个药物剂量单位。选定的药剂可通过任何已知的或适宜的给药方法施用于需要对通过抑制PARP活性介导的症状进行治疗的哺乳动物，例如人类患者，所述施用方法包括局部，如以软膏或乳液形式；口服；直肠，例如以栓剂形式；通过注射的非胃肠途径；或者阴道内、鼻内、支气管内、耳内或眼内输液的连续给药形式。“治疗有效量”是指当施用于需此治疗的哺乳动物时，足以有效治疗抑制由PARP活性介导的损伤或病症的活性物质的量。本发明的给定活性物质的治疗有效量将随下列因素发生变化，例如特定的活性物质、病症及其严重程度、需此治疗的哺乳动物特性，该量通常由专业技术人员确定。
应该清楚用于本发明组合物的PARP抑制剂的实际剂量将根据使用的特定活性物质的性质、配制的特定组合物、给药方式和特定部位以及被治疗的对象和病症来选择。对于给定条件口服给药，可由该领域技术人员用通常的剂量决定测试来确定。口服给药可使用的剂量为约0.001至约1000mg/kg体重，在治疗期间以适宜间隔重复给药。合成方法本发明的PARP抑制剂可按照下述方法，如下列通用方法之一来合成。
通用方法A 在该方法中，邻位取代的苯胺(Ia)被烷基化为N-取代的中间体(IIa)，该中间体进一步被转化为环状的酮(IIIa)。该酮(IIIa)可通过另一种途径转化为式I化合物。当Q是硝基时，它可被还原为相应的胺并进一步用于与酰氯反应，得到三环酮中间体(IVa)。(IVa)的扩环得到式I的三环酰胺(Y＝N，X＝O)，该酰胺可进一步被衍化。更优选的和另一种替代酮(IIIa)转化为I(Y＝N)或II(Z＝O，S)的方法包括首先进行扩环步骤得到中间体酰胺(Va)，然后还原硝基并用酰氯、醛或用于形成脲或硫脲的任何试剂环化。形成的产物可进一步被衍化。对于中间体(IIIa)，当Q是适宜的离去基团时，它可转化为其中Q是C≡CR1的乙炔衍生物(Va)，该衍生物可进一步被转化为I(Y＝CH)。形成的产物可进一步被衍化。
通用方法B 在该反应方案中，二氢吲哚(Ib)被烷基化为N-取代的中间体(IIb)，该中间体进一步被转化为三环酮(IIIb)。使三环酮(IIIb)在扩环条件下扩环并被氧化得到式I化合物(Y＝CH)，该化合物可进一步被衍化。
通用方法C 在该方法中，硝基-邻氨基苯甲酸(Ic)或硝基-isotoic酸酐(IIc)被转化为中间体氨基酰基苯甲酰胺(IIIc)。该中间体进一步被转化为邻硝基环状亚胺(IVc)。该亚胺和硝基官能团同时被还原，然后用酰氯、醛或用于形成脲或硫脲的试剂环化，得到式I化合物(Y＝N)或II(Z＝O，S)。
通用方法D 式I(Y＝N)或II(Z＝O，S)化合物也可通过另一种途径，由中间体Va(Q＝NO2)制备。首先将硝基-邻氨基苯甲酸(Ic)转化为硝基-苯甲酸酯(Id)，其中X是卤素或适宜的离去基团，然后用适宜的乙二胺环化为Va。
更优选地，下列反应方案可用于制备本发明的示例性化合物。
方案1
在该方案中，用丙烯腈将2-硝基苯胺A(R40＝H，F)N-烷基化，得到B。B的氰基被水解为羧酸C，然后使其在Friedel-Craft分子内环合条件下形成酮D。该硝基酮D被还原为二氨基酮G，当与酰氯或醛接触时，G发生环合得到H(R1＝芳基，烷基)。三环酮H可与NaN3和酸通过Schmidt反应转化为三环内酰胺I。另一种可选择的和优选的方法是，首先将硝基-酮D通过Schmidt反应转化为三环内酰胺E，还原为二氨基-内酰胺F，并进一步与酰氯、醛、CS2、硫光气、硫代羰基二咪唑或等同试剂接触反应形成I(R1＝芳基、烷基、SH)。当与光气、羰基二咪唑或等同试剂接触时，二氨基-内酰胺F可转化为三环内酰胺J。在所有方案中，I可在R1上被任意修饰。
方案1a中间体E的另一种途径 在该方案中，3-硝基邻氨基苯甲酸Z(R40＝H)被转化为甲酯FF(R40＝H)。FF(R40＝H)氨基的重氮化和卤化作用使其转化为溴化物GG(R40＝H)。通过置换溴并随后与乙二胺环合形成环状内酰胺E(R40＝H)。
方案2 此处，用β-丙酮酸内酯使2-碘苯胺K进行N-烷基化，得到L，然后使其在Friedel-Craft分子内环合条件下反应形成酮M。碘-酮M与NaN3和酸通过Schmidt反应转化为碘-内酰胺N。用金属催化反应，典型的是使用钯和铜(I)催化反应使中间体N转化为相应取代的乙炔O，其中R1是芳基、烷基、H或-Si(烷基)3。通过进一步使乙炔O发生金属催化反应，典型地是用钯催化形成三环内酰胺P。P可在R1和R10上被任意修饰。
方案3 在该方案中，用丙烯腈使二氢吲哚Q进行N-烷基化，得到R。R的氰基水解为羧酸S，然后使S在Friedel-Craft分子内环合条件下形成酮T。三环酮T在Schmidt扩环反应条件下与NaN3和酸反应形成三环内酰胺U。中间体U被氧化产生V，然后V被进一步修饰。例如，V可被卤化或甲酰化为W，其中R10＝I、CHO。在各自方案中，W的R1上可任意地被修饰。产物W也可被卤化为产物X，其中式中可变项X是碘。产物X可通过金属催化反应(典型地是以钯为催化剂)转化为不同的三环内酰胺P，其中R1是芳基等。P在R1和R10上可任意地被修饰。
方案4 在该方案中，3-硝基邻氨基苯甲酸Z(R40＝H)被顺序酯化为中间体酰胺AA和环状亚胺BB，一般不将它们进行分离，而是接下来氢化形成环状的二氨基内酰胺CC，其中R7或R8是H、烷基或芳基。当CC(R7和R8中之一须为H)进一步与酰氯、醛、CS2、硫光气、硫代羰基二咪唑或等同试剂接触时，形成三环内酰胺DD(R1＝芳基、烷基、SH；R7或R8＝H、烷基或芳基。)。当与光气、羰基二咪唑或等同试剂接触时，二氨基-内酰胺CC也可被转化为三环内酰胺EE。在所有的方案中，DD和EE在R1、R7和/或R8上可任意被修饰。
实施例采用下列具体实施例进一步说明本发明。除非另有说明，所有百分数和份数均基于重量，所有温度均是摄氏度。在下列实施例中，化合物的结构通过一种或多种下列手段证实质子核磁共振光谱、红外光谱、微量元素分析、质谱、薄层色谱、高效液相和熔点。
质子核磁共振(1H NMR)光谱用300兆赫Tech-Mag，Bruker Avance300DPX或Bruker Avance 500 DRX光谱仪在300或500兆赫(MHz)的场强下测得。化学位移值以距离内标四甲基硅烷向低场移动的百万分之一的份数(ppm，δ)报告。或者，1H NMR光谱参照下列残留质子溶剂信号CHCl3＝7.26ppm；DMSO＝2.49ppm；C6HD5＝7.15ppm。峰的多重性具有如下指示s＝单峰；d＝双峰；dd＝双重双峰；t＝三重峰；q＝四重峰；br＝宽共振峰；和m＝多重峰。偶联常数以赫兹(Hz)为单位给出。红外吸收(IR)光谱用Perkin-Elmer 1600系列或MidacCorporation FTIR光谱仪得到。微量元素分析由Atlantic MicrolabInc.(Norcross，GA)或Galbraith Laboratories(Nashville，TN)进行，并且报告的元素分析结果均在理论值的±0.4％范围内。快速柱色谱用Silica gel 60(Merck Art 9385)进行。分析薄层色谱(TLC)用预涂布的Silica 60 F254(Merck Art 5719)薄板进行。分析HPLC用Hewlett Packard(HP)Series 1100四个一组的系统进行，其中安装有波长设定为254nm的HP 1100可变波长检测器；灵敏度为0.02-50 AUFS。使用Pheomenex Prodigy 5 ODS(3)柱(250mm×4.6mm；5μm)。典型的梯度流动相开始使用至多20分钟(min)的90％含0.1％TFA的H2O，10％含0.1％TFA的CH3CN，然后是至多25分钟的35％含0.1％TFA的H2O，65％含0.1％TFA的CH3CN，之后使用10％含0.1％TFA的H2O，90％含0.1％TFA的CH3CN。流速＝1ml/min。制备性HPLC用Gilson Model 806Manometric组件进行，其中安装有一个Gilson 811c动力混合器，两个Gilson Model 306泵，一个Gilson 215液体处理器和一个波长设定为214或220和254nm的Gilson Model 119 UV/可见检测仪；灵敏度为0.02-50 AUFS。使用Metasil AQ C18柱(250mm×212mm；10μm)。典型的梯度流动相为开始使用至多2分钟的90％含0.1％TFA的H2O，10％含0.1％TFA的CH3CN，22分钟后梯度达到35％含0.1％TFA的H2O，65％含0.1％TFA的CH3CN，或者使用至多2分钟90％0.1M NH4OAc，10％CH3CN，22分钟后梯度达到100％CH3CN。流速＝25ml/min。熔点(mp)在MelTemp装置上测得并且未校正。除非另有说明，所有反应均在轻微正压的氩气氛下在隔膜密封的烧瓶中进行。所有市售的溶剂均是试剂级的或更优级的，并且以供应形式使用。
本发明中采用下列缩略语Et2O(乙醚)；DMF(N，N-二甲基甲酰胺)；DMSO(二甲亚砜)；MeOH(甲醇)；EtOH(乙醇)；EtOAc(乙酸乙酯)；THF(四氢呋喃)；Ac(乙酰基)；Me(甲基)；Et(乙基)；和Ph(苯基)。实施例11-苯基-8 9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 (a)中间体a-3-(2-硝基苯基氨基)-丙腈(Maryanoff等，J.Med.Chem.38，16(1995))将2-硝基苯胺(22.4g，159mmol)溶于1，4-二噁烷(160ml)。将丙烯腈(12.68ml，190mmol)加到0.50ml 40wt.％苄基三甲基铵氢氧化物于甲醇中(Triton B)。进行轻微的放热反应并搅拌1小时(h)，然后真空除去溶剂。粗产物用Et2O研磨，去除深色。产物用EtOAc重结晶得到橙色固体24.07g(79％)mp＝112-115℃(Lit.109-112℃(Kamenka等，J.Heterocycl.Chem.10，459，(1973)；德国专利公开DE 2056215))；Rf＝0.18(30％EtOAc/己烷)；1H NMR(CDCl3)δ2.77(t，2H，J＝7.0Hz)，3.76(q，2H，J＝6.8Hz)，6.78-6.81(m，1H)，6.88(d，1H，J＝8.5Hz)，7.52-7.55(m，1H)，8.21(br，1H)，8.25(dd，1H，J＝8.6，1.5Hz).
(b)中间体b-3-(2-硝基苯基氨基)-丙酸(Kamenka等，J.Heterocycl.Chem.10，459，(1973))将3-(2-硝基苯基氨基)-丙腈a(25.45g，133.12mmol)溶于MeOH(250ml)。加入10％ NaOH溶液(250ml)并将该反应混合物回流3.5小时。真空除去甲醇，残余物溶于水中，用10％盐酸酸化至pH＝2-3。过滤所得沉淀，用水洗涤并真空干燥过夜。获得黄色固体的产物(26.47g，95％)mp＝146-147℃(Lit.＝144-145℃)；1H NMR(CDCl3)δ2.81(t，2H，J＝6.7Hz)，3.69-3.72(m，2H)，6.70-6.73(m，1H)，6.91(d，1H，J＝8.6Hz)，7.48-7.51(m，1H)，8.21(dd，1H，J＝8.6，1.5Hz).
(c)中间体c-8-硝基-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮(Kamenka等，J.Heterocycl.Chem.10，459(1973))将3-(2-硝基苯基氨基)-丙酸b(26.89g，127.93mmol)加到装有搅拌的Eaton试剂(P2O5，7.5wt.％甲磺酸)(562g，375ml)的烧瓶中。将该反应混合物在70-80℃加热1.5小时，然后冷却到室温，之后加入冰。产物用乙酸乙酯萃取，有机相用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物溶于热苯中并滤过滤纸以除去白色固体。减少溶剂的体积直至产物开始结晶。过滤固体并用乙醚洗涤，得到11.41g(46％)mp＝150-152℃(Lit.＝144-145℃)；Rf＝0.26(30％ EtOAc/己烷)；1HNMR(CDCl3)δ2.83(t，2H，J＝7.0Hz)，3.80-3.85(m，2H)，6.76-6.81(m，1H)，8.21-8.24(m，1H)，8.35 (br，1H)，8.41(dd，1H，J＝8.4，1.5Hz).
(d)中间体d-N-(4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-8-基)苯甲酰胺将8-硝基-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮c(0.39g，2.05mmol)溶于THF(5ml)和MeOH(13ml)中并置于氩气氛下。往该溶液中加入10％ Pd/C(0.06g)，将烧瓶抽真空并两次置于氢气氛下。使该反应混合物在室温搅拌过夜。滤除催化剂并真空除去溶剂。将残余物溶于1，4-二噁烷(15ml)中，加入4M HCl/二噁烷溶液(1.07ml)并搅拌5分钟。真空除去溶剂，残余的固体用乙醚研制5分钟。滤出这些固体并用另外的乙醚洗涤，得到0.44g(92％)二胺中间体，该中间体无需纯化即可使用。将该二胺(0.41g，1.76mmol)溶于吡啶(9ml)，加入4-二甲氨基吡啶(0.02g，0.18mmol)，然后加入苯甲酰氯(0.23mL，1.94mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，此时真空除去溶剂。加入甲苯，在真空下再次浓缩该溶液以除去任何残留的吡啶。该固体残余物溶于二氯甲烷并用水和盐水洗涤，然后仅硫酸镁干燥。过滤并除去溶剂，得到粗产物，该产物经快速硅胶色谱纯化(30-70％ EtOAc/己烷)，获得0.28g(59％)金色固体。将少量分析样品重结晶(MeOH/EtOAc)mp＝232-234℃；Rf＝0.13(50％ EtOAc/己烷)；IR(KBr)1657，1607，1516cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ2.51-2.59(m，2H)，3.44-3.49(m，2H)，6.42(br，1H)，6.63-6.68(m，1H)，7.34-7.37(m，1H)，7.50-7.63(m，4H)，8.02-8.05(m，2H)，9.72(s，1H).LRMS(M+H)267.
(e)中间体e-2-苯基-4，5-二氢-咪唑-[4，5，1-ij]喹啉-6-酮将酰基苯胺中间体d(0.032g，0.12mmol)溶于EtOH(2.5ml)。加入浓硫酸(0.13ml)，并将该反应混合物在回流下搅拌45分钟。将该混合物倾入EtOAc/饱和NaHCO3溶液中。分离有机相并用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残余物经快速硅胶色谱纯化(3-10％ EtOAc/己烷)，得到0.23g(77％)白色固体mp＝114-118℃；Rf＝0.16(30％ EtOAc/己烷)；IR(KBr)1690，1609，1457cm-1；1HNMR(DMSO-d6)δ3.10(t，2H，J＝6.9Hz)，4.78(t，2H，J＝6.9Hz)，7.36-7.38(m，1H)，7.58-7.61(m，4H)，7.96-7.98(m，3H).LRMS(M+)248.
(f)标题化合物的制备在0℃下，将甲磺酸(5ml)加到装有中间体e(0.14g，0.55mmol)的烧瓶中。移走冰浴，分次加入NaN3(0.05g，0.72mmol)，同时小心地控制氮气的放出。将该反应混合物在室温搅拌1小时后倾入冰中。用10％氢氧化钠水溶液将溶液pH调至8.5。产物用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层并干燥(MgSO4)，除去溶剂。产物经快速硅胶色谱纯化(50-75％ EtOAc/己烷)，得到0.108g(75％)白色固体mp＝255-257℃；Rf＝0.13(90％ EtOAc/己烷)；
IR(KBr)1661，1478cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ3.52-3.53(m，2H)，4.45-4.46(m，2H)，7.34-7.37(m，1H)，7.57-7.60(m，3H)，7.85-7.91(m，4H)，8.43(t，1H，J＝5.6Hz).C16H13N3O的HRMS计算值263.1059(M+)，实测值263.1068.元素分析(C16H13N3O)C，H，N.实施例21-(4-氟-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 (a)中间体f-9-硝基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮将中间体c，8-硝基-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮(1.96g，10.2mmol)，分次加到装有搅拌的甲磺酸(50ml)的烧瓶中，同时用水浴使温度保持低于40℃。小心地少量多次加入NaN3(0.86g，13.24mmol)，同时使温度低于40℃并控制氮气的放出。使反应混合物在室温再搅拌1小时后倾入冰中。用10％氢氧化钠水溶液将混合物的pH调至10，滤出所得固体并用水洗涤，得到1.46g粗产物。水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，干燥(MgSO4)并过滤，除去溶剂，得到另外0.57g粗产物。合并的粗产物经快速硅胶色谱纯化(20％ EtOAc/CHCl3)，得到1.80g(86％)橙色固体mp＝190-192℃；Rf＝0.11(40％ EtOAc/CHCl3)；IR(KBr)1653，1603，1262cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ3.33-3.35(m，2H)，3.61-3.64(m，2H)，6.72-6.75(m，1H)，8.12-8.14(m，1H)，8.20-8.22(m，1H)，8.38(s，1H)，8.68(s，1H).LRMS(M+)207.元素分析(C9H9N3O3)C，H，N.
(b)标题化合物在帕尔振荡瓶中，将中间体f，9-硝基-1，2，3，4-四氢苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮(3.0g，14mmol)，溶于EtOAc(70ml)和冰醋酸(30ml)中。往该溶液中加入往该溶液中加入10％ Pd/C(0.60g)，在50psi氢气氛下将反应化合物置于帕尔氢化装置中。振荡12小时后，滤除催化剂并用乙酸和乙酸乙酯洗涤。真空除去溶剂。将乙酸乙酯加到残余物中，产物沉淀出来。固体用乙酸乙酯洗涤。由乙酸乙酯洗涤液获得第二批产物。将所得固体过滤并干燥，得到2.24g(87％)棕色固体形式的中间体二胺g(9-氨基-1，2，3四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮)，该中间体无需进一步纯化即可使用。将二胺g(0.22g，1.27mmol)溶于吡啶(7mL)，加入4-氟苯甲酰氯(0.17mL，1.40mmol)。该反应混合物在室温搅拌3天后，真空除去溶剂。将所得残余物进行快速硅胶色谱(60-90％ EtOAc/己烷)，得到0.12g(33％)白色固体mp＝264-266℃；Rf＝0.13(90％ EtOAc/己烷)；IR(KBr)1653，1601，1480，1223cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ3.52-3.53(m，2H)，4.43-4.44(m，2H)，7.34-7.37(m，1H)，7.41-7.44(m，2H)，7.86-7.93(m，4H)，8.44(t，1H，J＝5.6Hz).C16H12N3OF的HRMS计算值281.0964(M+)，实测值281.0963.元素分析(C16H12N3OF)C，H，N.另一种制备中间体f的方法 (c)中间体a′-2-氨基-3-硝基-苯甲酸甲酯通过在纯亚硫酰氯中回流将2-氨基-3-硝基-苯甲酸(6.30g，34.6mmol)转化为相应的酰氯。除去过滤亚硫酰氯并真空干燥后，将酰氯粗品悬浮于100ml二氯甲烷并冷却到0℃。通过加料漏斗缓慢地加入20mL MeOH在20mL二氯甲烷中的溶液。使反应物在室温搅拌过夜，同时温热到室温。然后将溶液浓缩并经柱色谱纯化，得到5.40g(78％)黄色固体产物。(另一种方法包括Fisher酯化。将酸溶于适量甲醇中，冷却到0℃并以氯化氢气饱和。然后将反应物加热至回流直至形成酯。) (d)中间体b′-2-溴-3-硝基-苯甲酸甲酯在0℃下，将2-氨基-3-硝基-苯甲酸甲酯(5.00g，25.5mmol)和溴化铜(II)(6.80g，30.5mmol)溶于125mL乙腈中。往该溶液中加入4.5mL亚硝酸叔丁基酯(37.8mmol)。搅拌过夜并温热到23℃后，将该反应物倾入200mL 10％HCl并用乙醚萃取四次。合并的有机层用10％HCl、水和饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到6.00g(90％)浅黄色固体产物，该产物无需进一步纯化即可使用
IR(KBr)1736，1529，1429，1363，1292，1275，1211，1138，1035，976，885，814，767，733，706cm-1；1H NMR(CDCl3)δ3.98(s，3H)，7.53(t，1H，J＝7.7Hz)，7.77(d，1H，J＝7.7Hz)，7.86(d，1H，J＝7.7Hz).元素分析(C8H6BrNO4)C，H，N. (e)9-硝基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮(中间体f)将2-溴-3-硝基-苯甲酸甲酯(0.50g，1.92mmol)和1，2-乙二胺(250μL，3.74mmol)溶于5ml DMA。该溶液在100℃加热过夜。然后使反应物冷却到室温并倾入200mL 1M NaH2PO4并在冰箱中放置4小时。过滤收集所得橙红色固体，得到256mg(1.23mmol，64％产率)产物。水层仍有明显的颜色，经HPLC证实有产物存在。该溶液而后用二氯甲烷萃取三次(3×150mL)。有机层经硫酸镁干燥，过滤，浓缩并经柱色谱，用2.5％～5％MeOH/CH2Cl2为洗脱剂梯度洗脱纯化，得到125mg(0.60mmol，31％产率)产物。实施例31-吡啶-4-基-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮
将上述二胺中间体g(0.088g，0.50mmol)溶于吡啶(5mL)。加入异烟酰氯盐酸盐(0.093g，0.50mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。真空除去溶剂。将甲苯加到该残余物中并真空浓缩；重复该操作以除去痕量吡啶。将残余物溶于4∶1 CHCl3/iPrOH并用0.5N Na2CO3洗涤。分离水相并用4∶1 CHCl3/iPrOH重新萃取三次，合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。使残余物进行硅胶色谱(5-10％MeOH/EtOAc)，得到0.055g(42％)褐色固体mp＝269℃(分解)；Rf＝0.13(20％ MeOH/EtOAc)；IR(KBr)1653，1609，1472cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ3.54-3.55(m，2H)，4.51-4.52(m，2H)，7.38-7.42(m，1H)，7.86-7.87(m，2H)，7.91-7.93(m，1H)，7.95-7.97(m，1H)，8.47(t，1H，J＝5.6Hz)，8.79-8.80(m，2H).C15H12N4O的HRMS计算值264.2022(M+)，实测值264.1008.元素分析(C15H12N4O·0.25H2O)C，H，N.
以类似于上述实施例2中制备1-(4-氟-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮的方法，由中间体g和适宜的酰氯合成实施例4-6、8-11、14和66-68的化合物。以如上述实施例3中制备1-吡啶-4-基-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮的方法，由中间体g和适宜的酰氯合成实施例7、12和15-17的化合物。实施例41-(3，4-二氟-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮
反应在室温(rt)；反应时间为72h，得到白色固体(55％)mp＝245-247℃；Rf＝0.18(90％ EtOAc/己烷)；IR(KBr)1665，1497cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ3.53-3.54(m，2H)，4.46-.4.47(m，2H)，7.36-7.39(m，1H)，7.64-7.68(m，1H)，7.70-7.73(m，1H)，7.88-7.92(m，2H)，7.94-7.98(m，1H)，8.46(t，1H，J＝5.7Hz).C16H11N3OF2的HRMS计算值299.0870(M+)，实测值299.0857.元素分析(C16H11N3OF2)C，H，N.实施例51-(2-氯-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 反应在75℃下进行；反应时间为72h，得到白色固体(50％)mp＝253-255℃；Rf＝0.16(90％ EtOAc/己烷)；IR(KBr)1665，1468，1389cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ3.54-3.58(m，2H)，4.09-4.12(m，2H)，7.36-7.42(m，1H)，7.52-7.72(m，4H)，7.91-7.95(m，2H)，8.43(t，1H，J＝5.5Hz).C16H12N3OCl的HRMS计算值297.0668(M+)，实测值297.0677.元素分析(C16H12N3OCl·0.25H2O)C，H，N.实施例61-(3-苯氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 (a)3-苯氧基苯甲酰氯通常如专利申请GB 1052390中所述制备该化合物。往溶于CH2Cl2(45ml)中的3-苯氧基苯甲酸(1.95g，9.10mmol)中加入草酰氯(0.89ml，10.01mmol)，然后加入一滴DMF。将反应混合物在室温下搅拌过夜并真空除去溶剂。将残余物加到乙醚中，小心滗析液体分离残留固体。蒸发乙醚，所得粗产物经短程真空蒸馏(bp＝139℃/3mm Hg)纯化，得到1.12g(53％)透明液体IR(纯净)1755，1584cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.02-7.05(m，2H)，7.16-7.21(m，1H)，7.29-7.33(m，1H)，7.37-7.49(m，3H)，7.70-7.71(m，1H)，7.84-7.87(m，1H).
(b)标题化合物反应在室温下进行；反应时间为72h，获得乳白色固体(49％)mp＝216-219℃；Rf＝0.29(90％ EtOAc/己烷)；IR(KBr)1661，1456，1219cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ3.52-3.53(m，2H)，4.45-4.47(m，2H)，7.11-7.13(m，2H)，7.18-7.22(m，2H)，7.33-7.36(m，1H)，7.42-7.45(m，3H)，7.57-7.61(m，2H)，7.85-7.89(m，2H)，8.43(t，1H，J＝5.7Hz).C22H17N3O2的HRMS计算值355.1321(M+)，实测值355.1308.元素分析(C22H17N3O2)C，H，N.实施例71-吡啶-3-基-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 反应在室温下进行；反应时间为72h，得到乳白色固体(67％)mp＝250℃(分解)；Rf＝0.16(20％ MeOH/EtOAc)；IR(KBr)1663，1385，1310cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ3.54-3.56(m，2H)，4.48-4.49(m，2H)，7.39(t，1H，J＝7.7Hz)，7.62(dd，1H，J＝8.1，5.0Hz)，7.90(dd，1H，J＝7.8，1.0Hz)，7.94(dd，1H，J＝7.9，1.9Hz)，8.28(dt，1H，J＝7.9，1.9Hz)，8.46(t，1H，J＝5.7Hz)，8.75(dd，1H，J＝4.9，1.3Hz)，9.05(d，1H，J＝1.9Hz).C15H12N4O的HRMS计算值264.1011(M+)，实测值264.1013.元素分析(C15H12N4O·0.4H2O)C，H，N.实施例81-噻吩-2-基-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 反应在室温下进行；反应时间为72h，得到白色固体(63％)mp＝247-250℃；Rf＝0.21(5％ MeOH/CHCl3)；
IR(KBr)1661，1474，737cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ3.59-3.60(m，2H)，4.56-4.57(m，2H)，7.29(dd，1H，J＝5.0，3.8Hz)，7.35(t，1H，J＝7.8Hz)，7.72(d，1H，J＝3.7Hz)，7.84-7.87(m，3H)，845(t，1H，J＝5.6Hz).C14H11N3OS的HRMS计算值269.0622(M+)，实测值269.0627.元素分析(C14H11N3OS)C，H，N.实施例91-萘-1-基-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 反应在70℃下进行；反应时间为72h，得到白色固体(53％)mp＝223-225℃(分解)；Rf＝0.18(90％ EtOAc/己烷)；IR(KBr)1659，1464，1312cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ3.52-3.54(m，2H)，4.11-4.12(m，2H)，7.41(t，1H，J＝7.8Hz)，7.53-7.64(m，2H)，7.67-7.72(m，1H)，7.81(da，1H，J＝7.1，1.2Hz)，7.89(d，1H，J＝8.3Hz)，7.96(dt，2H，J＝7.7，1.0Hz)，8.06-8.09(m，1H)，8.17(d，1H，J＝8.2Hz)，8.40(t，1H，J＝5.7Hz).C20H15N3O的HRMS计算值313.1215(M+)，实测值313.1204.元素分析(C20H15N3O)C，H，N.实施例101-(3-三氟甲基-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 反应在室温下进行；反应时间为72h，得到浅灰色固体(53％)mp＝250-252℃；Rf＝0.18(90％ EtOAc/己烷)；IR(KBr)1669，1393，1325cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ3.53-3.54(m，2H)，4.48-4.49(m，2H)，7.34(t，1H，J＝7.8Hz)，7.80-7.86(m，1H)，7.92(ddd，1H，J＝8.5，8.0，1.1Hz)，7.94-7.95(m，1H)，7.96-7.97(m，1H)，8.16-8.19(m，2H)，8.47(t，1H，J＝5.7Hz).C17H12N3OF3的HRMS计算值331.0932(M+)，实测值331.0944.元素分析(C17H12N3OF3)C，H，N.实施例111-萘-2-基-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 反应在室温下进行；反应时间为72h，得到白色固体(32％)mp＝259-261℃；Rf＝0.16(90％ EtOAc/己烷)；
IR(KBr)1659，1466，1395，1308cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ3.55-3.57(m，2H)，4.57-4.59(m，2H)，7.38(t，1H，J＝7.8Hz)，7.62-7.65(m，2H)，7.89(dd，1H，J＝7.7，1.1Hz)，7.94(dd，1H，J＝7.9，1.1Hz)，7.99-8.05(m，2H)，8.08-8.13(m，2H)，8.45-8.46(m，1H)，8.49(t，1H，J＝5.7Hz).C20H15N3O的HRMS计算值313.1215(M+)，实测值313.1221.元素分析(C20H15N3O·0.15H2O)C，H，N.实施例121-吡啶-2-基-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 反应在室温下进行；反应时间为72h，得到褐色固体(52％)mp＝249-250℃；Rf＝0.26(10％ MeOH/EtOAc)；IR(KBr)1659，1605，1443cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ3.57-3.62(m，2H)，4.60-5.20(br，2H)，7.39(t，1H，J＝7.8Hz)，7.55(ddd，1H，J＝7.7，4.9，1.2Hz)，7.92-7.96(m，2H)，8.03(dt，1H，J＝7.7，1.8Hz)，8.29-8.32(m，1H)，8.45(t，1H，J＝5.5Hz)，8.75-8.77(m，1H).C15H12N4O的HRMS计算值264.1011(M+)，实测值264.1001.元素分析(C15H12N4O)C，H，N.实施例131-异噁唑-5-基-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 反应在室温下进行；反应时间为72h，得到白色固体(21％)mp＝226℃(分解)；Rf＝0.08(5％MeOH/CHCl3)；IR(KBr)1661，1466，1379cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ3.61-3.66(m，2H)，4.65-4.67(m，2H)，7.28(d，1H，J＝2.0Hz)，7.41-7.46(m，1H)，7.95-7.97(m，1H)，7.98-7.80(m，1H)，8.50(t，1H，J＝5.7Hz)，8.90(d，1H，J＝2.0Hz).C13H10N4O2的HRMS计算值254.0804(M+)，实测值254.0798.元素分析(C13H10N4O2)C，H，N.实施例141-(4-氯-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 反应在室温下进行；反应时间为72h，得到近白色固体(47％)mp＝272-274℃；Rf＝0.26(90％ EtOAc/己烷)；
IR(KBr)1663，1597，1464，1408cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ3.52-3.54(m，2H)，4.44-4.46(m，2H)，7.37(t，1H，J＝7.8Hz)，7.64-7.66(m，2H)，7.86-7.92(m，4H)，8.44-8.47(m，1H).C16H12N3OCl的HRMS计算值297.0669(M+)，实测值297.0667.元素分析(C16H12N3OCl)C，H，N实施例151-(2-氯吡啶-4-基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 反应在室温下进行；反应时间为72h，得到黄色固体(47％)mp＝265℃(分解)；Rf＝0.20(5％ MeOH/EtOAc)；IR(KBr)1661，1607，1464，1399cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ3.35-3.39(m，2H)，3.54-3.55(m，2H)，7.39-7.44(m，1H)，7.89-7.98(m，4H)，8.50(t，1H，J＝5.8Hz)，8.63(d，1H，J＝5.2Hz).C15H11N4OCl的HRMS计算值298.0621(M+)，实测值298.0617.元素分析(C15H11N4OCl·0.25H2O)C，H，N.实施例161-[3-(吡啶-3-基氧)-苯基]-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 (a)3-(吡啶-3-基氧)-苯甲酸-盐酸盐将3-(吡啶-3-基氧)苯甲酸甲酯(Butler等，J.Med.Chem.24，346(1981)，0.229g，1.0mmol)在6N HCl(2ml)中的溶液回流18小时。在高真空下浓缩该溶液并在60℃下真空干燥，得到0.244g(97％)褐色固体mp＝208-210℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.46(m，1H)，7.60(m，2H)，7.83(m，2H)，7.98(m，1H)，8.60(dd，1H，J＝5.1，0.9Hz)，8.70(d，1H，J＝2.6Hz)，9.30-11.90(br，2H).元素分析(C12H10NO3Cl)C，H，N.
(b)3-(吡啶-3-基氧)-苯甲酰氯按照上述制备3-苯氧基苯甲酰氯的方法，由3-(吡啶-3-基氧)-苯甲酸制备该酰氯，不同的是无需纯化(99％，白色固体)IR(KBr)1751cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.45-7.49(m，1H)，7.66-7.72(m，1H)，7.86-7.92(m，2H)，7.97-8.01(m，1H)，8.12-8.15(m，1H)，8.39-8.40(m，1H)，8.53-8.55(m，1H).
(c)标题化合物反应在室温下进行；反应时间为72h，得到白色固体(55％)mp＝223-225℃；
Rf＝0.18(10％ MeOH/EtOAc)；IR(KBr)1665，1571，1460cm-1；1H NMR(CDCl3)δ3.52-3.53(m，2H)，4.45-4.48(m，2H)，7.27-7.38(m，2H)，7.44-7.68(m，5H)，7.85-7.91(m，2H)，8.41-8.48(m，3H).C21H16N4O2的HRMS计算值356.1273(M+)，实测值356.1263.元素分析(C21H16N4O2·0.25H2O)C，H，N.实施例171-[3-(吡啶-4-基氧)-苯基]-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 (a)3-(吡啶-4-基氧)苯甲酸甲酯(Butler等，J.Med.Chem.14，575(1971)将4-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶(1.89g，7.9mmol)在浓硫酸(5.4ml)中的溶液在120℃加热16小时。使反应混合物冷却到室温并小心地倾入MeOH(200mL)中。将该溶液回流2小时。然后真空浓缩至其一半体积并用350mL乙醚稀释。在搅拌下分次加入大大过量的固体碳酸氢钠，然后加入碳酸钠。将该悬浮液搅拌数小时直至pH不再呈酸性。借助硅藻土滤出盐，将溶液浓缩。将浑浊的残余物加到二氯甲烷中，干燥(Na2SO4)，过量并再次浓缩，得到1.62(89％)浅棕色油状的纯净产物1H NMR(DMSO-d6)δ3.84(s，3H)，6.96(d，2H，J＝6.3Hz)，7.49(dd，1H，J＝8.1，2.5Hz)，7.64(m，2H)，7.87(d，1H，J＝7.7Hz)，8.49(d，2H，J＝6.0Hz).
(b)3-(吡啶-4-基氧)-苯甲酸-盐酸盐将3-(吡啶-4-基氧)苯甲酸甲酯(0.229g，1.0mmol)在6N HCl(2ml)中的溶液回流18小时。在高真空下浓缩该溶液并在60℃真空干燥，得到0.25g(99％)白色固体mp＝230-233℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.48(d，2H，J＝6.9Hz)，7.63(m，1H)，7.73(t，1H，J＝8.0Hz)，7.82(s，1H)，7.99(d，1H，J＝7.8Hz)，8.80(d，2H，J＝7.2Hz)，12.8-14.1(br，2H).元素分析(C12H10NO3Cl)C，H，N.
(c)3-(吡啶-4-基氧)-苯甲酰氯按照上述制备3-苯氧基苯甲酰氯的方法，由3-(吡啶-4-基氧)-苯甲酸制备该酰氯，不同的是无需纯化(99％，白色固体)IR(KBr)1736，1709，1501cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.29-7.32(m，2H)，7.52-7.54(m，1H)，7.73-7.78(m，1H)，7.94(s，1H)，8.20-8.22(m，1H)，8.68-8.70(m，2H).
(d)标题化合物反应在室温下进行；反应时间为72h，得到白色固体(52％)mp＝245-247℃；Rf＝0.24(15％ MeOH/EtOAc)；IR(KBr)1661，1576，1264cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ3.53-3.55(m，2H)，4.48-4.49(m，2H)，7.03(d，2H，J＝6.2Hz)，7.33-7.42(m，2H)，7.66-7.72(m，2H)，7.78-7.80(m，1H)，7.86-7.92(m，2H)，8.43-8.47(m，1H)，8.50(d，2H，J＝6.2Hz).C21H16N4O2的HRMS计算值356.1273(M+)，实测值356.1264.元素分析(C21H16N4O2)C，H，N.实施例184-氟-1-(4-氟-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 (a)中间体h-3-(4-氟-2-硝基苯基氨基)-丙腈采用制备中间体a中描述的方法，由4-氟-2-硝基苯胺(3.17g，19.68mmol)、丙腈(1.57mL，23.61mmol)和Triton B(0.2ml)以88％的产率制备棕色结晶固体3-(4-氟-2-硝基苯基氨基)-丙腈mp＝140-142℃；Rf＝0.16(30％EtOAc/己烷)；IR(KBr)3380，3117，2955，2251，1526cm-1；1H NMR(CDCl3)δ2.73-2.76(m，2H)，3.69-3.73(m，2H)，6.83-6.86(m，1H)，7.30-7.34(m，1H)，7.95(dd，1H，J＝8.9，3.0Hz)，8.05(br，1H).元素分析(C9H8N3O2F)C，H，N.
(b)中间体i-3-(4-氟-2-硝基苯基氨基)-丙酸按照制备中间体b的方法，用中间体h 3-(4-氟-2-硝基苯基氨基)-丙腈制备该目的化合物，得到0.94g(69％)橙棕色固体mp＝154-155℃；IR(KBr)3391，1721，1526cm-1；1H NMR(CDCl3)δ2.76-2.79(m，2H)，3.64-3.68(m，2H)，6.85-6.88(m，1H)，7.28-7.30(m，1H)，7.91(dd，1H，J＝9.0，2.9Hz)，8.07(br，1H).元素分析(C9H9N2O4)C，H，N.
(c)中间体j-6-氟-8-硝基-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮将中间体i(0.65g，2.84mmol)加到装有搅拌的Eaton试剂(P2O5，7.5wt.％甲磺酸溶液)(11mL)的烧瓶中。将该反应混合物在60℃加热3.5小时，然后冷却到室温，之后将冰加到烧瓶中。将反应混合物倾入水中，过滤固体产物并用较多的水洗涤。产物经快速硅胶色谱纯化(5-10％ EtOAc/己烷)，得到0.38g(64％)橙色固体mp＝155-157℃；Rf＝0.26(30％ EtOAc/己烷)；IR(KBr) 3389，3057，1692，1514cm- 1；1H NMR(CDCl3)δ2.82(t，2H，J＝7.1Hz)，3.76-3.81(m，2H)，7.96(dd，1H，J＝7.6，3.2Hz)，8.13(dd，1H，J＝8.3，3.2Hz)，8.15(br，1H).元素分析(C9H7N2O3)C，H，N.
(d)中间体k-7-氟-9-硝基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮按照合成中间体f的方法，用中间体j，6-氟-8-硝基-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮制备目的产物，得到0.33g(82％)棕红色固体mp＝215-217℃；Rf＝0.11(40％ EtOAc/CHCl3)；IR(KBr)1651，1514，1258，1161cm-1，1H NMR(DMSO-d6)δ3.29-3.36(m，2H)，3.59-3.63(m，2H)，7.98(dd，1H，J＝9.5，3.4Hz)，8.10(dd，1H，J＝8.4，3.4Hz)，8.52-8.56(m，2H).元素分析(C9H8N3O3F)C，H，N.
(e)标题化合物采用上述制备中间体g(实施例2)的方法，由中间体k以68％的产率制备中间体1。然后采用制备实施例2化合物的方法，由中间体1和4-氟苯甲酰氯制备该标题化合物，得到0.096g(62％)白色固体mp＝284-287℃；Rf＝0.13(90％ EtOAc/己烷)；
IR(KBr)1661，1603，1485cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ3.54-3.57(m，2H)，4.43-4.45(m，2H)，7.41-7.47(m，2H)，7.60(dd，1H，J＝10.6，2.6Hz)，7.76(dd，1H，J＝9.0，2.6Hz)，7.89-7.94(m，2H)，8.61(t，1H，J＝5.6Hz).C16H11N3OF2的HRMS计算值299.0870(M+)，实测值299.0858.元素分析(C16H11N3OF2)C，H，N.实施例191-苯基乙基-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 采用先前描述的通用方法(Higgins等，J.Polym.Sci.Part A-1(1970)，8171-177；Imai等，Synthesis(1981)，35-36)制备该标题化合物。将二胺中间体g(0.048g，0.27mmol)溶于二甲基乙酰胺(DMA)(1.50mL)。将氢化肉桂醛(90％，0.039mL，0.27mmol)加到该DMA溶液中，然后加入亚硫酸氢钠(0.042g，0.40mmol)。将该反应混合物在100℃加热1小时。真空除去溶剂，将残余物溶于EtOAc/H2O中。分离有机相，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物经快速硅胶色谱纯化(0-1％ MeOH/EtOAc)，得到0.055g(71％)白色固体mp＝225-226℃；Rf＝0.26(5％ MeOH/EtOAc)；IR(KBr)1655，1603，1505，1468cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ3.07-3.18(m，4H)，3.48-3.49(m，2H)，4.15-4.30(m，2H)，7.18-7.23(m，1H)，7.26-7.28(m，5H)，7.76-7.81(m，2H)，8.31(t，1H，J＝5.6Hz).C18H17N3O的HRMS计算值291.1372(M+)，实测值291.1368.元素分析(C18H17N3O·0.10H2O)C，H，N.
以上述实施例4中制备1-苯基乙基-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮的方式合成实施例20-24、30、55-57、61-65、68、73-74和78-80的化合物。实施例201-呋喃-2-基-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 以74％的产率分离白色固体形式的标题化合物mp＝278-279℃；Rf＝0.13(90％ EtOAc/己烷)；IR(KBr)1655，1464，1437，746cm-1；1HNMR(DMSO-d6)δ3.58-3.63(m，2H)，4.59-4.62(m，2H)，6.79(dd，1H，J＝3.5，1.7Hz)，7.25(dd，1H，J＝3.5，0.6Hz)，7.35(t，1H，J＝7.8Hz)，8.02(dd，1H，J＝1.7，0.6Hz)，8.45(t，1H，J＝5.6Hz).C14H11N3O2的HRMS计算值253.0851(M+)，实测值253.0852.元素分析(C14H11N3O2)C，H，N.实施例211-苄基-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 以47％的产率分离白色固体形式的标题化合物mp＝226-228℃；Rf＝0.13(90％ EtOAc/己烷)；IR(KBr)1661，1468，1316cm-1；1H NMR(CDCl3)δ3.65-3.67(m，2H)，4.13-4.25(m，2H)，4.36(s，2H)，6.61-6.68(m，1H)，7.18-7.41(m，6H)，7.95-7.98(m，1H)，8.08-8.10(m，1H).C17H15N3O的HRMS计算值277.1215(M+)，实测值277.1203.元素分析(C17H15N3O)C，H，N.实施例221-叔丁基-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 以36％的产率分离白色固体形式的标题化合物mp＝246-248℃；Rf＝0.13(EtOAc)；IR(KBr)1634，1464，1360cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ1.47(s，9H)，3.57-3.59(m，2H)，4.35-4.70(br，2H)，7.25(t，1H，J＝7.8Hz)，7.77(dd，1H，J＝7.9，1.1Hz)，7.82(dd，1H，J＝7.7，1.1Hz)，8.37(t，1H，J＝5.7Hz).C14H17N3O的HRMS计算值243.1372(M+)，实测值243.1371.元素分析(C14H17N3O)C，H，N.实施例231-异丁基-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 以51％的产率分离白色固体形式的标题化合物mp＝211-212℃；Rf＝0.19(5％ MeOH/EtOAc)；IR(KBr)1659，1474，1404cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ0.96(d，6H，J＝6.6Hz)，2.15-2.18(m，1H)，2.73(d，2H，J＝7.1Hz)，3.54-3.58(m，2H)，4.35-4.40(m，2H)，7.25(t，1H，J＝7.8Hz)，7.75-7.80(m，2H)，8.33(t，1H，J＝5.5Hz).C14H17N3O的HRMS计算值243.1372(M+)，实测值243.1382.元素分析(C14H17N3O)C，H，N实施例241-环己基-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮
以63％的产率分离近白色固体的标题化合物mp＝265-266℃；Rf＝0.30(5％ MeOH/EtOAc)；IR(KBr)1657，1462，756cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ1.22-1.96(m，10H)，2.88-2.97(m，1H)，3.55-3.57(m，2H)，4.304.50(m，2H)，7.21-7.27(m，1H)，7.74-7.80(m，2H)，8.32(t，1H，J＝5.5Hz).C16H19N3O的HRMS计算值269.1528(M+)，实测值269.1531.元素分析(C16H19N3O·0.1H2O)C，H，N.实施例251-苯基-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-硫酮 将1-苯基-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮(实施例1，0.068g，0.26mmol)悬浮在甲苯(3mL)中，并加入Lawesson试剂(0.054g，0.13mmol)。将反应混合物回流1小时。真空除去溶剂，使粗产物进行快速硅胶色谱(20-50％ EtOAc/己烷)得到0.057g(79％)褐色固体mp＝224℃(分解)；Rf＝0.21(50％ EtOAc/己烷)；IR(KBr)1508，1476，1381，1273cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ3.65-3.72(m，2H)，4.454.55(m，2H)，7.33-7.36(m，1H)，7.57-7.59(m，3H)，7.87-7.92(m，3H)，8.31-8.32(m，1H)，10.84(t，1H，J＝5.9Hz).C16H13N3S的HRMS计算值279.0830(M+)，实测值279.0835.元素分析(C16H13N3S·0.5H2O)C，H，N.实施例268，9-二氢-2H，7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-1，6-二酮 将二胺中间体g(0.052g，0.29mmol)溶于DMF(3mL)并加入1，1′-羰基二咪唑(0.058g，0.36mmol)。将搅拌的反应混合物在100℃加热24小时。加入另外0.048g羰基二咪唑后，再持续加热24小时。真空除去DMF，将残余物用乙酸乙酯研制并溶于其中。有机相用10ml 10％盐酸水溶液洗涤并分离。水相用乙酸乙酯萃取四次。将合并的萃取液干燥(MgSO4)并过滤，除去溶剂。产物经快速硅胶色谱纯化(1％MeOH/EtOAc)，得到0.014g(24％)白色固体mp＝308-309℃(分解)；Rf＝0.42(20％ MeOH/EtOAc)；1H NMR(DMSO-d6)δ3.44-3.49(m，2H)，3.86-3.89(m，2H)，7.05(t，1H，J＝7.7Hz)，7.14(dd，1H，J＝7.6，1.3Hz)，7.55(dd，1H，J＝7.9，1.3Hz)，8.29(t，1H，J＝5.5Hz)，11.12(s，1H).C10H9N3O2的HRMS计算值203.0695(M+)，实测值203.0697.元素分析(C10H9N3O2·0.2H2O)C，H，N.实施例277-甲基-1-萘-1-基-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮
将用己烷洗去矿物油的氢化钠(60％矿物油分散体，0.005g，0.13mmol)悬浮到DMF(1mL)中。加入1-萘-1-基-8，9二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮(实施例9，0.035g，0.11mmol)，并将该反应混合物搅拌15分钟直至气体不再冒出。加入碘甲烷(0.008ml，0.13mmol)，并将反应物在室温搅拌1小时。真空除去溶剂，残余物经快速硅胶色谱纯化(50％ EtOAc/己烷)，得到0.035g(95％)白色固体mp＝126℃(分解)；Rf＝0.30(90％ EtOAc/己烷)；1H NMR(DMSO-d6)δ3.14(s，3H)，3.75-3.76(m，2H)，4.15-4.26(m，2H)，7.39-7.44(m，1H)，7.54-7.64(m，2H)，7.67-7.72(m，1H)，7.82-7.84(m，1H)，7.92-8.00(m，3H)，8.07-8.09(m，1H)，8.16-8.18(m，1H).C21H17N3O的HRMS计算值(M-H)326.1293，实测值326.1303.元素分析(C21H17N3O·0.2H2O)C，H，N.实施例281-巯基-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 将二胺中间体g(0.024g，0.13mmol)溶于DMF(0.5ml)。加入二硫化碳(1.0ml)，并将反应物在40℃加热3.5小时。真空除去溶剂，得到标题化合物(0.025g，86％)1HNMR(DMSO-d6)δ3.54-3.55(m，2H)，3.80-4.80(br，2H)，7.25-7.30(m，1H)，7.35-7.37(m，1H)，7.74-7.76(m，1H)，8.44-8.48(m，1H)，13.08(s，1H).C10H9N3OS的HRMS计算值219.0466(M+)，实测值219.0469.实施例291-苄基硫烷基-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 往悬浮于DMF(1.0mL)中的1-巯基-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮(0.026g，0.12mmol，由实施例28的化合物制备，但无需进一步纯化)中加入二异丙基乙基胺(0.022ml，0.13mmol)，然后滴加苄基溴(0.014mL，0.13mmol)。在室温搅拌过夜的同时，使反应混合物逐渐均匀。真空除去溶剂，残余物经快速硅胶色谱纯化(50-60％ EtOAc/己烷)，得到0.023g(61％)白色固体mp＝189-191℃；Rf＝0.23(75％ EtOAc/己烷)；IR(KBr)1651，1462，1445，1356cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ3.53-3.54(m，2H)，4.14-4.15(m，2H)，4.61(s，2H)，7.25-7.34(m，4H)，7.45-7.47(m，2H)，7.76-7.80(m，2H)，8.36(t，1H，J＝5.5Hz).C17H15N3OS的HRMS计算值309.0936(M+)，实测值309.0933.元素分析(C17H15N3OS·0.3H2O)C，H，N.实施例301-(3-[1，3]-二噁烷-2-基-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮
由2-(3-甲酰基苯基)-1，3-二噁烷(Ackerley等，J.Med.Chem(1995)，381608)制备标题化合物，得到0.20g(52％)浅灰色固体mp＝247℃(分解)；Rf＝0.22(5％ MeOH/EtOAc)；IR(KBr)2361，1653，1472cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ1.32-1.50(m，1H)，1.95-2.08(m，1H)，3.52-3.53(m，2H)，3.97(ddd，2H，J＝12.1，12.1，2.1Hz)，4.17(dd，2H，J＝11.0，5.1Hz)，4.43-4.45(m，2H)，5.63(s，1H)，7.33-7.39(m，1H)，7.54-7.60(m，2H)，7.82-7.91(m，4H)，8.44(t，1H，J＝5.5Hz).元素分析(C20H19N3O3)C，H，N.实施例313-(6-氧代-6，7，8，9-四氢-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-1-基)苯甲醛 将实施例30的二氧戊环(1.96g，5.84mmol)溶于MeOH(58ml)和水(58mL)。加入浓硫酸(1ml)，并将反应混合物回流5小时。使反应物冷却到室温，真空除去甲醇。残余物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，此时出现树胶状产物。滗析水溶液，残余物用水研制。滗析水，残余物用氯仿研制。真空除去溶剂，此时使产物固化。该固体用乙酸乙酯研制，过滤并用EtOAc洗涤并干燥过夜，得到1.23g白色结晶固体。经放置过夜，从水相结晶出另外0.14g产物并将其分离，总产率为81％的醛
1HNMR(DMSO-d6)δ3.54-3.55(m，2H)，4.49-4.51(m，2H)，7.36-7.41(m，1H)，7.82(t，1H，J＝7.6Hz)，7.88-7.95(m，2H)，8.08-8.10(m，1H)，8.19-8.21(m，1H)，8.41(s，1H)，8.46-8.49(m，1H)，10.14(s，1H). 在快速硅胶柱色谱期间，以副产物形式分离白色固体的1-(3-二甲氧基甲基-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮mp＝182-185℃；Rf＝0.15(5％ MeOH/CHCl3)；IR(KBr)2361，1653，1458，1091，1046cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ3.31(s，6H)，3.52-3.54(m，2H)，4.45-4.46(m，2H)，5.50(s，1H)，7.36(t，1H，J＝7.8Hz)，7.58-7.60(m，2H)，7.81-7.92(m，4H)，8.43-8.45(m，1H).C19H19N3O3的HRMS计算值337.1426(M+)，实测值337.1415.元素分析(C19H19N3O3)C，H，N，O.实施例321-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 将3-(6-氧代-6，7，8，9-四氢-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-1-基)-苯甲醛(由实施例31得到，无需进一步纯化，0.24g，0.84mmol)悬浮于MeOH(40ml)中。加入二甲胺(2M的MeOH溶液，3.60ml，7.2mmol)，此时原料溶解。往该溶液中加入NaBH3CN(0.061g，0.92mmol)和ZnCl2(0.063g，0.46mmol)在MeOH(10ml)中的溶液中。用2MHCl/MeOH(2.5ml)将反应混合物的pH调至6，并将该混合物在室温搅拌3小时。加入浓盐酸(0.25ml)并真空除去甲醇。残余物用水稀释，用10％ NaOH将pH调至10-11。产物用氯仿萃取3次，合并有机相，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，然后真空浓缩。残余物经柱色谱纯化(5％ MeOH/CHCl3)，直至第一种产物，苄醇副产物被洗脱出来。然后用5％氨的甲醇溶液洗脱产物，得到0.20g(75％)白色固体的化合物32mp＝192-194℃(分解)；Rf＝0.10(7％氨的甲醇溶液/CHCl3)；IR(KBr)1651，1464cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ2.19(s，6H)，3.50(s，2H)，3.52-3.53(m，2H)，4.45-4.46(m，2H)，7.33-7.38(m，1H)，7.47-7.56(m，2H)，7.72-7.74(m，1H)，7.78(s，1H)，7.85-7.91(m，2H)，8.44(t，1H，J＝5.5Hz).C19H21N4O的HRMS计算值321.1715(M+H)，实测值321.1703.元素分析(C19H20N4O·0.5H2O)C，H，N.
以副产物形式分离1-(3-羟基甲基-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮(32a)，得到白色固体(0.013g，5.5％)mp＝275-278℃；Rf＝0.26(10％ MeOH/CHCl3)；IR(KBr)1649，1599，1466，1053cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ3.46-3.53(m，2H)，4.44-4.46(m，2H)，4.61(d，2H，J＝5.7Hz)，5.32-5.36(m，1H)，7.33-7.38(m，1H)，7.51-7.56(m，2H)，7.70-7.72(m，1H)，7.81(s，1H)，7.85-7.91(m，2H)，8.43-8.47(m，1H).C17H15N3O2的HRMS计算值293.1164(M+)，实测值293.1168.元素分析(C17H15N3O2·0.5H2O)C，H，N.实施例336-苯基-3，4-二氢-2H-[1，4]二氮杂[6，7，1-hi]吲哚-1-酮 (a)中间体m-8-碘-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮将3-(2-碘苯基氨基)-丙酸(0.103g，0.354mmol)(按照Bradley等(JCS PI，2019(1972))的方法，通过缩合β-丙酸内酯和2-碘苯胺制备)在Eaton试剂(2mL)中的混合物于60-70℃加热3小时。待反应混合物冷却到室温后，加入冰冷的水。用50wt.％NaOH使溶液呈碱性(pH12)并用乙酸乙酯萃取数次。合并的有机萃取液经无水硫酸镁干燥并浓缩，得到0.070g(72％)产物，该产物无需进一步纯化即可用于下步1H NMR(CDCl3)δ2.71(t，2H，J＝6.0Hz)，3.65(t，2H，J＝6.0Hz)，4.86(bs，1H)，6.50(t，1H，J＝9.0Hz)，7.79(d，1H，J＝9.0Hz)，7.85(d，1H，J＝9.0Hz).
(b)中间体n-9-碘-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮在室温下，往酮中间体m(3.47g，12.7mmol)在CH3SO3H(50ml)中的溶液中小心缓慢地分次加入NaN3(1.074g，16.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。待反应完全后(据TLC显示)，加入冰冷的水并用50wt.％氢氧化钠水溶液使该混合物呈碱性(pH13)，此时沉淀出产物(3.05g，83％)。过滤固体，用水洗涤并干燥mp＝182-184℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.25-3.27(m，2H)，3.48(bs，2H)，5.43(bs，1H)，6.41(t，1H，J＝6.0Hz)，7.73(d，1H，J＝6.0Hz)，7.80(d，1H，J＝6.0Hz)，8.15(bs，1H).LRMS(M+)288.
(c)中间体o-9-苯基乙炔基-1，2，3，4-四氢苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮将碘化物中间体n(0.144g，0.5mmol)、苯乙炔(0.055ml，0.5mmol)、四三苯基膦钯(O)(6mg，0.005mmol)、CuI(2mg，0.01mmol)、二乙胺(4ml)和DMF(2ml)的混合物在室温搅拌2小时。将溶剂蒸发至干，将残余物加到水中并用乙酸乙酯萃取。有机萃取液经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。混合物粗品经快速硅胶色谱，用0-3％MeOH的氯仿溶液梯度洗脱纯化，得到0.102g(78％)目的产物IR(KBr)3400，3190，3051，1641，1589，1518，1446，1250，756，690cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ3.27-3.29(m，2H)，3.53-3.56(m，2H)，6.26(t，1H，J＝6.0Hz)，6.61(t，1H，J＝6.0Hz)，7.40-7.47(m，4H)，7.62-7.65(m，2H)，7.80(d，1H，J＝6.0Hz)，8.13(t，1H，J＝6.0Hz).LRMS(M+)262.
(d)标题化合物在室温下，往乙炔中间体o(0.08g，0.305mmol)在乙腈(10ml)的透明溶液中加入PdCl2(0.003g，0.0153mmol)。将该反应化合物在70-80℃下加热3.5小时。待反应完全后(据TLC显示)，蒸发溶剂至干。混合物粗品经快速硅胶色谱，用0-3％ MeOH的氯仿溶液梯度洗脱纯化，得到0.058g(73％)目的产物1H NMR(DMSO-d6)δ3.46-3.51(m，2H)，4.31-4.33(m，2H)，6.71(s，1H)，7.17(t，1H，J＝9.0Hz)，7.42-7.55(m，3H)，7.60-7.63(m，2H)，7.78(d，1H，J＝9.0Hz)，7.82(d，1H，J＝9.0Hz)，8.38(t，1H，J＝6.0Hz).C17H14N2O的HRMS计算值262.1106(M+)，实测值262.1109.元素分析(C17H14N2O·0.1H2O)C，H，N.实施例346-(4-氯苯基)-3，4-二氢-2H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-1-酮 (a)中间体p-9-(4-氯苯基乙炔基)-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮采用上述制备o的方法，用1-氯-4-乙炔基苯和中间体n，9-碘-1，2，3，4-四氢苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮合成中间体p(87％)，为褐色固体mp178-180℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.27-3.30(m，2H)，3.52-3.55(m，2H)，6.31(t，1H，J＝6.0Hz)，6.61(t，1H，J＝6.0Hz)，7.45(d，1H，J＝6.0Hz)，7.50(d，2H，J＝9.0Hz)，7.67(d，2H，J＝9.0Hz)，7.82(d，1H，J＝6.0Hz)，8.13(t，1H，J＝6.0Hz).LRMS 296(M+).
(b)6-(4-氯苯基)-3，4-二氢-2H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-1-酮采用上述制备6-苯基-3，4-二氢-2H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-1-酮的方法(实施例3 3)，由中间体p以69％的产率制得浅黄色固体的标题化合物
1H NMR(DMSO-d6)δ3.47-3.50(m，2H)，4.29-4.32(m，2H)，6.74(s，1H)，7.18(t，1H，J＝9.0Hz)，7.58(d，2H，J＝9.0Hz)，7.65(d，2H，J＝9.0Hz)，7.80(d，2H，J＝9.0Hz)，7.83(d，2H，J＝9.0Hz)，8.39(t，1H，J＝4.5Hz).C17H13N2OCl(M+)的HRMS计算值296.0716，实测值296.0715.元素分析(C17H13N2OCl)C，H，N.实施例356-(4-甲氧基苯基)-3，4-二氢-2H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-1-酮 (a)中间体q-9-(4-甲氧基苯基乙炔基)-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮采用上述制备中间体o的方法，用1-甲氧基-4-乙炔基苯和中间体n，9-碘-1，2，3，4-四氢苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮以80％产率合成黄色固体的中间体qmp 193-195℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.27-3.29(m，2H)，3.53-3.55(m，2H)，3.81(s，3H)，6.20(br s，1H)，6.60(t，1H，J＝6.0Hz)，6.98(d，2H，J＝9.0Hz)，7.41(d，1H，J＝6.0Hz)，7.57(d，2H，J＝9.0Hz)，7.79(d，1H，J＝6.0Hz)，8.11(t，1H，J＝6.0Hz).LRMS 292(M+).
(b)6-(4-甲氧基苯基)-3，4-二氢-2H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-1-酮采用上述制备6-苯基-3，4-二氢2H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-1-酮的方法(实施例3 3)，由中间体q以84％产率制得黄色固体的标题化合物1H NMR(DMSO-d6)δ3.48-3.50(m，2H)，4.27-4.30(m，2H)，6.60(s，1H)，7.07(d，2H，J＝9.0Hz)，7.15(t，1H，J＝6.0Hz)，7.54(d，2H，J＝9.0Hz)，7.75(d，1H，J＝6.0Hz)，7.79(d，1H，J＝6.0Hz)，8.36(t，1H，J＝6.0Hz).C18H16N2O2(M+)的HRMS计算值292.1212，实测值292.1218.元素分析(C18H16N2O2·0.1H2O)C，H，N.实施例366-苯乙基-3，4-二氢-2H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-1-酮 (a)中间体r-9-(4-苯基丁炔基)-1，2，3，4-四氢苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮采用上述制备中间体o的方法，用4-苯基-1-丁炔和中间体n，9-碘-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮以83％的产率合成浅棕色固体的中间体rmp＝133-135℃；
1H NMR(DMSO-d6)δ2.76-2.81(m，2H)，2.86-2.90(m，2H)，3.23-3.25(m，2H)，3.39-3.41(m，2H)，5.70(bs，1H)，6.53(t，1H，J＝6.0Hz)，7.23(d，1H，I＝6.0Hz)，7.31-7.35(m，5H)，7.69(d，1H，J＝6.0Hz)，8.07(t，1H，J＝6.0Hz)；LRMS(M+)290.
(b)6-苯乙基-3，4-二氢-2H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-1-酮采用上述制备6-苯基-3，4-二氢2H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-1-酮(实施例33)的方法，由中间体r以70％的产率合成浅黄色固体的标题化合物1HNMR(DMSO-d6)δ2.96-3.06(m，4H)，3.49-3.50(m，2H)，4.21(bs，2H)，6.37(s，1H)，7.07(t，1H，J＝6.0Hz)，7.18-7.29(m，5H)，7.65(d，1H，J＝6.0HZ)，7.74(d，1H，J＝6.0Hz)，8.26(t，1H，J＝6.0Hz)；C19H18N2O(M+)的HRMS计算值290.1419，实测值290.1421.元素分析(C19H18N2O)C，H，N.实施例376-(4-氟苯基)-3，4-二氢-2H-[1，4]-二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-1-酮 (a)中间体s-9-(4-氟苯基乙炔基)-1，2，3，4-四氢苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮采用上述制备中间体o的方法，用1-氟-4-乙炔基苯和中间体n，9-碘-1，2，3，4-四氢苯并[e][1，4]-二氮杂-5-酮以89％的产率合成黄色固体的中间体smp＝160-162℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.27-3.30(m，2H)，3.52-3.55(m，2H)，6.27(bs，1H)，6.61(t，1H，J＝6.0Hz)，7.27(t，2H，J＝9.0Hz)，7.44(d，1H，J＝6.0Hz)，7.67-7.72(m，2H)，7.80(d，1H，J＝6.0Hz)，8.13(t，1H，J＝6.0Hz).LRMS(M+)280.元素分析(C17H13N2OF·0.1H2O)C，H，N.
(b)标题化合物采用上述制备6-苯基-3，4-二氢-2H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-1-酮(实施例33)的方法，由中间体s以79％的产率获得浅黄色固体的标题化合物1H NMR(DMSO-d6)δ3.48-3.50(m，2H)，4.28-4.30(m，2H)，6.70(s，1H)，7.15(t，1H，J＝6.0Hz)，7.33-7.39(m，2H)，7.65(d，1H，J＝6.0Hz)，7.68(d，1H，J＝6.0Hz)，7.78(d，1H，J＝6.0Hz)，7.82(d，1H，J＝6.0Hz)，8.38(t，1H，J＝6.0Hz).C17H13N2OF(M+)的HRMS计算值280.1012，实测值280.1002.元素分析(C17H13N2OF)C，H，N.实施例386-(4-氯-苯基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-7-甲醛 在0℃下，将POCl3(0.3mL，3.19mmol)缓慢地加到DMF(3mL)中。将该混合物搅拌15分钟，然后用6-苯基-3，4-二氢-2H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-1-酮(实施例33，0.070g，0.236mmol)的DMF(2mL)溶液处理。使该反应混合物温热到室温并搅拌4小时。除去所有溶剂后，将残余物加到水中，用50％氢氧化钠水溶液使其呈碱性(pH12-14)，此时产物沉淀出来。过滤产物，用水洗涤数次并干燥，得到0.077g(99％)浅黄色固体1H NMR(DMSO-d6)δ3.41-3.52(m，2H)，4.20-4.22(m，2H)，7.43(t，1H，J＝9.0Hz)，7.68(d，2H，J＝9.0Hz)，7.74(d，2H，J＝9.0Hz)，8.00(d，1H，J＝6.0Hz)，8.47(d，1H，J＝6.0Hz)，8.51(t，1H，J＝6.0Hz)，9.65(s，1H).C18H13N2O2Cl(M+)的HRMS计算值324.0665，实测值324.0668.元素分析(C18H13N2O2Cl·0.25H2O)C，H，N.实施例396-(4-氯-苯基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-7-甲醛肟
将NH2OH·HCl(0.027g，0.385mmol)和NaOH(0.016g，0.385mmol)加到醛6-(4-氯-苯基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-7-甲醛(实施例38，0.050g，0.154mmol)在EtOH(5ml)和H2O(0.5ml)中的悬浮液中。将反应混合物在80-85℃加热3小时，冷却到室温并蒸发至干。将残余物加到冰冷的水中，此时沉淀出浅黄色固体。过滤固体，用水洗涤，然后经快速硅胶色谱，用0-5％MeOH的氯仿溶液洗脱纯化，得到0.035g(67％)肟；1H NMR(DMSO-d6)δ3.40(bs，2H)，4.0-4.1(m，2H)，7.30(t，1H，J＝9.0Hz)，7.55(d，2H，J＝9.0Hz)，7.64(d，2H，J＝9.0Hz)，7.90(s，1H)，7.94(d，1H，J＝9.0Hz)，8.34(d，1H，J＝9.0Hz)，8.41(t，1H，J＝6.0Hz)，10.83(s，1H).C18H14N3O2Cl(M+H)的HRMS计算值340.0853，实测值340.0862.元素分析(C18H14N3O2Cl·0.75CH2Cl2)C，H，N.实施例406-吡啶-2-基-3，4-二氢-2H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-1-酮 (a)中间体t-9-吡啶-2-基乙炔基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮采用上述制备中间体o的方法，用2-乙炔基吡啶和中间体n，9-碘-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮以67％的产率合成棕色固体的中间体tmp＝173-175℃；
1H NMR(DMSO-d6)δ3.20-3.24(m，2H)，3.54-3.56(m，2H)，6.29(t，1H，J＝6.0Hz)，6.64(t，1H，J＝6.0Hz)，7.37-7.41(m，1H)，7.50(d，1H，J＝6.0Hz)，7.77(d，1H，J＝9.0Hz)，7.82-7.88(m，2H)，8.15(t，1H，J＝6.0Hz)，8.59(d，1H，J＝6.0Hz).LRMS(M+)263.
(b)标题化合物在室温下，往乙炔中间体t(0.050g，0.190mmol)在DMF(6ml)中的溶液中加入CuI(0.003g，0.012mmol)和PdCl2(0.005g，0.029mmol)。将该反应混合物在80-85℃加热4小时。待反应完全后(据TLC显示)，真空除去溶剂，残余物粗品经快速硅胶色谱，用0-3％ MeOH的氯仿溶液梯度洗脱纯化，得到0.010g(20％)产物1H NMR(DMSO-d6)δ3.38-3.55(，2H)，4.64(bs，2H)，7.06(s，1H)，7.19(t，1H，J＝9.0Hz)，7.37-7.41(m，1H)，7.82-7.96(m，4H)，8.38(t，1H，J＝6.0Hz)，8.70(d，1H，J＝3.0Hz).C16H13N3O(M+)的HRMS计算值263.1059，实测值263.1062.元素分析(C16H13N3O·0.8H2O)C，H，N.比较实施例413，4，6，7-四氢-2H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-1-酮 按照Hester等的文献方法制备该已知化合物(Hester等，J.Med.Chem.13，827(1970)，该文献引入本文以供参考)1H NMR(DMSO-d6)δ2.92(t，2H，J＝7.5Hz)，3.29-3.31(m，4H)，3.47(t，2H，J＝7.5Hz)，6.49(t，1H，J＝7.5Hz)，7.04(d，1H，J＝7.5Hz)，7.49(d，1H J＝7.5Hz)，7.86(bs，1H).C11H12N2O(M+)的HRMS计算值188.0950，实测值188.0957.元素分析(C11H12N2O)C，H，N.比较实施例423，4-二氢-2H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-1-酮 按照Hester等的通用方法(Hester等，J.Med.Chem.13，827(1970)，该文献引入本文以供参考)，由3，4，6，7-四氢-2H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-1-酮(实施例41)制备该已知化合物1H NMR(DMSO-d6)δ3.52-3.56(m，2H)，4.31-4.36(m，2H)，6.53(d，1H，J＝3.0Hz)，7.11(t，1H J＝6.0Hz)，7.38(d，1H，J＝3.0Hz)，7.70(d，1H，J＝6.0Hz)，7.80(d，1H，J＝6.0Hz)，8.30(bs，1H).LRMS(M+)186.元素分析(C11H10N2O·0.05H2O)C，H，N.实施例437-碘-3，4-二氢-2H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-1-酮
在室温下，往3，4-二氢-2H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-1-酮(实施例42，0.051g，0.274mmol)在5mL DMF中的浅黄色溶液中加入KOH(0.058g，1.03mmol)和碘(0.139g，0.548mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，此时真空除去溶剂。将残余物加到乙酸乙酯中，用0.1％的亚硫酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到0.078g(92％)浅黄色固体1H NMR(DMSO-D6)δ3.56-3.59(m，2H)，4.40(m，2H)，7.26(t，1H，J＝7.5Hz)，7.52(d，1H，J＝7.5Hz)7.67(s，1H)，7.93(d，1H，J＝7.5Hz)，8.37(t，1H，J＝5.3Hz).C11H9N2OI(M+)的HRMS计算值311.9761，实测值311.9776.元素分析(C11H9N2OI)C，H，N实施例441-氧代-1，2，3，4-四氢-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-7-羧酸甲酯 在室温下，将三乙胺(0.11ml，0.747mmol)加到7-碘-3，4-二氢-2H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-1-酮(由实施例43制得，无需进一步纯化0.074g，0.37mmol)和二三苯基膦氯化钯(8.4mg，0.012mmol)在8ml MeOH和3ml DMF中的混合物中。在CO气氛下，将反应混合物在50-55℃加热18小时。真空除去溶剂，将残余物加到乙酸乙酯中并用水洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体，该固体经快速色谱，用0-3％ MeOH的CHCl3溶液梯度洗脱纯化，得到0.025g(28％)白色固体
1H NMR(DMSO-d6)δ3.34-3.60(m，2H)，3.83(s，3H)，4.46(bs，2H)，7.36(t，1H，J＝7.5Hz)，7.95(d，1H，J＝7.5Hz)，8.23(s，1H)，8.27(d，1H，J＝7.5Hz)，8.40-8.50(m，1H).C13H12N2O3的HRMS(M+)计算值244.0848，实测值244.0850.元素分析(C13H12N2O3·0.25H2O)C，H，N.实施例451-氧代-1，2，3，4-四氢-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-7-甲醛 在0℃下，将POCl3(16.37g，106.76mmol)缓慢地加到DMF(225ml)中。将该混合物搅拌15分钟，然后用3，4-二氢-2H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-1-酮(实施例42，1.46g，7.85mmol)的DMF(10ml)溶液处理。使反应混合物温热到室温并搅拌17小时。除去所有溶剂后，将残余物加到水中，用50％ NaOH水溶液使其呈碱性(pH12-14)并用乙酸乙酯萃取数次。有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到1.6g(95％)浅黄色固体1H NMR(DMSO-d6)δ3.58-3.61(m，2H)，4.48(bs，2H)，7.37(t，1H，J＝7.5Hz)，7.97(d，1H，J＝7.5Hz)，8.33-8.35(m，2H)，8.43-8.45(m，1H)，9.95(s，1H).C12H10N2O2的HRMS(M+)计算值214.0742，实测值214.0737.元素分析(C12H10N2O2·0.1H2O)C，H，N.实施例461-氧代-1，2，3，4-四氢-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-7-甲醛肟 在室温下，往醛，1-氧代-1，2，3，4-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-7-甲醛(由实施例45制得，无需进一步纯化，0.050g，0.233mmol)在EtOH(5ml)和H2O(0.5ml)中的混合物中加入盐酸羟胺(0.041g，0.583mmol)和NaOH(0.024g，0.583mmol)。将该反应混合物在80-85℃加热2天。过滤所得悬浮液并用水洗涤残留的白色固体(0.047g，88％)并干燥1H NMR(DMSO-d6)δ3.56(bs，2H)，436(bs，2H)，7.23(t，1H，J＝7.5Hz)，7.68(s，1H)，7.90(d，1H，J＝7.5Hz)，8.21(d，1H，J＝7.5Hz)，8.26(s，1H)，8.33-8.35(m，1H)，10.66(s，1H).C12H11N3O2的HRMS(M+)计算值229.0851，实测值229.0843.元素分析(C12H11N3O2)C，H，N.实施例47(Z)和(E)1-氧代-1，2，3，4-四氢-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-7-甲醛O-甲基肟 将1-氧代-1，2，3，4-四氢-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-7-甲醛(实施例45，0.050g，0.234mmol)和MeONH2HCl(0.020g，0.242mmol)在EtOH(5ml)和吡啶(5ml)中的溶液回流20小时。然后将反应混合物蒸发至干，将残余物加到水中并用乙酸乙酯萃取数次。合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物经快速硅胶色谱，用0-1％ MeOH的CHCl3溶液梯度洗脱纯化，得到0.036g(63％)(E)和0.013g(23％)(Z)异构体。
(Z)异构体1H NMR(DMSO-d6)δ3.54-3.58(m，2H)，3.96(s，3H)，4.43(bs，2H)，7.27(t，1H，J＝9.0Hz)，7.89-7.92(m，2H)，8.14(d，1H，J＝9.0Hz)，8.21(s，1H)，8.35-8.39(m，1H).C13H13N3O2的HRMS(M+)计算值243.1008，实测值243.1020.元素分析(C13H13N3O2·0.1H2O，0.1 EtOAc)C，H，N.
(E)异构体1H NMR(DMSO-d6)δ3.55(bs，2H)，3.87(s，3H)，4.37(bs，2H)，7.27(t，1H，J＝7.5Hz)，7.75(s，1H)，7.91(d，1H，J＝7.5Hz)，8.24(d，1H，J＝7.5Hz)，8.34-8.38(m，2H).C13H13N3O2的HRMS(M+)计算值243.1008，实测值243.1016.元素分析(C13H13N3O2·0.25H2O)C，H，N.实施例487-羟甲基-3，4-二氢-2H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-1-酮 将硼氢化钠(0.018g，0.466mmol)加到1-氧代-1，2，3，4-四氢-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-7-甲醛(实施例45，0.050g，0.233mmol)在15ml EtOH中的悬浮液中。将该反应混合物回流1.5小时，冷却到室温并蒸发溶剂。将残余物分配到1％ NaOH水溶液和EtOAc中。有机萃取液经无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到浅黄色固体(88％)1H NMR(DMSO-d6)δ3.52-3.55(m，2H)，4.31(bs，2H)，4.63(d，2H，J＝5.0Hz)，4.84(t，1H，J＝5.0Hz)，7.12(t，1H，J＝7.5Hz)，7.29(s，1H)，7.80-7.83(m，2H)，8.24-8.26(m，1H).C12H12N2O2的HRMS(M+)计算值216.0899，实测值216.0908.元素分析(C12H12N2O2·0.2H2O)C，H，N.实施例497-甲基-3，4-二氢-2H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-1-酮 (a)乙酸-1-氧代-1，2，3，4-四氢-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-7-基甲基酯将醇，7-羟基甲基-3，4-二氢-2H[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-1-酮(实施例48，1.007g，4.66mmol)在乙酸酐(1.1ml，11.65mmol)和吡啶(25ml)中的溶液加到4-二甲氨基吡啶(0.057g，0.466mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟，然后真空浓缩。该残余物经硅胶色谱，用0-3％ MeOH的CHCl3溶液梯度洗脱纯化，得到0.925g(77％)乙酸酯产物
1H NMR(DMSO-d6)δ2.0(s，3H)，3.42-3.44(bs，2H)，4.23-4.25(bs，2H)，5.30(s，2H)，9.10(t，1H，J＝7.5Hz)，7.50(s，1H)，7.75(d，1H J＝7.5Hz)，7.85(d，1H，J＝7.5Hz)，8.30(m，1H).
(b)标题化合物将乙酸-1-氧代-1，2，3，4-四氢-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-7-基甲基酯(0.508g，1.97mmol)溶于MeOH(70ml)和冰醋酸(30ml)中。往该溶液中加入10％ Pd/C(0.076g)并将该悬浮液在氢气氛下和室温下搅拌4.5小时。过滤黑色的悬浮液并浓缩滤液，得到白色固体，经快速硅胶色谱，用0-1％ MeOH的CHCl3溶液梯度洗脱纯化，得到0.296g(75％)标题化合物1H NMR(DMSO-d6)δ2.52(s，3H)，3.51-3.54(m，2H)，4.27-4.28(m，2H)，7.11(t，1H，J＝7.5Hz)，7.15(s，1H)，7.69(d，1H，J＝7.5Hz)，7.81(d，1H，J＝7.5Hz)，8.22-8.24(m，1H).C12H12N2O的HRMS(M+)计算值200.0950，实测值200.0955.元素分析(C12H12N2O)C，H，N.实施例506-(4-氟-苯基)-7-甲基-3，4-二氢-2H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-1-酮 (a)6-碘-7-甲基-3，4-二氢-2H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-1-酮
往7-甲基-3，4-二氢-2H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-1-酮(实施例49，0.030g，0.150mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入碘(0.038g，0.150mmol)和二三氟乙酰氧基碘苯(0.077g，0.180mmol)。将该反应混合物在室温搅拌5分钟。该反应混合物用二氯甲烷稀释并用10％ Na2S2O3。该有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。该残余物经快速硅胶色谱，用0-1％ MeOH的CHCl3溶液梯度洗脱纯化，得到0.026g(53％)浅黄色固体1H NMR(DMSO-d6)δ2.20(s，3H)，3.33-3.35(bs，2H)，4.32-4.35(bs，2H)，7.10(t，1H，J＝7.5Hz)，7.60(d，1H，J＝7.5Hz)，7.80(d，1H J＝7.5Hz)，8.30(bs，1H).
(b)标题化合物在室温下，往6-碘-7-甲基-3，4-二氢-2H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-1-酮(0.061g，0.187mmol)的DMF(5ml)溶液中加入4-氟苯硼酸(boronic acid)(0.029g，0.206mmol)、溶于少量水中的Na2CO3(0.050g，0.468mmol)、LiCl(0.024g，0.561mmol)和四三苯基膦钯(0.011g，0.0094mmol)。将该反应混合物在80-90℃搅拌19小时，此时真空蒸发溶剂。将残余物加到水中，用乙酸乙酯萃取数次。合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到棕色固体。使该固体进行快速硅胶色谱，用0-1％ MeOH的CHCl3溶液梯度洗脱纯化，得到0.044g(73％)近白色固体的产物1H NMR(DMSO-d6)δ2.77(s，3H)，3.74(bs，2H)，3.39-4.37(m，2H)，7.45(t，1H，J＝7.5Hz)，7.63-7.67(m，2H)，7.81-7.83(m，2H)，8.04(d，1H，J＝7.5Hz)，8.12(d，1H，J＝7.5Hz)，8.57-8.59(m，1H).C18H15N2OF的HRMS(M+)计算值294.1168，实测值294.1175.元素分析(C18H15N2OF·0.1H2O)C，H，N.实施例516-苯基-7-甲基-3，4-二氢-2H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-1-酮 采用如实施例50(b)中描述的方法，由6-碘-7-甲基-3，4-二氢-2H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-1-酮(实施例50(a))和苯基硼酸制备该标题化合物，以70％的产率得到白色固体1H NMR(DMSO-d6)δ2.23(s，3H)，3.46(bs，2H)，4.13(bs，2H)，7.17(t，1H，J＝7.5Hz)，7.45-7.56(m，5H)，7.76(d，1H，J＝7.5Hz)，7.84(d，1H，J＝7.5Hz)，8.29-8.31(m，1H).LRMS(M+)276.元素分析(C18H16N2O·0.4H2O)C，H，N.实施例526-(3-三氟甲基-苯基)-7-甲基-3，4-二氢-2H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-1-酮 采用如实施例50(b)中描述的方法，由6-碘-7-甲基-3，4-二氢-2H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-1-酮(实施例50(a))和3-三氟甲基苯基硼酸制备，经制备性HPLC纯化后，得到81％产率的该标题化合物。采用梯度流动相，开始为最长达2分钟的90％ 0.1M NH4OAc，10％CH3CN；22分钟后达到100％CH3CN。Rt＝17.59分钟获得白色固体形式的标题化合物1H NMR(DMSO-d6)δ2.25(s，3H)，3.44 3.48(m，2H)，4.13-4.16(m，2H)，7.19(t，1H，J＝7.5Hz)，7.77-7.88(m，6H)，8.32-8.36(m，1H).C19H15N2OF3(M+)的HRMS计算值344.136，实测值344.1136.HPLC分析Rt＝14.9min.实施例53(RS)-(±)-9-(4-甲氧基-苯基)-8，9-二氢-2H，7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[ed]甘菊环-1，6-二酮 (a)中间体u-(RS)-(±)-9-氨基-2-(4-甲氧基-苯基)-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮按照Breslin等，J.Med.Chem.(1995)，38771-792的方法制备该中间体。在0℃下，在二氯甲烷中，将由505mg 2-氨基-3-硝基苯甲酸(2.77mmol)生成的酰氯用558mg 2-氨基-4′-甲氧基苯乙酮盐酸盐(2.77mmol)和715ml Et3N(5.54mmol)处理。搅拌过夜后，温热到室温，该反应物用二氯甲烷稀释并用饱和碳酸氢钠、水和1N HCl洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到黄色固体。将粗品悬浮在包含500mg 10％ Pd/C的150ml EtOH。将该悬浮液在60psi的氢气氛下氢化48小时。24小时后加入另外一部分10％ Pd/C。然后将反应混合物滤过硅藻土并浓缩。经快速硅胶色谱，用溶剂系统(40-50％CH3CN/CH2Cl2)系统纯化，得到140mg(17％)橙黄色固体1H NMR(CDCl3)δ3.35(bs，2H)，3.49-3.54(m，2H)，3.80(s，3H)，4.15(bs，1H)，4.70-4.75(m，1H)，6.58(bt，1H，J＝6.0Hz)，6.81(t，1H，J＝7.8Hz)，6.85-6.93(m，3H)，7.24-7.30(m，2H)，7.44 (dd，1H，J＝1.7，7.8Hz).
(b)标题化合物将含35mg中间体u(0.12mmol)和40mg羰基二咪唑在3ml THF中的溶液回流6小时。使反应混合物冷却到室温，浓缩并经快速硅胶色谱，用溶剂系统(2.5-5％ MeOH/CH2Cl2)系统纯化，得到27mg(73％)黄色固体IR(KBr)3261，2927，1706，1648，1624，1514，1473，1386，1339，1296，1249，1178，1111，1045，1030，756cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ3.67-3.78(m，1H)，3.74(s，3H)，3.87-3.98(m，1H)，5.68(d，1H，J＝3.7Hz)，6.13-6.18(m，1H)，6.83(d，2H，J＝8.7Hz)，7.03(d，2H，J＝8.7Hz)，7.18-7.29(m，2H)，7.88(dd，1H，J＝1.4，7.8Hz)，9.37(bs，1H).C17H15N3O3+H的LRMS计算值310，实测值310.实施例54(RS)-(±)-1-(4-氯-苯基)-9-(4-甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[ed]甘菊环-6-酮
按照文献报道的方法(Higgins等，J.Polym.Sci.Part A-1(1970)，8171-177；Imai等，Synthesis(1981)，35-36)，将含92mg中间体u(0.32mmol)、54mg 4-氯苯甲醛(0.38mmol)和48mg亚硫酸氢钠(0.46mmol)在3ml DMA中的溶液在150℃加热10小时。使反应混合物冷却到室温，倾入200ml水中。过滤所得的固体并用水洗涤，得到98mg(76％)黄色固体产物IR(KBr)3206，3094，2836，1651，1689，1596，1513，1474，1441，1403，1370，1252，1178，1092，1032，1015，1002，843，817，755cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ3.70-3.76(m，1H)，3.80(s，3H)，3.92-3.99(m，1H)，5.64(d，1H，J＝4.3Hz)，6.01-6.06(m，1H)，6.87-7.00(m，4H)，7.32-7.55(m，5H)，8.09(d，1H，J＝1.0，8.0Hz)，8.16(d，1H，J＝1.0，7.8Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ46.90，55.41，61.82，114.99，116.92，123.16，124.52，127.17，127.42，127.52，129.03，130.58，131.01，132.61，137.00，143.27，153.62，159.70，168.76.C23H18ClN3O2(M+H)的LRMS计算值404，实测值404.元素分析(C23H18ClN3O2·0.2H2O)C，H，N，Cl.实施例55(3-[1，3]二氧戊环-2-基-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 如实施例19所述，用二氯甲烷，由二胺g和3-[1，3]二氧戊环-2-基-苯甲醛(Marx等，Liebig′s Annalen der Chemie 3.(1992)，183)制备标题产物，不同的是用二氯甲烷作为后处理溶剂，得到3.10g(81％)近白色固体mp＝223-225℃；Rf＝0.23(5％ MeOH/EtOAc)；IR(KBr)2361，1653，1635 1458cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ3.52-3.53(m，2H)，3.96-4.12(m，4H)，4.45-4.46(m，2H)，5.85(s，1H)，7.36(t，1H，J＝7.8Hz)，7.58-7.65(m，2H)，7.86-7.93(m，4H)，8.45(m，1H).C19H17N3O3的HRMS计算值335.1270(M+)，实测值335.1278.元素分析(C19H17N3O3)C，H，N.实施例561-(4-二乙氧基甲基-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 以实施例55所述方式，由对苯二甲醛-一-二乙缩醛制备该标题产物，得到1.19g(77％)白色固体mp＝213-215℃；Rf＝0.21(90％EtOAc/己烷)；IR(KBr)1660，1605，1481，1307，1055cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ1.18(t，6H，J＝7.0Hz)，3.48-3.63(m，6H)，4.45-4.47(m，2H)，5.59(s，1H)，7.36(t，1H，J＝7.8Hz)，7.59(d，2H，J＝8.2Hz)，7.85-7.92(m，4H)，8.45(t，1H，J＝5.7Hz).C21H23N3O3的HRMS计算值365.1739(M+)，实测值365.1749.元素分析(C21H23N3O3)C，H，N实施例574-(6-氧代-6，7，8，9-四氢-2，7，9α-三氮杂-苯并[ed]甘菊环-1-基)-苯甲醛 将1-(3-二乙氧基甲基-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮(0.79g，2.18mmol)溶于EtOH(22ml)和水(22ml)中。加入浓硫酸(0.5ml)并使该反应物回流5小时。残余物用饱和碳酸氢钠稀释，过滤所得固体并用水洗涤，然后真空干燥过夜，得到0.47g(74％)白色固体1H NMR(DMSO-d6)δ3.54-3.55(m，2H)，4.50-4.51(m，2H)，7.39(t，1H，J＝7.8Hz)，7.88-7.96(m，2H)，8.09-8.10(m，4H)，8.46-8.50(m，1H)，10.13(s，1H).实施例581-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 采用实施例32中所述方法，由4-(6-氧代-6，7，8，9-四氢-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-1-基)-苯甲醛制备0.37g(71％)白色固体形式的1-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮(58)mp＝227-230℃；Rf＝0.16(7％氨的甲醇溶液/CHCl3)；IR(KBr)1663，1603，1478，1308cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ2.19(s，6H)，3.49(s，2H)，3.52-3.53(m，2H)，4.45-4.47(m，2H)，7.35(t，1H，J＝7.8 Hz)，7.49(d，2H，J＝8.2Hz)，7.81-7.90(m，4H)，8.43-8.47(m，1H).C19H20N4O的HRMS计算值320.1637(M+)，实测值320.1639.元素分析(C19H20N4O)C，H，N.
如实施例32中所述，在1-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂苯并[cd]甘菊环-6-酮的制备中，以副产物形式分离出0.33g(19％)白色固体形式的1-(4-羟基甲基-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮(58a)mp＝262-264℃；Rf＝0.32(10％ MeOH/CHCl3)；IR(KBr)1651，1470，1310cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ3.52-3.53(m，2H)，4.44-4.46(m，2H)，4.60(d，2H，J＝5.7Hz)，5.33-5.37(m，1H)，7.35(t，1H，J＝7.8Hz)，7.51(d，2H，J＝8.2Hz)，7.82(d，2H，J＝8.2Hz)，7.84-7.91(m.2H)，8.45(t，1H，J＝5.7Hz).C17H15N3O2的HRMS计算值293.1164(M+)，实测值293.1153.元素分析(C17H15N3O2)C，H，N.实施例591-(3-甲基氨基甲基-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 采用实施例32中所述的方法，由3-(6-氧代-6，7，8，9-四氢-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-1-基)-苯甲醛和甲胺制备0.12g(23％)非晶白色固体1-(3-甲基氨基氨基-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮mp＝110℃(分解)；Rf＝0.08(10％氨的甲醇溶液/CHCl3)；IR(KBr)1655，1464，1381，1308cm-1；1HNMR(DMSO-d6)δ2.31(s，3H)，3.52-3.53(m，2H)，3.79(s，2H)，4.45-4.47(m，2H)，7.36(t，1H，J＝7.8Hz)，7.52-7.53(m，2H)，7.7 1-7.75(m，1H)，7.83-7.91(m，3H)，8.46(t，1H，J＝5.7Hz).C18H17N4O的HRMS计算值305.1402(M-H)+，实测值305.1416.元素分析(C18H18N4O·0.75H2O)C，H，N.实施例601-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 采用实施例32中所述的方法，由3-(6-氧代-6，7，8，9-四氢-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-1-基)-苯甲醛和吡咯烷制备0.46g(78％)非晶的近白色固体1-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮mp＝92℃(分解)；Rf＝0.21(10％氨的甲醇溶液/CHCl3)；IR(KBr)1659，1464，1379，1308cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ1.69-1.71(m，4H)，2.47-2.50(m，4H)，3.52-3.53(m，2H)，3.68(s，2H)，4.45-4.46(m，2H)，7.35(t，1H，J＝7.8Hz)，7.48-7.55(m，2H)，7.70-7.73(m，1H)，7.79(s，1H)，7.85-7.91(m，2H)，8.42-8.46(m，1H).C21H21N4O的HRMS计算值345.1715(M-H)+，实测值345.1719.元素分析(C21H22N4O·0.2H2O)C，H，N.实施例611-[3-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 如实施例55所述，由3-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯甲醛制备该标题化合物，得到0.089g(48％)白色固体mp＝121-122℃；Rf＝0.21(90％EtOAc/己烷)；IR(KBr)1661，1580，1445，1327，1126cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ3.52-3.53(m，2H)，4.46-4.48(m，2H)，7.29-7.44(m，4H)，7.53-7.56(m，2H)，7.61-7.71(m，3H)，7.85-7.91(m，2H)，8.45(t，1H，J＝5.6Hz).C23H17N3O2F3的HRMS计算值424.1273(M+H)，实测值424.1277.元素分析(C23H16N3O2F3·1.0H2O)C，H，N.实施例621-[3-(4-氯苯氧基)-苯基]-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 如实施例55所述，由3-(4-氯苯氧基)苯甲醛制备该标题化合物，得到0.114g(66％)白色固体mp＝211-212℃；Rf＝0.16(75％EtOAc/己烷)；IR(KBr)1659，1578，1483，1462，1233cm- 1；1H NMR(DMSO-d6)δ3.52-3.53(m，2H)，4.45-4.46(m，2H)，7.11-7.17(m，2H)，7.22-7.26(m，1H)，7.35(t，1H，J＝7.8Hz)，7.45-7.50(m，3H)，7.58-7.66(m，2H)，7.85-7.91(m，2H)，8.43-8.47(m，1H).C22H16N3O2Cl的HRMS计算值389.0931(M+)，实测值389.0948.元素分析(C22H16N3O2Cl·0.25H2O)C，H，N.实施例631-[3-(3，4-二氯苯氧基)-苯基]-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 以类似于实施例55中的方法，由3-(3，4-二氯苯氧基)苯甲醛制备该标题化合物，得到0.084g(45％)白色非晶固体mp＝252-254℃(分解)；Rf＝0.13(75％EtOAc/己烷)；IR(KBr)1657，1578，1468，1263cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ3.52-3.53(m，2H)，4.45-4.47(m，2H)，7.11(dd，1H，J＝8.9，2.8Hz)，7.28-7.32(m，1H)，7.36(t，1H，J＝7.8Hz)，7.43(d，1H，J＝2.8Hz)，7.54-7.55(m，1H)，7.60-7.71(m，3H)，7.85-7.91(m，2H)，8.43-8.47(m，1H).C22H15N3O2Cl2的HRMS计算值423.0541(M+)，实测值423.0538.元素分析(C22H15N3O2Cl2·0.3H2O)C，H，N.实施例641-[3-(4-甲氧基苯氧基)-苯基]-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 如实施例55所述，由3-(4-甲氧基苯氧基)苯甲醛制备该标题化合物，得到0.13g(84％)白色固体mp＝196-198℃；Rf＝0.21(90％EtOAc/己烷)；IR(KBr)1660，1505，1462，1215cm-1；1HNMR(DMSO-d6)δ3.52-3.53(m，2H)，3.76(s，3H)，4.43-4.46(m，2H)，7.00(d，2H，J＝9.2Hz)，7.10(d，2H，J＝9.2Hz)，7.07-7.15(m，1H)，7.32-7.37(m，2H)，7.52-7.58(m，2H)，7.84-7.89(m，2H)，8.43-8.46(m，1H).C23H19N3O3的HRMS计算值385.1341(M+)，实测值385.1442.元素分析(C23H19N3O3·0.4H2O)C，H，N.实施例651-[3-(3，5-二-氯苯氧基)-苯基]-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 如实施例55所述，由3-(3，5-二氯苯氧基)苯甲醛制备该标题化合物，得到0.14g(86％)白色固体mp＝258-259℃(分解)；Rf＝0.13(75％ EtOAc/己烷)；IR(KBr)1663，1576，1431，1250cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ3.53-3.54(m，2H)，4.47-4.49(m，2H)，7.18(d，2H，J＝1.8Hz)，7.31-7.42(m，3H)，7.58-7.74(m，3H)，7.86-7.92(m，2H)，8.46(m，1H).C22H15N3O2Cl2的HRMS计算值423.0541(M+)，实测值423.0549.元素分析(C22H15N3O2Cl2·0.2H2O)C，H，N.实施例661-(3-苯甲酰基苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 如实施例2所述，由3-苯甲酰基苯甲酰氯(Ito等，J.Org.Chem.(1985)，502893)制备该标题化合物。反应时间为室温72小时，用二氯甲烷作为后处理溶剂，得到0.12g(65％)白色固体mp＝237-238℃(分解)；Rf＝0.13(90％EtOAc/己烷)；IR(KBr)1659，1464，1312cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ3.53-3.55(m，2H)，4.48-4.49(m，2H)，7.37(t，1H，J＝7.8Hz)，7.57-7.62(m，2H)，7.69-7.94(m，7H)，8.15-8.18(m，2H)，8.46(t，1H，J＝5.6Hz).C23H17N3O2的HRMS计算值367.1321(M+)，实测值367.1306.元素分析(C23H17N3O2)C，H，N.实施例671-(3-苯甲酰基苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 如实施例2所述，由3-苯甲酰基苯甲酰氯(Norris和Ware，J.Amer.Chem.Soc.(1939)，611418)制备该标题化合物。反应时间为室温72小时，用二氯甲烷作为后处理溶剂，得到0.13g(68％)白色固体mp＝205-208℃；Rf＝0.18(75％EtOAc/己烷)；IR(KBr)1655，1464，1381，1310cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ3.50-3.51(m，2H)，4.06(s，2H)，4.43-4.44(m，2H)，7.16-7.22(m，1H)，7.26-7.37(m，5H)，7.43-7.52(m，2H)，7.66-7.68(m，1H)，7.74-7.75(m，1H)，7.84-7.90(m，2H)，8.44(t，1H，J＝5.6Hz).C23H19N3O的HRMS计算值353.1528(M+)，实测值353.1527.元素分析(C23H19N3O·0.25H2O)C，H，N.实施例681-(3-[1，3]二氧戊环-2-基-苯基)-4-氟-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 如实施例55所述，用中间体1(实施例18)代替中间体g制备该标题化合物，得到0.60g(54％)白色固体mp＝262-264℃(分解)；Rf＝0.11(90％EtOAc/己烷)；
IR(KBr)1667，1487，1460，1389cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ3.54-3.55(m，2H)，3.96-4.12(m，4H)，4.45-4.46(m，2H)，5.85(s，1H)，7.58-7.66(m，3H)，7.75-7.79(m，1H)，7.85-7.88(m，1H)，7.92(s，1H)，8.59-8.63(m，1H).C19H16N3O3F的HRMS计算值353.1176(M+)，实测值353.1183.元素分析(C19H16N3O3F·0.25H2O)C，H，N.实施例693-(4-氟-6-氧代-6，7，8，9-四氢-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-1-基)-苯甲醛 采用实施例31所述的脱保护方法，生成0.43g(89％)白色固体的3-(4-氟-6-氧代-6，7，8，9-四氢-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-1-基)-苯甲醛1H NMR(DMSO-d6)δ3.56-3.58(m，2H)，4.50-4.51(m，2H)，7.61-7.65(m，1H)，7.78-7.85(m，2H)，8.09-8.11(m，1H)，8.17-8.21(m，1H)，8.39-8.40(m，1H)，8.64(t，1H，J＝5.6Hz)，10.14(s，1H).实施例701-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-4-氟-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 采用实施例32中所述的还原胺化方法，由3-(4-氟-6-氧代-6，7，8，9-四氢-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-1-基)-苯甲醛制得0.067g(31％)白色固体的1-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-4-氟-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮mp＝215-217℃(分解)；Rf＝0.11(7％氨的甲醇溶液/CHCl3)；IR(KBr)1663，1485，1383cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ2.19(s，6H)，3.50(s，2H)，3.54-3.55(m，2H)，4.45-4.47(m，2H)，7.48-7.62(m，3H)，7.72-7.78(m，3H)，8.61(t，1H，J＝5.7Hz).C19H18N4OF的HRMS计算值337.1465(M-H)，实测值337.1464.元素分析(C19H19N4OF·0.25H2O)C，H，N.实施例711-(2-二甲基氨基-吡啶-4-基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 在安装磁力搅拌棒的密封反应管中，将实施例15的产物(0.087g，0.29mmol)悬浮于EtOH(4ml)。加入二甲胺(2M/MeOH，4.37ml，8.75mmol)并将该管密封，搅拌并于110℃加热6小时。加入另外的二甲胺溶液(2ml)，将硅氧烷在110℃下搅拌过夜。真空除去溶剂，产物经柱色谱纯化(0-5％ MeOH/EtOAc)，得到0.051g(57％)白色固体mp＝266-268℃；Rf＝0.16(5％ MeOH/EtOAc)；IR(KBr)1657，1611，1510cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ3.52-3.53(m，2H)，4.49-4.50(m，2H)，6.96-6.99(m，2H)，7.38(t，1H，J＝7.8Hz)，7.89(dd，1H，J＝1.0，7.7Hz)，7.93(dd，1H，J＝1.0，8.0Hz)，8.26(d，1H，J＝5.1Hz)，8.47(t，1H，J＝5.6Hz).C17H17N5O的HRMS计算值307.1433(M+)，实测值307.1431.元素分析(C17H17N5O)C，H，N.实施例721-(3-甲基氨基甲基-苯基)-4-氟-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 采用实施例32的还原胺化方法，由甲胺(2M/MeOH)和3-(4-氟-6-氧代-6，7，8，9-四氢-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-1-基)-苯甲醛制得0.037g(18％)白色固体的1-(3-甲基氨基甲基-苯基)-4-氟-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂苯并[cd]甘菊环-6-酮mp＝196-198℃；Rf＝0.03(7％氨的甲醇溶液/CHCl3)；IR(KBr)1655，1487，1466，1134cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ2.29(s，3H)，3.54-3.57(m，2H)，3.74(s，2H)，4.45-4.47(m，2H)，7.51-7.53(m，2H)，7.57-7.62(m，1H)，7.68-7.77(m，2H)，7.80(s，1H)，8.62(t，1H，J＝5.6Hz).C18H17N4OF的HRMS计算值323.1308(M+)，实测值323.1305.元素分析(C18H17N4OF·0.3H2O)C，H，N.实施例733-(6-氧代-6，7，8，9-四氢-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-1-基)苄腈 如实施例55所述，由3-氰基苯甲醛制备该标题化合物，得到0143g(30％)白色固体mp＝283-284℃(分解)；Rf＝0.13(90％EtOAc/己烷)；IR(KBr)2233，1659，1462cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ3.53-3.54(m，2H)，4.47-4.49(m，2H)，7.39(t，1H，J＝7.8Hz)，6.66-7.83(m，1H)，7.89-7.95(m，2H)，8.04-8.06(m，1H)，8.19-8.22(m，1H)，8.31-8.32(m，1H)，8.46-8.50(m，1H).C17H12N4O的HRMS计算值288.1011(M+)，实测值288.1002.元素分析(C17H12N4O·0.5H2O)C，H，N.实施例746-氧代-6，7，8，9-四氢-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-1-甲酸乙酯
如实施例55中所述，由乙醛酸乙酯(50％的甲苯溶液)制备该标题化合物，得到0.086g(28％)近白色固体mp＝237-239℃(分解)；Rf＝0.20(5％MeOH/CHCl3)；IR(KBr)1719，1663，1655cm-1；1HNMR(DMSO-d6)δ1.36(t，3H，J＝7.1Hz)，3.35-3.36(m，2H)，3.58-3.60(m，2H)，4.39(q，2H，J＝7.1Hz)，7.45(t，1H，J＝7.8Hz)，7.99-8.04(m，2H)，8.47-8.50(m，1H).C13H13N3O3的HRMS计算值259.0957(M+)，实测值259.0965.元素分析(C13H13N3O3·0.1H2O)C，H，N.实施例751-(4-甲基氨基甲基-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 采用实施例32中所述的还原胺化方法，由甲胺(2M/MeOH)和4-(6-氧代-6，7，8，9-四氢-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-1-基)-苯甲醛制得0.44g(53％)白色固体的1-(4-甲基氨基甲基-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮mp＝169-172℃；Rf＝0.08(10％氨的甲醇溶液/CHCl3)；IR(KBr)1651，1480，1308cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ2.30(s，3H)，3.52-3.53(m，2H)，3.75(s，2H)，4.45-4.46(m，2H)，7.35(t，1H，J＝7.8Hz)，7.52(d，2H，J＝8.1Hz)，7.81(d，2H，J＝8.1Hz)，7.84-7.90(m，2H)，8.43-8.47(m，1H).C18H18N4O的HRMS计算值306.1480(M+)，实测值306.1486.元素分析(C18H18N4O·0.5H2O)C，H，N.实施例761-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 采用实施例32的还原胺化方法，由吗啉和4-(6-氧代-6，7，8，9-四氢-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-1-基)-苯甲醛制得0.097g(38％)白色固体的1-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮mp＝285-286℃(分解)；Rf＝0.11(5％MeOH/CHCl3)；IR(KBr)1661，1653，1483，1113cm- 1；1H NMR(DMSO-d6)δ2.40-2.41(m，4H)，3.15-3.17(m，2H)，3.26-3.61(m，6H)，4.45-4.46(m，2H)，7.35(t，1H，J＝7.8Hz)，7.51(d，2H，J＝8.1Hz)，7.82(d，2H，J＝8.1Hz)，7.84-7.90(m，2H)，8.43-8.47(m，1H).C21H22N4O2的HRMS计算值362.1743(M+)，实测值362.1737.元素分析(C21H22N4O2)C，H，N.实施例771-(4-[(2-甲氧基乙基氨基)甲基]-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 采用实施例32中所述的还原胺化方法，由2-甲氧基乙基胺和4-(6-氧代-6，7，8，9-四氢-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-1-基)苯甲醛制得0.091g(38％)白色固体加到该标题化合物mp＝154-157℃；Rf＝0.11(10％MeOH/CHCl3)；IR(KBr)1659，1483，1088cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ2.67(t，2H，J＝5.7Hz)，3.24(s，3H)，3.42(t，2H，J＝5.7Hz)，3.52-3.53(m，2H)，3.81(s，2H)，4.45-4.46(m，2H)，7.35(t，1H，J＝7.8Hz)，7.52(d，2H，J＝8.1Hz)，7.80(d，2H，J＝8.1Hz)，7.84-7.90(m，2H)，8.43-8.46(m，1H).C20H22N4O2的HRMS计算值350.1743(M+)；实测值350.1756.元素分析(C20H22N4O2)C，H，N.实施例781-(4-苯氧基苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 如实施例55所述，由4-苯氧基苯甲醛制备该标题化合物，得到0.13g(67％)白色固体mp＝259-264℃；IR(KBr)1664，1591，1480 1236cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ3.53-3.54(m，2H)，4.45-4.46(m，2H)，7.12-7.16(m，4H)，7.20-7.25(m，1H)，7.32-7.37(m，1H)，7.44-7.49(m，2H)，7.84-7.89(m，4H)，8.43-8.46(m，1H).C22H17N3O2的HRMS计算值355.1321(M+)，实测值355.1321.元素分析(C22H17N3O2·0.5H2O)C，H，N.实施例791-(4-二乙氧基甲基-苯基)-4-氟-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 如实施例55所述，由对苯二甲醛----二乙缩醛并用中间体1代替中间体g(实施例18)制备该标题化合物，得到1.61g(79％)白色固体mp＝219-221℃；Rf＝0.39(90％EtOAc/己烷)；IR(KBr)1667，1611，1464 1107cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ1.17(t，6H，J＝7.0Hz)，3.48-3.65(m，6H)，4.45-4.47(m，2H)，5.59(s，1H)，7.58-7.62(m，3H)，7.75-7.78(m，1H)，7.87(d，2H，J＝8.3Hz)，8.61(t，1H，J＝8.3Hz).C21H22N3O3的HRMS计算值383.1645(M+)，实测值383.1640.元素分析(C21H22N3O3)C，H，N.实施例801-(1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 按照实施例4中描述的方法，由中间体g和咪唑-2-甲醛制备该标题化合物，得到0.047g(33％)白色固体mp＝227-228℃(分解)；Rf＝0.13(5％MeOH/EtOAc)；IR(KBr)1645，1611，1497，1402cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ3.36-3.38(m，2H)，3.46-3.50(m，2H)，7.21(s，1H)，7.35-7.40(m，2H)，7.87-7.92(m，2H)，8.42-8.45(m，1H)，13.34(s，1H).C13H11N5O的HRMS计算值253.0964(M+)，实测值253.0957.元素分析(C13H11N5O·0.25MeOH)C，H，N.实施例814-(1-氧代-1，2，3，4-四氢-[1，4]二氮杂并[6，7-1-hi]吲哚-6-基)苯甲醛 (a)中间体v-9-(三甲硅烷基乙炔基)-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮将中间体n(实施例34)(1.0g，3.47mmol)、(三甲硅烷基)乙炔(5.0ml，34.7mmol)、四三苯基膦钯(O)(0.04g，34.7μmol)、CuI(0.013g，69.4μmol)在二乙胺(10ml)和DMF(10ml)中的混合物在室温搅拌5小时。蒸发溶剂，将残余物加到水中，用乙酸乙酯萃取数次。合并的有机层经无水硫酸镁干燥并浓缩。混合物粗品经柱色谱，用0-5％ MeOH的CHCl3溶液梯度洗脱纯化，得到0.733g(82％)棕色固体mp180-182℃；1H NMR(DMSO-d6)δ0.25(s，9H)，3.25-3.33(m，2H)，3.51-3.55(m，2H)，5.90(br s，1H)，6.57(t，1H，J＝6.0Hz)，7.35(d，1H，J＝6.0Hz)，7.78(d，1H，J＝6.0Hz)，8.13(t，1H，J＝6.0Hz).LRMS 258(M+).
(b)中间体w-9-乙炔基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮将中间体v(0.712g，2.76mmol)和K2CO3(0.038g，0.276mmol)在MeOH(35ml)中的混合物在室温搅拌2.5小时。蒸发溶剂，将残余物加到水中，用乙酸乙酯萃取数次。合并的有机萃取液经无水硫酸镁干燥并浓缩，得到0.50g(98％)棕色固体，该产物无需进一步纯化即可使用mp146-148℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.15-3.23(m，2H)，3.48-3.52(m，2H)，4.50(s，1H)，6.13(br s，1H)，6.57(t，1H，J＝9.0Hz)，7.37(d，1H，J＝9.0Hz)，7.79(d，1H，J＝9.0Hz)，8.10(t，1H，J＝6.0Hz).LRMS 186(M+).
(c)中间体x-4-(5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-9-基乙炔基)-苯甲醛采用中间体中间体o所述的方法，用中间体w和4-碘-苯甲醛以68％的产率合成得到棕黄色固体的中间体xmp178-180℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.30-3.33(m，2H)，3.54-3.57(m，2H)，6.39(br s，1H)，6.63(t，1H，J＝6.0Hz)，7.49(d，1H，J＝6.0Hz)，7.48-7.51(m，3H)，7.95(d，2H，J＝9.0Hz)，8.15(t，1H，J＝6.0Hz).LRMS290(M+).
(d)标题化合物采用制备6-苯基-3，4-二氢-2H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-1-酮(实施例33)的方法，由中间体x以65％产率制得棕黄色固体的标题化合物mp228-230℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.46-3.49(m，2H)，4.37-4.40(m，2H)，6.89(s，1H)，7.20(t，1H，J＝6.0Hz)，7.81-7.88(m，4H)，8.03(d，2H，J＝9.0Hz)，8.42(t，1H，J＝6.0Hz)，10.08(s，1H).LRMS 290(M+).实施例826-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-3，4-二氢-2H-[1，4]-二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-1-酮 在室温下，将2M二甲胺的甲醇溶液(8.2ml，16.34mmol)加到4-(1-氧代-1，2，3，4-四氢-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-6-基)苯甲醛(0.55g，1.90mmol)在MeOH(110ml)中的悬浮液中。将反应混合物加热回流直至该悬浮液变为溶液。使反应混合物冷却到室温后，缓慢地加入NaCNBH3(0.131g，2.09mmol)和ZnCl2(0.143g，1.05mmol)的MeOH(55ml)溶液。用2M HCl-甲醇将反应混合物的pH调至3-4。将该反应混合物在室温搅拌2.5小时。待反应完全后，加入浓盐酸(pH1)并真空除去溶剂。残余物用水稀释，用50％NaOH水溶液使其呈碱性(pH12-14)并用乙酸乙酯萃取数次。合并的有机层经无水硫酸镁干燥并浓缩。该混合物粗品经柱色谱，先用0-7％MeOH的CHCl3溶液，然后用3-8％MeOH/NH3的CHCl3溶液梯度洗脱纯化，得到0.52g(86％)浅黄色固体mp140-142℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.18(s，6H)，3.45(s，2H)，3.47-3.50(m，2H)，4.32(m，2H)，6.69(s，1H)，7.16(t，1H，J＝10Hz)，7.42(d，2H，J＝10Hz)，7.56(d，2H，J＝10Hz)，7.77(d，1H，J＝10Hz)，7.81(d，1H，J＝10Hz)，8.36(t，1H，J＝5Hz).C20H21N3O的HRMS计算值319.1685(M+)，实测值319.1678.元素分析(C20H21N3O·0.3H2O)C，H，N.实施例836-(4-甲基氨基甲基-苯基)-3，4-二氢-2H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-1-酮 采用实施例82中所述的还原胺化方法，由4-(1-氧代-1，2，3，4-四氢-[1，4]二氮杂并[6，7-1-hi]吲哚-6-基)-苯甲醛和甲胺以71％的产率制得浅黄色固体的该标题化合物mp178-180℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.29(s，3H)，3.48(br s，2H)，3.70(s，2H)，4.30-4.33(m，2H)，6.68(s，1H)，7.16(t，1H，J＝9.0Hz)，7.45(d，2H，J＝6.0Hz)，7.55(d，2H，J＝6.0Hz)，7.77(d，1H，J＝9.0Hz)，7.80(d，1H，J＝9.0Hz)，8.36(t，1H，J＝6.0Hz).C19H19N3O的HRMS计算值305.3828(M+)，实测值305.1536.元素分析(C19H19N3O·0.1H2O)C，H，N.实施例846-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-3，4-二氢-2H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-1-酮
采用实施例82中所述的还原胺化方法，由4-(1-氧代-1，2，3，4-四氢-[1，4]二氮杂并[6，7-1-hi]吲哚-6-基)-苯甲醛和吡咯烷以76％的产率合成得到浅黄色固体的该标题化合物mp146-148℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.71(br s，4H)，2.49(br s，4H)，3.48(br s，2H)，3.64(br s，2H)，4.30-4.33(m，2H)，6.69(s，1H)，7.16(t，1H，J＝9.0Hz)，7.43(d，2H，J＝9.0Hz)，7.55(d，2H，J＝9.0Hz)，7.77(d，1H，J＝9.0Hz)，7.80(d，1H，J＝9.0Hz)，8.38(t，1H，J＝6.0Hz).HRMS计算值345.1841(M+)，实测值345.1835.元素分析(C22H23N3O·0.25H2O)C，H，N.实施例853-(1-氧代-1，2，3，4-四氢-[1，4]二氮杂并[6，7-1-hi]吲哚-6-基)-苯甲醛 (a)中间体y-3-(5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-9-基乙炔基)-苯甲醛采用制备中间体o所述的方法，用中间体w，9-乙炔基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮和3-碘苯甲醛以62％的产率合成黄色固体的中间体ymp 176-178℃；1H(DMSO-d6)δ3.30-3.33(m，2H)，3.54-3.57(m，2H)，6.40(br s，1H)，6.63(t，1H，J＝6.0Hz)，7.49(d，1H，J＝6.0Hz)，7.66(t，1H，J＝9.0Hz)，7.83(d，1H，J＝6.0Hz)，7.90-7.97(m，2H)，8.15(br s，1H)，8.31(s，1H)，10.03(s，1H).LRMS 291(M++H).
(b)标题化合物采用制备6-苯基-3，4-二氢-2H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-1-酮(实施例33)所述的方法，由中间体y以66％的产率合成浅黄色固体的该标题化合物mp192-194℃；1HNMR(DMSO-d6)δ3.49-3.51(m，2H)，4.33-4.36(m，2H)，6.83(s，1H)，7.19(t，1H，J＝6.0Hz)，7.75(t，1H，J＝9.0Hz)，7.80-7.86(m，2H)，7.96(d，2H，J＝6.0Hz)，8.15(s，1H)，8.41(t，1H，J＝6.0Hz)，10.11(s，1H).LRMS 290(M+).实施例866-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-3，4-二氢-2H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-1-酮 采用实施例82中所述的还原胺化方法，由3-(1-氧代-1，2，3，4-四氢-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-6-基)-苯甲醛和二甲胺以87％的产率合成白色固体的该标题化合物mp 98-100℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.18(s，6H)，3.47(br s，4H)，4.30-4.32(m，2H)，6.70(s，1H)，7.17(t，1H，J＝6.0Hz)，7.35-7.37(m，1H)，7.43-7.50(m，3H)，7.78(d，1H，J＝6.0Hz)，7.81(d，1H，J＝6.0Hz)，8.38(t，1H，J＝6.0Hz).C20H21N3O的HRMS计算值319.1685(M+)，实测值319.1682.元素分析(C20H21N3O·0.25H2O)C，H，N.实施例876-(3-甲基氨基甲基-苯基)-3，4-二氢-2H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-1-酮 采用实施例82中所述的还原胺化方法，由3-(1-氧代-1，2，3，4-四氢-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-6-基)-苯甲醛和甲胺以94％的产率合成浅黄色固体的该标题化合物mp128-130℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.29(s，3H)，3.48(br s，2H)，3.71(s，2H)，4.30-4.33(m，2H)，6.69(s，1H)，7.17(t，1H，J＝9.0Hz)，7.38-7.39(m，1H)，7.44-7.46(m，2H)，7.54(s，1H)，7.80(t，2H，J＝9.0Hz)，8.39(t，1H，J＝6.0Hz).C19H19N3O的HRMS计算值305.3828(M+)，实测值305.1520.元素分析(C19H19N3O·0.6H2O)C，H，N.实施例886-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-3，4-二氢-2H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-1-酮 采用实施例82中所述的还原胺化方法，由3-(1-氧代-1，2，3，4-四氢-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-6-基)-苯甲醛和吡咯烷以92％的产率合成浅黄色固体的该标题化合物mp158-160℃；
1H NMR(DMSO-d6)δ1.71(br s，4H)，2.49(br s，4H)，3.49(br s，2H)，3.68(br s，2H)，4.30-4.33(m，2H)，6.70(s，1H)，7.17(t，1H，J＝9.0Hz)，7.38-7.52(m，4H)，7.79(d，1H，J＝9.0Hz)，7.82(d，1H，J＝9.0Hz)，8.38(t，1H，J＝6.0Hz).C22H23N3O的HRMS计算值345.1841(M+)，实测值345.1848.元素分析(C22H23N3O·0.4H2O)C，H，N.实施例896-(4-氟-苯基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-7-甲醛 按照实施例38中所述的方法，由6-(4-氟苯基)-3，4-二氢-2H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-1-酮以94％的产率制得白色固体的该标题化合物mp268-270℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.52-3.54(m，2H)，4.19-4.22(m，2H)，7.40-7.50(m，3H)，7.75(d，1H，J＝6.0Hz)，7.78(d，1H，J＝6.0Hz)，8.46(d，1H，J＝6.0Hz)，8.52(t，1H，J＝6.0Hz)，9.64(s，1H).LRMS 309(M++H).实施例906-(4-氟-苯基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-7-甲醛肟 将羟胺盐酸盐(0.10g，0.325mmol)加到6-(4-氟-苯基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-7-甲醛(56.0mg，0.813mmol)在吡啶(10ml)中的溶液中并在室温搅拌20小时。如TLC显示醛消耗完后，真空萃取溶剂。将残余物加到2N HCl中并用乙酸乙酯萃取数次。合并的萃取液经无水硫酸镁干燥并浓缩，得到97mg(92％)浅黄色固体mp277-279℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.50(br s，2H)，4.12-4.14(m，2H)，7.30(t，1H，J＝6.0Hz)，7.43(t，2H，J＝9.0Hz)，7.57-7.62(m，2H)，7.89(s，1H)，7.94(d，1H，J＝9.0Hz)，8.33(d，1H，J＝6.0Hz)，8.41(t，1H，J＝6.0Hz)，10.80(s，1H).C18H14N3O2F的HRMS计算值323.1070(M+)，实测值323.1066.实施例916-(4-氟-苯基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-7-甲腈
在室温下，将硫代羰基二咪唑(0.415g，2.33mmol)加到6-(4-氟-苯基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-7-甲醛肟(0.301g，0.932mmol)的THF(70ml)溶液中并搅拌4小时。如TLC显示，待肟消耗完后，真空除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯，用10％HCl和饱和NaHCO3洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥并浓缩，得到黄色油状物，该油状物经柱色谱，用0-3％MeOH的CHCl3溶液梯度洗脱纯化，得到0.268g(94％)浅黄色固体mp248-250℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.52(br s，2H)，4.29-4.31(m，2H)，7.41-7.53(m，3H)，7.77(d，1H，J＝6.0Hz)，7.80(d，1H，J＝6.0Hz)，7.90(d，1H，J＝6.0Hz)，8.01(d，1H，J＝6.0Hz)，8.55(t，1H，J＝6.0Hz).C18H12N3OF的HRMS计算值305.0964(M+)，实测值305.0951.元素分析(C18H12N3OF·0.1H2O)C，H，N.实施例926-(4-氟-苯基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-7-甲酰胺 将6-(4-氟-苯基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-7-甲腈(实施例91)(0.05g，0.164mmol)在85％H3PO4(7ml)中的悬浮液在90-100℃加热22小时。待原料消耗完(如TLC所示)，将反应物倾入水中并用乙酸乙酯萃取数次。合并的有机萃取液经无水硫酸镁干燥并浓缩，得到粉色的油状物，该油状物经柱色谱，用0-5％甲醇的氯仿溶液梯度洗脱，得到0.042g(79％)浅黄色固体mp287-289℃；
1H NMR(DMSO-d6)δ3.47(br s，2H)，3.9g-4.06(m，2H)，6.46(br s，1H)，7.09(br s，1H)，7.28(t，1H，J＝6.0Hz)，7.38(t，2H，J＝9.0Hz)，7.56(d，1H，J＝6.0Hz)，7.60(d，1H，J＝6.0Hz)，7.90(d，1H，J＝6.0Hz)，8.15(d，1H，J＝6.0Hz)，8.40(t，1H，J＝6.0Hz).C18H14N3O2F的HRMS计算值323.1070(M+)，实测值323.1063.元素分析(C18H14N3O2F·0.5H2O)C，H，N.实施例937-乙酰基-6-(4-氟-苯基)-3，4-二氢-2H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-1-酮 (a)6-(4-氟-苯基)-7-碘-1-氧代-3，4-二氢-2H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-1-酮按照实施例43中所述的方法，由6-(4-氟苯基)-3，4-二氢-2H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-1-酮(实施例37)合成6-(4-氟-苯基)-7-碘-1-氧代-3，4-二氢-2H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-1-酮，以78％的产率得到浅黄色固体mp283-285℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.48(br s，2H)，4.15-4.18(m，2H)，7.29(t，1H，J＝6.0Hz)，7.41(t，2H，J＝9.0Hz)，7.58-7.64(m，3H)，7.94(d，1H，J＝6.0Hz)，8.41(t，1H，J＝6.0Hz).LRMS 407(M++H).
(b)标题化合物将6-(4-氟-苯基)-7-碘-1-氧代-3，4-二氢-2H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-1-酮(0.10g，0.246mmol)、乙氧基乙烯基三丁基锡(0.11ml，0.320mmol)、四三苯基膦钯(14.0mg，0.0123mmol)和痕量2，6-二-叔丁基-4-甲基苯酚在1，4-二噁烷(20ml)和DMF(1ml)中的溶液在90-95℃加热20小时。待原料消耗完(如TLC所示)，蒸发溶剂至干。将残余物加到1N HCl中并用乙酸乙酯萃取数次。合并的有机层经无水硫酸镁干燥并浓缩，得到黄色油状物，该油状物经柱色谱，用0-3％甲醇的氯仿溶液梯度洗脱，得到49.0mg(64％粗品)黄色固体。36.0mg的该固体进一步通过制备性HPLC纯化。使用梯度流动相洗脱，开始2分钟用90％含0.1％TFA的H2O溶液，10％含0.1％TFA的CH3CN洗脱，22分钟分钟后梯度达到35％含0.1％TFA的H2O，65％含0.1％TFACH3CN。Rt＝10.61min。收集纯净的馏分并真空浓缩，得到15mg(26％)纯净产物mp275-276℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.86(s，3H)，3.45-3.52(m，2H)，3.96-3.98(m，2H)，7.37(t，1H，J＝6.0Hz)，7.45(t，2H，J＝9.0Hz)，7.64(d，1H，J＝6.0Hz)，7.67(d，1H，J＝6.0Hz)，7.96(d，1H，J＝6.0Hz)，8.42(t，1H，J＝6.0Hz)，8.55(d，1H，J＝6.0Hz).C19H15N2O2F的HRMS计算值322.1117(M+)，实测值322.1131.HPLC分析Rt＝8.61min.实施例941-(噻唑-2-基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮
按照实施例55中描述的方法，由中间体g和2-噻唑甲醛中间体和制备该标题化合物，得到0.057g(37％)白色固体mp＝271-276℃；Rf＝0.31(5％MeOH/EtOAc)；IR(KBr)1655，1466，1379cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ3.29-3.30(m，2H)，3.63-3.68(m，2H)，7.39-7.44(m，1H)，7.94-7.97(m，2H)，8.02-8.03(m，1H)，8.11-8.13(m，1H)，8.46-8.49(m，1H).C13H10N4OS的HRMS计算值270.0575(M+)，实测值270.0566.元素分析(C13H10N4OS)C，H，N，实施例951-(1H-吡咯-2-基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 按照实施例55中描述的方法，由中间体g和吡咯-2-甲醛中间体制备该标题化合物，得到0.061g(40％)琥珀色固体mp＝327-332℃(分解)；Rf＝0.25(5％ MeOH/EtOAc)；IR(KBr)1651，1586，1497，1470cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ3.35-3.36(m，2H)，4.29-4.30(m，2H)，6.04-6.06(m，1H)，6.52-6.54(m，1H)，6.79-6.81(m，H)，7.07(t，1H，J＝7.8Hz)，7.53-7.57(m，2H)，8.20(t，1H，J＝5.6Hz).C14H12N4O的HRMS计算值252.1011(M+)，实测值252.1008.元素分析(C14H12N4O·0.25H2O)C，H，N.实施例961-[5-(4-氯苯基)-呋喃-2-基]-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂苯并[cd]甘菊环-6-酮 按照实施例55中描述的方法，由中间体g和5-(4-氯苯基)-2-糠醛制备该标题化合物，得到0.038g(22％)浅黄色固体mp＝341-344℃；Rf＝0.31(5％ MeOH/EtOAc)；IR(KBr)1651，1487，1381，1090cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ3.64-3.66(m，2H)，4.70-4.71(m，2H)，7.33-7.40(m，3H)，7.54-7.58(m，2H)，7.86-7.93(m，4H)，8.47-8.51(m，1H).的HRMS计算值363.0775(M+)，实测值363.0789.元素分析(C20H14N3O2Cl·0.25H2O)C，H，N.实施例974-氟-1-(羟甲基-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 (a)按照实施例57中描述的方法，由1-(4-二乙氧基甲基-苯基)-4-氟-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂苯并[cd]甘菊环-6-酮(实施例79)制备4-(4-氟-6-氧代-6，7，8，9-四氢-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-1-基)-苯甲醛(97a)，得到1.11g(88％)白色固体，该产物无需进一步纯化即可直接用于下步反应1H NMR(DMSO-d6)δ3.55-3.56(m，2H)，4.50-4.51(m，2H)，7.64(dd，1H，J＝2.6，10.6Hz)，7.81(dd，1H，J＝2.6，8.9Hz)，8.10(s，4H)，8.2-8.66(m，1H)，10.13(s，1H).
(b)标题化合物将4-(4-氟-6-氧代-6，7，8，9-四氢-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-1-基)苯甲醛(97a)(0.10g，0.33mmol)悬浮于1∶1 THF/MeOH(2ml)。分次滴加硼氢化钠(0.014g，0.36mmol)，并使反应物在室温下搅拌1小时。真空除去溶剂并经柱色谱纯化残余物(0-2％ MeOH/EtOAc)得到0.073g(72％)白色固体mp＝273-275℃；Rf＝0.18(5％MeOH/EtOAc)；IR(KBr)1655，1609，1470，1319cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ3.54-3.55(m，2H)，4.44-4.46(m，2H)，4.60(d，2H，J＝5.7Hz)，5.36(t，1H，J＝5.7Hz)，7.52(d，2H，J＝8.2Hz)，7.59(dd，1H，J＝2.6，10.6Hz)，7.75(dd，1H，J＝9.0Hz)，7.81(d，2H，J＝8.2Hz)，8.59-8.63(m，1H).C17H14N3O2F的HRMS计算值311.1070(M+)，实测值311.1058.元素分析(C17H14N3O2F)C，H，N.实施例984-氟-1-(4-甲基氨基甲基-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮
按照实施例32中描述的方法，由醛97a和甲胺(2M/MeOH)制备该标题化合物，得到0.069g(42％)白色固体mp＝204-208℃(分解)；Rf＝0.03(7％氨的甲醇溶液/CHCl3)；IR(KBr)1655，1609，1470，1437cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ2.30(s，3H)，3.54-3.55(m，2H)，3.75(s，2H)，4.45-4.46(m，2H)，7.52(d，2H，J＝8.2Hz)，7.57-7.61(m，1H)，7.73-7.76(m，1H)，7.80(d，2H，J＝8.2Hz)，8.59-8.63(m，1H).C18H17N4OF的HRMS计算值324.1386(M+)，实测值324.1378.元素分析(C18H17N4OF·0.3H2O)C，H，N.实施例994-氟-1-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 按照实施例32中描述的方法，由醛97a和二甲胺(2M/MeOH)制备该标题化合物，得到0.10g(60％)白色固体mp＝240℃(分解)；Rf＝0.08(7％氨的甲醇溶液/CHCl3)；IR(KBr)1669，1607，1487，1458cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ2.20(s，6H)，3.51(s，2H)，3.54-3.55(m，2H)，4.45-4.47(m，2H)，7.50(d，2H，J＝8.2Hz)，7.57-7.61(m，1H)，7.73-7.76(m，1H)，7.82(d，2H，J＝8.2Hz)，8.59-8.63(m，1H).C19H19N4OF的HRMS的计算值338.1543，实测值338.1558.元素分析(C19H19N4OF·0.2H2O)C，H，N.实测值412.2124。元素分析(C25H25N5O·0.5H2O，3.5TFA)C，H，N.实施例1001-{4-[(2-乙氧基乙基氨基)-甲基]-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 用实施例32中描述的方法，由实施例57的醛和2-乙氧基乙胺制备该化合物；得到白色非晶固体(77％)mp＝138-140℃；Rf＝0.18(10％ MeOH/CHCl3)；IR(KBr)1663，1483，1381，1086cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ1.10(t，3H，J＝7.0Hz)，2.65-2.69(m，2H)，3.38-3.47(m，4H)，3.52-3.53(m，2H)，3.81(s，2H)，4.45-4.46(m，2H)，7.35(t，1H，J＝7.8Hz)，7.52(d，2H，J＝8.2Hz)，7.80(d，2H，J＝8.2Hz)，7.84-7.90(m，2H)，8.43-8.47(m，1H).C21H24N4O2的HRMS计算值364.1899(M+)，实测值364.1906.元素分析(C21H24N4O2·0.2H2O)C，H，N.实施例1011-(4-环丙基氨基甲基-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 用实施例32中描述的方法，由实施例57的醛和环丙基胺制备该化合物；白色非晶固体(71％)mp＝84℃(分解)；Rf＝0.18(10％ MeOH/CHCl3)；IR(KBr)1655，1481，1381，1308cm-1；1HNMR(DMSO-d6)δ0.25-0.30(m，2H)，0.33-0.40(m，2H)，2.06-2.10(m，1H)，3.52-3.52(m，2H)，3.82(s，2H)，4.44-4.46(m，2H)，7.35(t，1H，J＝7.8Hz)，7.52(d，2H，J＝8.2Hz)，7.80(d，2H，J＝8.2Hz)，7.84-7.90(m，2H)，8.45(t，1H，J＝5.6Hz).C20H20N4O的HRMS计算值332.1637(M+)，实测值332.1644.元素分析(C20H20N4O·0.4H2O)C，H，N.实施例102[4-(6-氧代-6，7，8，9-四氢-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-1-基)苄基氨基1-乙腈 用实施例32中描述的方法，由实施例57的醛和氨基乙腈制备该化合物；白色固体(25％)mp＝198-202℃(分解)；
Rf＝0.16(10％ MeOH/CHCl3)；IR(KBr)1626，1483，1464，1379cm-1；1HNMR(DMSO-d6)δ3.37-3.39(m，2H)，3.64(s，2H)，3.86(s，2H)，4.45-4.46(m，2H)，7.35(t，1H，J＝7.8Hz)，7.53(d，2H，J＝8.2Hz)，7.81-7.91(m，4H)，8.43-8.47(m，1H).C19H17N5O的HRMS计算值331.1433(M+)，实测值331.1442.元素分析(C19H17N5O·0.25H2O)C，H，N.实施例1031-{4-[(2，2，2-三氟-乙基氨基)-甲基]-苯基}-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 用实施例32中描述的方法，由实施例57的醛和2，2，2-三氟乙胺制备该化合物；白色结晶固体(62％)mp＝221-223℃；Rf＝0.08(5％ MeOH/CHCl3)；IR(KBr)1655，1481，1310，1271cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ3.04-3.08(m，1H)，3.17-3.28(m，2H)，3.52-3.53(m，2H)，3.89(d，2H，J＝6.1Hz)，4.45-4.46(m，2H)，7.35(t，1H，J＝7.8Hz)，7.53(d，2H，J＝8.1Hz)，7.81-7.91(m，4H)，8.43-8.47(m，1H).C19H17N4OF3的HRMS计算值374.1354(M+)，实测值374.1342.元素分析(C19H17N4OF3)C，H，N.实施例1041-(4-丙-2-炔基氨基甲基-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂苯并[cd]甘菊环-6-酮 用实施例32中描述的方法，由实施例57的醛和炔丙基胺制备该化合物；白色非晶固体(60％)mp＝126℃(分解)；Rf＝0.08(5％MeOH/CHCl3)；IR(KBr)1651，1481，1464cm-1；1HNMR(丙酮-d6)δ2.69-2.71(m，1H)，3.42(d，2H，J＝2.4Hz)，3.77-3.78(m，2H)，3.98(s，2H)，4.57-4.60(m，2H)，7.36(t，1H，J＝7.8Hz)，7.58-7.60(m，3H)，7.84-7.89(m，3H)，7.98(dd，1H，J＝7.7，1.0Hz).C20H18N4O的HRMS计算值330.1481(M+)，实测值330.1472.元素分析(C20H18N4O·0.7H2O)C，H，N.实施例1051-(4-硫代吗啉-4-基甲基-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮
用实施例32中描述的方法，由实施例57的醛和硫代吗啉制备该化合物；近白色固体(79％)mp＝266℃(分解)；Rf＝0.18(5％MeOH/CHCl3)；IR(KBr)1661，1601，1483，1381cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ2.62-2.66(m，8H)，3.52-3.53(m，2H)，3.60(s，2H)，4.45-4.47(m，2H)，7.35(t，1H，J＝7.8Hz)，7.49(d，2H，J＝8.1Hz)，7.81-7.90(m，4H)，8.43-8.46(m，1H).C21H22N4OS的HRMS计算值378.1514(M+)，实测值378.1521.元素分析(C21H22N4OS·0.25H2O)C，H，N.实施例1061-(2-对甲苯基-噻唑-4-基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 (a)2-对甲苯基-噻唑-4-甲酰氯按照实施例6中所述制备3-苯氧基甲酰氯的方法，由2-(4-甲基苯基)-1，3-噻唑-4-羧酸制备该化合物，得到1.0g(定量的)褐色固体，该产物无需进一步纯化即可使用mp＝92-95℃；IR(KBr)1765，1470，1007cm-1；1H NMR(CDCl3)δ2.42(s，3H)，7.28(d，2H，J＝8.2Hz)，7.89(d，2H，J＝8.2Hz)，8.41(s，1H).
(b)标题化合物如实施例4所述，由2-对甲苯基-噻唑-4-甲酰氯制备该化合物，并使用CH2Cl2为后处理溶剂，得到0.055g(27％)白色固体mp＝308-313℃；Rf＝0.5(5％ MeOH/EtOAc)；IR(KBr)1653，1487，1464cm- 1；1H NMR(DMSO-d6)δ2.39(s，3H)，3.29-3.30(m，2H)，3.65-3.66(m，2H)，7.35-7.40(m，3H)，7.89-7.92(m，2H)，7.98(d，2H，J＝8.1Hz)，8.46-8.48(m，1H)，8.50(s，1H).C20H16N4OS的HRMS计算值360.1045(M+)，实测值360.1037.元素分析(C20H16N4OS·0.5H2O)C，H，N.实施例1071-(3-对甲苯基-苯并[c]异噁唑-5-基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 用实施例19中描述的方法，由二胺g(实施例2)和3-(4-甲基苯基)-2，1-苯并异噁唑-5-甲醛制备该化合物；黄色固体(18％)mp＝297-301℃(分解)；Rf＝0.13(90％ EtOAc/己烷)；IR(KBr)1653，1464，1310cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ2.43(s，3H)，3.54-3.55(m，2H)，4.59-4.61(m，2H)，7.39(t，1H，J＝7.8Hz)，7.47(d，2H，J＝8.1Hz)，7.82-7.95(m，4H)，8.11(d，2H，J＝8.2Hz)，8.49-8.52(m，2H).C24H18N4O2的HRMS计算值394.1430(M+)，实测值394.1446.元素分析(C24H18N4O2·0.5H2O)C，H，N.实施例1081-[6-(4-氯-苯基硫烷基)-吡啶-3-基]-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 用实施例19中描述的方法，由二胺g(实施例2)和6-[(4-氯苯基)硫烷基]烟碱醛制备该化合物；黄色固体(61％)mp＝280-284℃(分解)；Rf＝0.21(90％ EtOAc/己烷)；IR(KBr)1669，1586，1387，1013cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ3.50-3.51(m，2H)，4.43-4.45(m，2H)，7.21(d，1H，J＝8.4Hz)，7.37(t，1H，J＝7.8Hz)，7.60(d，2H，J＝8.6Hz)，7.68(d，2H，J＝8.6Hz)，7.86-7.93(m，2H)，8.12-8.16(m，1H)，8.45(t，1H，J＝5.7Hz)，8.85(d，1H，J＝1.7Hz).C21H15N4OSCl的HRMS计算值406.0655(M+)，实测值406.0651.元素分析(C21H15N4OSCl·0.2H2O)C，H，N.实施例1094-[5-(6-氧代-6，7，8，9-四氢-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-1-基)吡啶-2-基氧]-苄腈 用实施例19中描述的方法，由二胺g(实施例2)和4-[(5-甲酰基-2-吡啶基)氧]苯甲腈制备该化合物；白色固体(95％)mp＝281-288℃(分解)；Rf＝0.24(5％ MeOH/EtOAc)；IR(KBr)2228，1669，1603，1258cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ3.54-3.55(m，2H)，4.46-4.47(m，2H)，7.35-7.42(m，2H)，7.44(d，2H，J＝8.8Hz)，7.86-7.91(m，2H)，7.95(d，2H，J＝8.8Hz)，8.38-8.41(m，1H)，8.46(t，1H，J＝5.7Hz)，8.65(d，1H，J＝12.0Hz).C22H15N5O2的HRMS计算值381.1226(M+)，实测值381.1211.元素分析(C22H15N5O2·1.2H2O)C，H，N.实施例1106-氧代-6，7，8，9-四氢-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-1-羧酸苄基酰胺 6-氧代-6，7，8，9-四氢-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-1-甲酸乙酯(实施例74)(0.07g，0.27mmol)溶于0.9mL MeOH。将苄胺(0.74ml，6.75mmol)加到反应物中，然后加入0.0013g(10mol％)氰化钠。将反应物在45℃加热3小时。真空除去溶剂，将粗产物进行快速硅胶色谱(1％ MeOH/EtOAc)得到0.08g(92％)白色结晶固体mp＝247-250℃；Rf＝0.32(5％ MeOH/EtOAc)；IR(KBr)1680，1537，1466，758cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ3.58-3.59(m，2H)，4.47(d，2H，J＝6.4Hz)，7.21-7.38(m，5H)，7.44(t，1H，J＝7.8Hz)，7.94-8.01(m，2H)，8.43-8.47(m，1H)，9.62(t，1H，J＝6.5Hz).C18H16N4O2的HRMS计算值320.1273(M+)，实测值320.1276.元素分析(C18H16N4O2·0.2H2O)C，H，N.实施例1113-[4-(6-氧代-6，7，8，9-四氢-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-1-基)苄基氨基]-丙腈 用实施例32描述的方法，由实施例57的醛和3-氨基丙腈制备该化合物；白色固体(48％)mp＝208-214℃；Rf＝0.05(5％ MeOH/EtOAc)；IR(KBr)1661，1601，1485，1312cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ2.61-2.65(m，2H)，2.73-2.78(m，2H)，3.52-3.52(m，2H)，3.82(s，2H)，4.45-4.47(m，2H)，7.35(t，1H，J＝7.8Hz)，7.54(d，2H，J＝8.2Hz)，7.82(d，2H，J＝8.2Hz)，7.84-7.91(m，2H)，8.43-8.47(m，1H).C20H19N5O的HRMS计算值345.1590(M+)，实测值345.1586.元素分析(C20H19N5O·1.6H2O)C，H，N.实施例1121-三氟甲基-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 由中间体g和三氟乙酸酐制备该产物，用二氯甲烷作为后处理溶剂，得到0.26g(18％)白色固体mp＝277-281℃(分解)；Rf＝0.18(75％ EtOAc/己烷)；IR(KBr)1671，1609，1474，1123cm-1；1HNMR(DMSO-d6)δ3.66-3.71(m，2H)，4.50-4.51(m，2H)，7.50(t，1H，J＝7.8Hz)，8.03-8.09(m，2H)，8.53(t，1H，J＝5.5Hz).C11H8N3OF3的HRMS计算值255.0619(M+)，实测值255.0610.元素分析(C11H8N3OF3·0.1H2O)C，H，N.实施例1131-(吗啉-4-羰基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 按照实施例110的方法，使用吗啉并用乙醇为反应溶剂制备该产物，得到0.056g(33％)近白色固体mp＝271-274℃(分解)；
Rf＝0.08(5％ MeOH/EtOAc)；IR(KBr)1657，1462，1219，1111cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ3.58-3.62(m，2H)，3.69-3.70(m，6H)，5.74-5.75(m，2H)，7.40(t，1H，J＝7.8Hz)，7.92-7.99(m，2H)，8.43-8.45(m，1H).C15H16N4O3的HRMS计算值300.1222(M+)，实测值300.1230.元素分析(C15H16N4O3·0.4H2O)C，H，N.实施例1141-(1-苄基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 (a)1-苄基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲酰氯如实施例106所述，由1-苄基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶甲酸以定量产率制备该酰氯。该白色固体无需进一步纯化即可使用IR(KBr)1750，1671，1223cm-1.
(b)标题化合物如实施例4所述，由中间体g和1-苄基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲酰氯(反应时间＝72h)制备该化合物，用二氯甲烷作为后处理溶剂；褐色固体(36％)mp＝265-269℃(分解)；Rf＝0.34(10％ MeOH/CHCl3)；IR(KBr)1671，1618，1508，1142cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ3.52-3.53(m，2H)，4.43-4.44(m，2H)，5.23(s，2H)，6.70(d，1H，J＝9.5Hz)，7.29-7.40(m，6H)，7.81-7.85(m，2H)，7.90-7.94(m，1H)，8.44-8.47(m，2H).C22H18N4O2的HRMS计算值370.1430(M+)，实测值370.1430.元素分析(C22H18N4O2·0.4H2O)C，H，N.实施例1151-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂苯并[cd]甘菊环-6-酮 按照实施例110的方法，用1-甲基-哌嗪并用乙醇作为反应溶剂制备该产物，得到0.09g(47％)白色固体mp＝311-316℃(分解)；Rf＝0.08(10％ MeOH/CHCl3)；IR(KBr)1682，1638，1508，1225cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ2.21(s，3H)，2.33-236(m，2H)，2.39-2.42(m，2H)，3.59-3.71(m，6H)，4.35-4.45(m，2H)，7.40(t，1H，J＝7.8Hz)，7.91-7.98(m，2H)，8.41-8.45(m，1H).C16H19N5O2的HRMS计算值313.1539(M+)，实测值313.1522.元素分析(C16H19N5O2·0.3H2O)C，H，N.实施例1164-[5-(6-氧代-6，7，8，9-四氢-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-1-基)吡啶-2-二基氧]-苯甲酰胺
将4-[5-(6-氧代-6，7，8，9-四氢-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-1-基)-吡啶-2-基氧]-苄腈(实施例109)(0.10g，0.26mmol)溶于EtOH(0.26mL)中。加入30％ H2O2(0.16mL)，然后加入3N NaHCO3(0.52mL)。在室温将反应物搅拌过夜。然后减压除去溶剂，残留固体用水洗涤，得到0.042g(46％)白色固体mp＝244-248℃(分解)；Rf＝0.39(10％ MeOH/EtOAc)；IR(KBr)1684，1593，1462，1260cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ3.55-3.56(m，2H)，4.46-4.47(m，2H)，7.27-7.40(m，5H)，7.86-7.99(m，5H)，8.34-8.38(m，1H)，8.45-8.47(m，1H)，8.63-8.64(m，1H).的HRMS计算值399.1331(M+)，实测值399.1312.元素分析(C22H17N5O3·1.0H2O)C，H，N.实施例1171-三环[3.3.1.1]癸-1-基-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 按照方法如下制备该产物由二胺g和1-金刚烷-甲醛，将反应混合物加热到135℃过夜，得到0.12g(62％)白色固体mp＝304-306℃；Rf＝0.21(90％ EtOAc/己烷)；IR(KBr)2906，1656，1491，1462，1308cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ1.72-1.95(m，6H)，2.07-2.14(m，3H)，2.26-2.27(m，6H)，3.58-3.66(m，2H)，4.80-4.87(m，2H)，7.24(t，1H，J＝7.8Hz)，7.75-7.83(m，2H)，8.34-8.38(m，1H).C20H23N3O的HRMS计算值321.1841(M+)，实测值321.1842.元素分析(C20H23N3O)C，H，N.实施例1181-(6-氯-吡啶-3-基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 如实施例6所述，由中间体g和6-氯-烟酰氯乙酸盐制备目的产物，得到0.31g(32％)近白色固体mp＞280℃(分解)；Rf＝0.24(5％ MeOH/EtOAc)；IR(KBr)1650，1466，1399cm-1；1HNMR(DMSO-d6)δ3.53-3.54(m，2H)，4.47-4.49(m，2H)，7.39(t，1H，J＝7.8Hz)，7.77(d，1H，J＝8.3Hz)，7.90(dd，1H，J＝8.0，1.0Hz)，7.95(dd，1H，J＝8.0，1.0Hz)，8.34(dd，1H，J＝8.3，2.5Hz)，8.46-8.50(m，1H)，8.89(d，1H，J＝2.2Hz).C15H11N4OCl的HRMS计算值298.0621(M+)，实测值298.0609.元素分析(C15H11N4OCl·0.1H2O)C，H，N.实施例1191-(4-咪唑-1-基-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂苯并[cd]甘菊环-6-酮 采用实施例19中描述的方法，由二胺g(实施例2)和4-(1H-咪唑-1-基)苯甲醛制备该化合物；近白色固体(85％)mp＞300℃(分解)；Rf＝0.11(7％ MeOH/CHCl3)；IR(KBr)1640，1487，1382，12711061cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ3.54-3.55(m，2H)，4.50-4.51(m，2H)，7.16(s，1H)，7.35-7.40(m，1H)，7.87-7.93(m，5H)，8.01(d，2H，J＝8.5Hz)，8.43(s，1H)，8.47(t，1H，J＝5.6Hz).C19H15N5O的HRMS计算值329.1277(M+)，实测值329.1265.元素分析(C19H15N5O·0.3H2O)C，H，N.实施例1201-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂苯并[cd]甘菊环-6-酮 如实施例19所述，由二胺g和4-(2-羟基乙氧基)苯甲醛制备该化合物，不同的是在后处理期间除去溶剂，将残余物溶于二氯甲烷/水中。分离水层，经放置结晶出产物。将固体过滤并用水洗涤和干燥，得到0.89g(60％)黄色纤维状固体mp＝253-254℃(分解)；Rf＝0.01(5％ MeOH/EtOAc)；IR(KBr)1666，1481，1310，1256cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ3.52-3.53(m，2H)，3.75-3.76(m，2H)，4.07-4.11(m，2H)，4.43-4.45(m，2H)，4.85-4.95(m，1H)，7.13(d，2H，J＝8.8Hz)，7.33(t，1H，J＝7.8Hz)，7.78-7.87(m，4H)，8.40(t，1H，J＝5.7Hz).C18H17N3O3的HRMS计算值323.1270(M+)，实测值323.1268.元素分析(C18H17N3O3·2.0H2O)C，H，N.实施例1211-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯基]-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 如实施例19中所述，由二胺g和4-[3-二甲氨基)丙氧基]苯甲醛制备该化合物。白色非晶固体(49％)mp＝177-178℃；Rf＝0.13(7％氨的甲醇溶液/CHCl3)；IR(KBr)1650，1483，1380，1254cm-1，1H NMR(DMSO-d6)δ1.84-1.93(m，2H)，2.18(s，6H)，2.38-2.43(m，2H)，3.52-3.53(m，2H)，4.10(t，2H，J＝6.4Hz)，4.42-4.45(m，2H)，7.11(d，2H，J＝8.8Hz)，7.33(t，1H，J＝7.8Hz)，7.79(d，2H，J＝8.8Hz)，7.82-7.87(m，2H)，8.38-8.42(m，1H).C21H24N4O2的HRMS计算值364.1899(M+)，实测值364.1890.元素分析(C21H24N4O2·0.1H2O)C，H，N.实施例1221-[4-(氧代-1λ4-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 1-(4-硫代吗啉-4-基甲基-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂苯并[cd]甘菊环-6-酮(实施例105)(0.058g，0.15mmol)悬浮于MeOH(3mL)中并冷却到0℃。加入N-氯琥珀酰亚胺(0.021g，0.15mmol)，将反应物在0℃搅拌1小时后，缓慢地温热到室温。真空除去溶剂，该粗产物经快速硅胶色谱，用3-10％ MeOH/CHCl3洗脱纯化，得到0.031g(53％)近白色固体mp＝247℃(分解)；Rf＝0.18(10％ MeOH/CHCl3)；IR(KBr)1658，1481，1380，1022cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ2.66-2.80(m，4H)，2.86-2.93(m，4H)，3.53-3.54(m，2H)，3.67(s，2H)，4.45-4.48(m，2H)，7.35(t，1H，J＝7.8Hz)，7.53(d，2H，J＝7.8Hz)，7.82-7.90(m，4H)，8.40(m，1H).C21H22N4O2S的HRMS计算值394.1463(M+)，实测值394.1463.元素分析(C21H22N4O2S·1.25H2O)C，H，N.实施例1231-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 1-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂苯并[cd]甘菊环-6-酮(实施例120)(0.51g，1.59mmol)溶于吡啶(16ml)并冷却到0℃。滴加甲磺酰氯(0.15ml，1.91mmol)，然后滴加0.01g 4-二甲氨基吡啶。使该反应混合物温热到室温并搅拌5小时。真空除去溶剂。残余物溶于氯仿/水中，分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到0.25g甲磺酸酯粗品。将部分该甲磺酸酯(0.11g，0.28mmol)溶于二甲基乙酰胺(3ml)。加入吡咯烷(0.07ml，0.83mmol)，并将反应物在100℃加热过夜。真空除去溶剂，使残余物进行快速硅胶色谱，用0-5％ MeOH/CHCl3，然后用5％氨的甲醇溶液//CHCl3洗脱，获得0.073g(24％，以实施例120的1-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮计)非晶形褐色固体mp＝172-175℃；Rf＝0.18(7％氨的甲醇溶液/CHCl3)；IR(KBr)1627，1600，1480，1252cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ1.75-1.71(m，4H)，2.53-2.54(m，4H)，2.83(t，2H，J＝5.8Hz)，3.52-3.53(m，2H)，4.17(t，2H，J＝5.8Hz)，4.43-4.45(m，2H)，7.13(d，2H，J＝8.8Hz)，7.33(t，1H，J＝7.8Hz)，7.78-7.87(m，4H)，8.41(t，1H，J＝5.6Hz).C22H24N4O2的HRMS计算值376.1899(M+)，实测值376.1913.元素分析(C22H24N4O2)C，H，N.实施例1241-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂苯并[cd]甘菊环-6-酮 采用制备1-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮(实施例123)的方法，在二甲基乙酰胺(3ml)中，用二甲胺(2M MeOH溶液，1.03ml，2.05mmol)处理该甲磺酸酯(0.103g，0.26mmol)并在100℃加热过夜。真空除去溶剂，使残余物进行快速硅胶色谱，用0-5％ MeOH/CHCl3，然后用5％氨的甲醇溶液/CHCl3洗脱，获得0.051g(18％，以实施例120的1-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮计)非晶白色固体mp＝184-186℃；Rf＝0.26(7％氨的甲醇溶液/CHCl3)；IR(KBr)1627，1479，1251，1180cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ2.23(s，6H)，2.67(t，2H，J＝5.8Hz)，3.52-3.53(m，2H)，4.15(t，2H，J＝5.8Hz)，4.43-4.44(m，2H)，7.13(d，2H，J＝8.7Hz)，7.33(t，1H，J＝7.8Hz)，7.78-7.87(m，4H)，8.40(t，1H，J＝5.6Hz).C20H22N4O2的HRMS计算值350.1743(M+)，实测值350.1756.元素分析(C20H22N4O2)C，H，N.实施例1251-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧)-乙基]-苯基}-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 如实施例19所述，由二胺g和4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧)-乙基]-苯甲醛[Ackerley等，J.Med.Chem.38，1608(1995)]制备该产物，得到0.95g(76％)白色固体mp＝189-190℃；Rf＝0.11(90％ EtOAc/己烷)；IR(KBr)1627，1482，1379，1028cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ1.42-1.52(m，4H)，1.57-1.71(m，2H)，2.94(t，2H，J＝6.7Hz)，3.36-3.43(m，1H)，3.50-3.53(m，2H)，3.60-3.69(m，2H)，3.84-3.92(m，1H)，4.43-4.46(m，2H)，4.60-4.61(m，1H)，7.35(t，1H，J＝7.8Hz)，7.46(d，2H，J＝8.1Hz)，7.78(d，2H，J＝8.1Hz)，7.85-7.90(m，2H)，8.39-8.43(m，1H).C23H25N3O3的HRMS计算值391.1896(M+)，实测值391.1902.元素分析(C23H25N3O3)C，H，N.实施例1261-(4-吡啶-2-基-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 (a)将4-吡啶-2-基-苯甲醛[Bold等，J.Med.Chem.41，3387(1998)]2-溴吡啶(0.50g，3.16mmol)溶于DME(26ml)。加入四(三苯基膦)钯(0)(0.11g，0.09gmmol)，并将反应物在室温搅拌10分钟。将4-甲酰基硼酸(0.55g，3.54mmol)加到反应物中，然后加入0.80g NaHCO3在13mL水中的溶液。将反应物回流4.5小时。真空除去溶剂，并将残余物溶于EtOAc/H2O。分离有机层并用盐水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。产物经快速硅胶色谱，用5-10％ EtOAc/己烷洗脱纯化，得到0.45g(78％)白色固体，其NMR数据与文献记载一致mp＝50-52℃。
(b)标题化合物按照实施例19中描述的方法，由二胺g和4-吡啶-2-基-苯甲醛制备该产物，得到0.61g(90％)近白色固体mp＝277-279℃；Rf＝0.32(10％ MeOH/EtOAc)；
IR(KBr)1647，1466，1431，1302cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ3.56-3.57(m，2H)，4.52-4.54(m，2H)，7.35-7.43(m，2H)，7.87-7.97(m，3H)，8.00(d，2H，J＝8.4Hz)，8.09(d，1H，J＝8.0Hz)，8.30(d，2H，J＝8.4Hz)，8.44(t，1H，J＝5.8Hz)，8.72(d，1H，J＝3.9Hz).C21H16N4O的HRMS计算值340.1324(M+)，实测值340.1323.元素分析(C21H16N4O·0.5H2O)C，H，N.实施例1271-[4-(2-羟基-乙基)-苯基]-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 将1-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧)-乙基]-苯基}-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮(实施例125)(0.81g，2.07mmol)溶于MeOH(21ml)。加入4M HCl/二噁烷(0.57ml，2.27mmol)并将反应物在室温下搅拌3小时。真空除去溶剂，并使残余物进行硅胶色谱，用3％氨的甲醇溶液/CHCl3洗脱，得到0.59g(93％)白色固体mp＝263-265℃；Rf＝0.08(5％MeOH/EtOAc)；IR(KBr)1655，1602，1482，1382cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ2.82(t，2H，J＝6.8Hz)，3.53-3.55(m，2H)，3.64-3.71(m，2H)，4.44-4.46(m，2H)，4.67(t，1H，J＝5.2Hz)，7.34(t，1H，J＝7.8Hz)，7.43(d，2H，J＝8.2Hz)，7.77(d，2H，J＝8.2Hz)，7.84-7.90(m，2H)，8.39-8.43(m，1H).C18H17N3O2的HRMS计算值307.1321(M+)，实测值307.1331.元素分析(C18H17N3O2·0.4H2O)C，H，N.实施例1281-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 采用制备1-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮(实施例123)的方法，由1-[4-(2-羟基-乙基)-苯基]-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮(实施例127)和吡咯烷制备该产物，通过在85℃加热过夜，得到0.13g(49％)黄色固体mp＞201℃(分解)；Rf＝0.08(7％氨的甲醇溶液/CHCl3)；IR(KBr)1655，1627，1481，1461，1379cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ1.70-1.75(m，4H)，2.49-2.55(m，4H)，2.73-2.75(m，2H)，2.83-2.88(m，2H)，3.50-3.53(m，2H)，4.44-4.46(m，2H)，7.34(t，1H，J＝7.8Hz)，7.44(d，2H，J＝8.1Hz)，7.77(d，2H，J＝8.1Hz)，7.84-7.90(m，2H)，8.41(t，1H，J＝5.6Hz).C22H25N4O的HRMS计算值361.2028(M+H)，实测值361.2037.元素分析(C22H25N4O)C，H，N.实施例1291-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-苯基]-8，9-二氢-7H-2，7，9a-三氮杂苯并[cd]甘菊环-6-酮 按照制备1-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮(实施例123)的方法，由1-[4-(2-羟基-乙基)-苯基]-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮(实施例127)和二甲胺的甲醇溶液制备该产物，通过在85℃加热过夜，得到26％产率(2步)的黄色固体mp＞98℃(分解)；Rf＝0.08(7％氨的甲醇溶液/CHCl3)；IR(KBr)1653，1479，1381，1307cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ2.21(s，6H)，2.50-2.56(m，2H)，2.79-2.84(m，2H)，3.52-3.53(m，2H)，4.44-4.46(m， 2H)，7.34(t，1H，J＝7.8Hz)，7.43(d，2H，J＝8.2Hz)，7.77(d，2H，J＝8.2Hz)，7.84-7.90(m，2H)，8.39-8.43(m，1H).C20H23N4O的HRMS计算值335.1872(M+H)，实测值335.1865.元素分析(C20H23N4O)C，H，N.实施例1301-(4-哌啶-2-基-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 将1-(4-吡啶-2-基-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮(实施例126)(1.26g，3.72mmol)溶于乙酸(60ml)。加入氧化铂(0.065g)。将烧瓶抽真空，放置在50psi的氢气氛下并在帕尔装置上振荡过夜。滤除催化剂，除去溶剂。粗产物经快速硅胶色谱，用1-9％氨的甲醇溶液/CHCl3洗脱纯化，得到1.45g(85％)白色固体mp＝263-265℃；Rf＝0.08(7％氨的甲醇溶液/CHCl3)；IR(KBr)1662，1472，1381，840cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ1.34-1.60(m，4H)，1.74-1.81(m，2H)，2.66-2.73(m，1H)，3.07-3.11(m，1H)，3.52-3.53(m，2H)，3.66-3.69(m，1H)，4.44-4.46(m，2H)，7.35(t，1H，J＝7.8Hz)，7.56(d，2H，J＝8.3Hz)，7.80(d，2H，J＝8.3Hz)，7.84-7.90(m，2H)，8.39-8.43(m，1H).C21H21N4O的HRMS计算值345.1715(M-H)，实测值345.1719.元素分析(C21H22N4O)C，H，N.实施例1311-[4-(二甲基氨基-N-氧化物)甲基-苯基]-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 将1-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂苯并[cd]甘菊环-6-酮(实施例58)(0.19g，0.60mmol)溶于MeOH(10ml)。加入过氧化氢(30％水溶液)，并将反应物在室温搅拌4天。真空除去溶剂，得到0.2g粗产物。将该粗产物的0.05g经制备性HPLC，用MetaSil AQ柱(10μ C18 120A 250×21.2mm)，用梯度流动相洗脱纯化(用95％水/乙腈洗脱4分钟，12分钟后梯度达到40％水/乙腈，15分钟后梯度达到5％水/乙腈，洗脱时间为20分钟(Rt＝12.27分钟，流速＝15mL/min.)，得到0.03g(15％)吸湿固体IR(KBr)1645，1463，1382，1308cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ3.03(s，6H)，3.53-3.54(m，2H)，4.41(s，2H)，4.47-4.49(m，2H)，7.36(t，1H，J＝7.8Hz)，7.78(d，2H，J＝8.2Hz)，7.86-7.92(m，4H)，8.42-8.46(m，1H).C19H21N4O2的HRMS计算值337.1664(M+H)，实测值337.1661.元素分析(C19H21N4O2·2.0H2O)C，H，N.实施例1321-[4-(1-甲基-哌啶-2-基)-苯基]-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 将1-(4-哌啶-2-基-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮(实施例130)(0.31g，0.89mmol)溶于MeOH(13ml)和乙酸(0.21mL，3.57mmol)。加入NaCNBH3(0.056g，0.89mmol)，然后加入37％甲醛的水溶液(0.09ml)在5mL MeOH中的溶液。将反应物在室温搅拌1.5小时。真空除去溶剂，将残余物溶于CH2Cl2/饱和NaHCO3。分离有机相，用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。除去溶剂，得到0.25g(83％)白色固体mp＞180℃(分解)；Rf＝0.21(10％氨的甲醇溶液/CHCl3)；IR(KBr)1662，1601，1479，1309cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ1.23-1.78(m，6H)，1.94(s，3H)，2.02-2.11(m，1H)，2.86-2.89(m，1H)，2.95-2.99(m，1H)，3.53-3.54(m，2H)，4.45-4.48(m，2H)，7.35(t，1H，J＝7.8Hz)，7.49(d，2H，J＝8.2Hz)，7.81(d，2H，J＝8.2Hz)，7.84-7.90(m，2H)，8.39-8.43(m，1H).C22H24N4O的HRMS计算值360.1950(M+)，实测值360.1942.元素分析(C22H24N4O·0.75H2O)C，H，N.实施例1331-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂苯并[cd]甘菊环-6-酮 采用实施例19中描述的方法，由二胺g和4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯甲醛[Bold等，J.Med.Chem.41，3387(1998)]制备该产物，得到褐色固体(50％)mp＝280℃(分解)；Rf＝0.29(5％MeOH/EtOAc)；IR(KBr)1667，1455，1306cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ3.55-3.58(m，2H)，4.46(s，3H)，4.51-4.53(m，2H)，7.38(t，1H，J＝7.8Hz)，7.88-7.94(m，2H)8.07(d，2H，J＝8.5Hz)，8.24(d，2H，J＝8.5Hz)，8.42-8.46(m，1H).C18H15N7O的HRMS计算值345.1338(M+)，实测值345.1340.元素分析(C18H15N7O·0.25H2O)C，H，N.实施例1341-(4-吡啶-3-基-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 (a)4-吡啶-3-基-苯甲醛采用实施例126中制备4-吡啶-2-基苯甲醛的方法，由3-溴吡啶和4-甲酰基硼酸制备该醛，得到白色结晶固体(94％)mp＝53-55℃；Rf＝0.08(30％EtOAc/己烷)；IR(KBr)1700，1605，1219cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.55-7.60(m，1H)，7.76-7.79(m，2H)，8.01-8.05(m，2H)，8.08-8.12(m，1H)，8.69-8.71(m，1H)，8.94-8.95(m，1H)，10.10(s，1H).LRMS 184(M+H).
(b)标题化合物按照实施例19中描述的方法，由二胺g和4-吡啶-3-基-苯甲醛制备该产物，得到乳白色固体(97％)mp＝284-286℃；Rf＝0.16(10％MeOH/EtOAc)；IR(KBr)1656，1468，1399，1306cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ3.55-3.58(m，2H)，4.51-4.54(m，2H)，7.37(t，1H，J＝7.8Hz)，7.51-7.56(m，1H)，7.87-8.02(m，6H)，8.17-8.21(m，1H)，8.42-8.46(m，1H)，8.62(dd，1H，J＝1.5，4.8Hz)，9.00(d，1H，J＝1.8Hz).C21H16N4O的HRMS计算值340.1324(M+)，实测值340.1313.元素分析(C21H16N4O)C，H，N.实施例1351-(4-吡啶-4-基-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 (a)4-吡啶-4-基-苯甲醛(专利WO 9919300)采用实施例126中制备4-吡啶-2-基苯甲醛的方法，由4-溴吡啶盐酸盐、三乙胺和4-甲酰基硼酸制备该醛，得到褐色结晶固体(51％)mp＝90-91℃；Rf＝0.08(30％ EtOAc/己烷)；IR(KBr)1697，1595，1214，1169，801cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.74(d，2H，J＝5.8Hz)，7.84(d，2H，J＝8.3Hz)，8.05(d，2H，J＝8.1Hz)，8.77-8.78(m，2H)，10.11(s，1H).LRMS 184(M+H).
(b)标题化合物按照实施例19的方法，由二胺g和4-吡啶-4-基-苯甲醛制备该产物，得到黄色固体(55％)mp＝370-372℃(分解)；Rf＝0.13(10％MeOH/EtOAc)；
IR(KBr)1648，1596，1477，1304cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ3.55-3.56(m，2H)，4.52-4.53(m，2H)，7.38(t，1H，J＝7.8Hz)，7.81-7.83(m，2H)，7.88-7.94(m，2H)，8.02(s，4H)，8.42-8.46(m，1H)，8.69(d，2H，J＝5.9Hz).C21H16N4O的HRMS计算值340.1324(M+)，实测值340.1330.元素分析(C21H16N4O)C，H，N.实施例1361-[4-(2H-四唑-5-基)-苯基]-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 采用实施例19中描述的方法，用二胺g和4-(2H-四唑-5-基)-苯甲醛[Bold等，J.Med.Chem.41，3387(1998)]，得到黄色固体(46％)。通过将其溶于10％ NaOH并用10％HCl将pH调至2。收集所得沉淀，得到白色固体(19％)mp＞290℃(分解)；Rf＝0.13(10％ MeOH/0.5％HOAc/CHCl3)；IR(KBr)1656，1482，1311，1076cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ3.55-3.56(m，2H)，4.52-4.53(m，2H)，7.39(t，1H，J＝7.8Hz)，7.88-7.96(m，2H)，8.12(d，2H，J＝8.5Hz)，8.24(d，2H，J＝8.5Hz)，8.47-8.51(m，1H).C17H14N7O的HRMS计算值332.1260(M+H)，实测值332.1257.元素分析(C17H13N7O·0.75H2O)C，H，N.实施例1371-(4-哌啶-4-基-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂苯并[cd]甘菊环-6-酮 将1-(4-吡啶-4-基-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮(实施例135)(0.24g，0.71mmol)溶于乙酸(15mL)。加入氧化铂(0.015g)，然后加入1滴浓盐酸。将烧瓶抽真空并在帕尔装置上于50psi的氢气氛下再填充过夜。加入另外的0.02g催化剂和2滴盐酸，使反应物重新放入帕尔装置中过夜。重复该操作，总反应时间为3天。过滤催化剂并除去溶剂。粗产物经快速色谱，用10MeOH/CHCl3洗脱，然后用10％氨的甲醇溶液/CHCl3洗脱纯化，得到0.091g(37％)白色固体mp＞192℃(分解)；Rf＝0.08(10％氨的甲醇溶液/CHCl3)；IR(KBr)1653，1601，1479，1382cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ1.54-1.66(m，2H)，1.74-1.78(m，2H)，2.53-2.75(m，2H)，3.06-3.17(m，2H)，3.51-3.52(m，2H)，4.45-4.46(m，2H)，7.34(t，1H，J＝7.8Hz)，7.43(d，2H，J＝7.7Hz)，7.77(d，2H，J＝7.7Hz)，7.81-7.90(m，2H)，8.42-8.46(m，1H).C21H22N4O的HRMS计算值346.1794(M+)，实测值346.1778.元素分析(C21H22N4O·0.5H2O)C，H，N.实施例1381-甲基硫烷基-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 采用制备1-苄基硫烷基-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮(实施例29)的方法，用碘甲烷代替苄基溴制备该产物，得到白色固体(65％)mp＝223-225℃；Rf＝0.29(3％ MeOH/CHCl3)；IR(KBr)1659，1468，1355cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ2.73(s，3H)，3.56-3.61(m，2H)，4.17-4.18(m，2H)，7.25(t，1H，J＝7.8Hz)，7.72-7.77(m，2H)，8.35-8.38(m，1H).C11H11N3OS的HRMS计算值233.0623(M+)，实测值233.0613.元素分析(C11H11N3OS·0.2H2O)C，H，N.实施例1391-甲亚磺酰基-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 1-甲基硫烷基-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮(实施例138)(0.29g，1.25mmol)溶于二氯甲烷(25mL)。加入m-CPBA(57-86％，0.25g，1eq.假定为86％)，使反应物在室温搅拌1小时。在搅拌下，用15分钟加入另外的0.02g m-CPBA。真空除去溶剂，使残余物进行快速硅胶色谱，用1-3％氨的甲醇溶液/CHCl3洗脱，得到0.26g(85％)白色固体mp＝241-242℃(分解)；Rf＝0.24(7％氨的甲醇溶液/CHCl3)；IR(KBr)1645，1596，1467，1358，1081cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ3.17(s，3H)，3.65-3.66(m，2H)，4.55-4.85(br，2H)，7.42-7.48(m，1H)，7.99-8.02(m，2H)，8.50(t，1H，J＝5.5Hz).C11H11N3O2S的HRMS计算值249.0572(M+)，实测值249.0583.元素分析(C11H11N3O2S)C，H，N.实施例1401-甲磺酰基-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 1-甲亚磺酰基-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮(实施例139)(0.05g，0.20mmol)部分溶于二氯甲烷(4mL)。加入m-CPBA(57-86％，0.05g)，并将反应物在室温搅拌3小时。加入另外的0.015g m-CPBA，并将反应物再搅拌1小时。真空除去溶剂，产物经快速色谱，用2％ MeOH/CHCl3洗脱纯化，得到0.036g(66％)白色固体mp＞190℃(分解)；Rf＝0.34(7％氨的甲醇溶液/CHCl3)；IR(KBr)1658，1474，1372，1317cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ3.61(s，3H)，3.66-3.71(m，2H)，4.60-4.90(br，2H)，7.52(t，1H，J＝7.8Hz)，8.04-8.11(m，2H)，8.52-8.56(m，1H).C11H11N3O3S的HRMS计算值265.0521(M+)，实测值265.0529.元素分析(C11H11N3O3S)C，H，N.实施例1411-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基]-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 按照实施例132a的方法，由1-(4-哌啶-4-基-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮(实施例137)制备该产物，得到白色固体(77％)mp＞240℃(分解)；Rf＝0.21(10％氨的甲醇溶液/CHCl3)；IR(KBr)1662，1473，1379，1304cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ1.69-1.81(m，4H)，2.00-2.07(m，2H)，2.23(s，3H)，2.53-2.58(m，1H)，2.89-2.93(m，2H)，3.51-3.52(m，2H)，4.45-4.47(m，2H)，7.34(t，1H，J＝7.8Hz)，7.45(d，2H，J＝8.2Hz)，7.79(d，2H，J＝8.3Hz)，7.84-7.90(m，2H)，8.44(t，1H，J＝5.6Hz).C22H24N4O的HRMS计算值360.1950(M+)，实测值360.1944.元素分析(C22H24N4O·0.25H2O)C，H，N.实施例1421-(4-哌啶-3-基-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 采用制备实施例137的化合物的方法，由实施例134制备该产物，得到白色固体(71％)mp＞230℃(分解)；Rf＝0.05(10％氨的甲醇溶液/CHCl3)；IR(KBr)1655，1478，1381，1307cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ1.48-1.70(m，4H)，1.90-1.93(m，1H)，2.54-2.61(m，1H)，2.68-2.75(m，1H)，2.93-3.04(m，2H)，3.50-3.51(m，2H)，4.45-4.46(m，2H)，7.34(t，1H，J＝7.8Hz)，7.44(d，2H，J＝8.2Hz)，7.78(d，2H，J＝8.2Hz)，7.84-7.90(m，2H)，8.42-8.46(m，1H).C21H22N4O的HRMS计算值346.1794(M+)，实测值346.1788.元素分析(C21H22N4O·1.0H2O)C，H，N.实施例1433-[4-(6-氧代-6，7，8，9-四氢-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-1-基)苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
将实施例142的化合物(0.13g，0.37mmol)悬浮于THF(4ml)和二氯甲烷(3mL)中。加入三乙胺(0.062mL，0.45mmol)，然后加入二碳酸二叔丁基酯(0.10mL，0.45mmol)。将反应物在室温搅拌3小时并真空除去溶剂。残余物经快速硅胶色谱，用1-3％ MeOH/CHCl3洗脱纯化，得到0.15g(91％)白色固体mp＝202-203℃；Rf＝0.21(7％MeOH/CHCl3)；IR(KBr)1660，1418，1308，1173cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ1.41(s，9H)，1.46-1.48(m，1H)，1.69-1.76(m，2H)，1.92-1.95(m，1H)，2.68-2.82(m，3H)，3.51-3.52(m，2H)，3.96-4.01(m，2H)，4.46-4.47(m，2H)，7.35(t，1H，J＝7.8Hz)，7.48(d，2H，J＝8.2Hz)，7.80-7.91(m，4H)，8.42-8.46(m，1H).C26H30N4O3的HRMS计算值446.2318(M+)，实测值446.2311.元素分析(C26H30N4O3)C，H，N.实施例1441-[4-(甲基-哌啶-3-基)-苯基]-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 按照制备实施例132的方法，由实施例142的化合物制备该产物，得到白色固体(58％)mp＝240-242℃；Rf＝0.32(10％氨的甲醇溶液/CHCl3)；
IR(KBr)1628，1480，1462，1380cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ1.45-2.18(m，6H)，2.24(s，3H)，2.87-2.90(m，3H)，3.45-3.52(m，2H)，4.454.46(m，2H)，7.35(t，1H，J＝7.8Hz)，7.47(d，2H，J＝8.3Hz)，7.79(d，2H，J＝8.3Hz)，7.84-7.90(m，2H)，8.42-8.46(m，1H).C22H24N4O的HRMS计算值360.1950(M+)，实测值360.1963.元素分析(C22H24N4O·0.5H2O)C，H，N.实施例1451-苄基氨基-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 将亚砜139(0.10g，0.40mmol)溶于苄胺(4mL)并在125℃加热20小时。真空除去溶剂，产物经硅胶色谱，用1-5％ MeOH/CHCl3洗脱纯化，得到0.12g(98％)白色固体mp＝186℃(分解)；Rf＝0.11(7％MeOH/CHCl3)；IR(KBr)1644，1572，1466，1368cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ3.53-3.56(m，2H)，4.04-4.05(m，2H)，4.59(d，2H，J＝5.8Hz)，7.02(t，1H，J＝7.8Hz)，7.20-7.41(m，7H)，7.44-7.47(m，1H).8.18-8.22(m，1H).C17H16N4O的HRMS计算值292.1324(M+)，实测值292.1315.元素分析(C17H16N4O)C，H，N.实施例1461-氨基-8.9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮盐酸盐 将实施例145的化合物(0.08g，0.27mmol)溶于MeOH。加入10％披钯炭(0.08g)，然后加入甲酸铵(0.09g，1.36mmol)。使反应物回流过夜。滤除催化剂并真空除去溶剂。将残余物溶于二噁烷(2mL)和MeOH(2mL)并用4M HCl/二噁烷(1mL)处理。真空除去溶剂，将所得固体用乙醚研制并洗涤，得到0.06g(98％)黄色固体mp＞260℃(分解)；IR(KBr)1670，1459，1379，754cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ3.58-3.61(m，2H)，4.10-4.11(m，2H)，7.35(t，1H，J＝7.8Hz)，7.58(dd，1H，J＝7.9，1.0Hz)，7.77(dd，1H，J＝7.9，1.0Hz)，8.50-8.54(m，1H)，8.87(s，2H)，13.05(br，1H).C10H10N4O的HRMS计算值202.0854(M+)，实测值202.0853.元素分析(C10H10N4O·HCl，1.5H2O)C，H，N.实施例1471-[4-(1H-咪唑-4-基)-苯基]-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮
(a)4-(1H-咪唑-4-基)-苯甲醛将[4-(1H-咪唑-4-基]-苯基]-甲醇(0.21g，1.23mmol)溶于DMSO(12mL)。加入邻碘酰基苯甲酸(Frigerio等，J.Org.Chem.1995，60，7272)(1.03g，3.70mmol)，并将反应物在室温搅拌3.5小时。真空除去溶剂，将残余物溶于4∶1 CHCl3/iPrOH中。滤出所得固体，然后滤液用5％ Na2SO3/5％ NaHCO3溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并除去溶剂，得到0.15g(73％)的黄色固体4-(1H-咪唑-4-基)-苯甲醛，该产物无需进一步纯化即可使用(DMSO-d6)δ7.84-7.79(m，2H)，7.87(d，2H，J＝8.4Hz)，7.98(d，2H，J＝8.2Hz)，9.94(s，1H)，12.30-12.50(br，1H).
(b)标题化合物按照实施例19中使用的方法，用4-(1H-咪唑-4-基)苯甲醛和二胺g制备所需化合物，为浅褐色固体(69％)mp＞198℃(分解)；Rf＝0.08(10％ MeOH/CHCl3)；IR(KBr)1647，1473，1381，1309cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ3.54-3.55(m，2H)，4.49-4.50(m，2H)，7.35(t，1H，J＝7.8Hz)，7.77-7.98(m，8H)，8.44-8.47(m，1H)，12.25-12.40(br，1H).C19H15N5O的HRMS计算值329.1277(M+)，实测值329.1280.元素分析(C19H15N5O·0.25H2O)C，H，N.实施例1481-(4-吡咯烷-2-基-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂苯并[cd]甘菊环-6-酮 (a)3-[1-(4-溴-苯基)-甲酰基(methanoyl)]吡咯烷-2-酮二异丙基胺(3.75ml，26.73mmol)溶于THF(70ml)并冷却到-78℃。于-78℃滴加正丁基锂(2.5M/己烷，10.69ml，26.73mmol)，搅拌15分钟。并滴加(三甲硅烷基)-2-吡咯烷酮(Aldrich Chemical Co.)(4.28ml，25.67mmol)并再搅拌15分钟。滴加4-溴苯甲酸乙酯(5.00g，3.56mL，21.39mmol)。使反应物温热到室温并搅拌过夜。真空除去THF。将固体再溶于THF(70mL)和10％HOAc(40ml)。再次除去THF，加入水。产物用乙酸乙酯萃取(3X)。合并有机相，用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。产物经快速硅胶色谱，用0-2％MeOH/CHCl3洗脱纯化，得到4.08g(71％)白色固体mp＝167-169℃；Rf＝0.16(2％ MeOH/CHCl3)；IR(KBr)1699，1587，1397，1273cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ2.18-2.28(m，1H)，2.40-2.51(m，1H)，3.24-3.30(m，2H)，4.55-4.60(m，1H)，7.76(d，2H，J＝8.7Hz)，7.95-7.99(m，3H).LRMS 270(M+H).
(b)2-(4-溴-苯基)-吡咯烷将3-[1-(4-溴-苯基)-甲酰基]吡咯烷-2-酮(4.08g，15.21mmol)溶于6N HCl和THF(60ml)中。将反应物回流2天。真空除去THF，水层用乙酸乙酯萃取并分离。除去水形成浆状物，然后用10％ NaOH碱化。产物用乙醚萃取，干燥(MgSO4)并浓缩，得到吡咯粗品。将其溶于MeOH(50ml)。加入痕量溴甲酚绿指示剂，然后加入NaCNBH3(1.01g，15.37mmol)。按需加入由浓盐酸和甲醇制备的2M HCl/MeOH以保持黄色(约10ml)，并将反应物在室温搅拌3.5小时。滴加5ml浓盐酸。当不再有气体冒出时，真空除去溶剂，并使残余物溶于水。该水溶液用乙醚洗涤并用50％ NaOH碱化到pH＝11。该产物用乙醚，随后用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩得到2.54g(74％)油Rf＝0.16(5％氨的甲醇溶液/CHCl3)；IR(KBr)1485，1404，1103，1070，1011cm-1；1H NMR(苯-d6)δ1.23-1.49(m，2H)，1.55-1.60(m，1H)，1.70-1.81(m，1H)，2.55-2.64(m，1H)，2.84-2.91(m，1H)，3.59-3.64(m，1H)，7.03(d，2H，J＝8.3Hz)，7.32(d，2H，J＝8.3Hz).LRMS 226，228(M+H).
(c)2-(4-溴-苯基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯将2-(4-溴-苯基)-吡咯烷(0.49g，1.77mmol)溶于THF(9mL)。加入三乙胺(0.30mL，2.12mmol)，然后加入二碳酸二叔丁酯(0.49ml，2.12mmol)。将反应物在室温搅拌1小时并真空除去溶剂。产物经快速硅胶色谱，用3-5％ EtOAc/己烷洗脱纯化，得到0.53g(93％)澄明的油Rf＝0.18(10％ EtOAc/己烷)；IR(KBr)1703，1487，1400，1167，1117cm-1；1H NMR(CDCl3)主要旋转异构体δ1.58(s，9H)，1.72-1.92(m，3H)，2.28-2.34(m，1H)，3.58-3.60(m，2H)，4.72(m，1H)，7.04(d，2H，J＝8.3Hz)，7.42(d，2H，J＝8.3Hz).LRMS 350(M+Na).
(d)2-(4-甲酰基-苯基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯2-(4-溴-苯基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.43g，1.34mmol)溶于THF(4mL)并冷却到-78℃。滴加正丁基锂(2.5M/己烷，0.62ml，1.6mmol)。使反应物在-78℃下搅拌1小时，然后滴加DMF(0.13ml，1.6mmol)。使反应物在-78℃再搅拌1小时。加入饱和NaHCO3(5ml)，使反应物温热到0℃。将反应物倾入EtOAc/水中。分离有机相并用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。产物经快速硅胶色谱，用5-15％ EtOAc/己烷洗脱纯化，得到0.18g(50％)澄明的油Rf＝0.13(20％ EtOAc/己烷)；IR(KBr)1696，1607，1393，1165，1113cm-1；1H NMR(CDCl3)δ主要旋转异构体1.58(s，9H)，1.78-1.92(m，3H)，2.35-2.37(m，1H)，3.60-3.66(m，2H)，4.82-4.84(m，1H)，7.34(d，2H，J＝8.2Hz)，7.83(d，2H，J＝8.3Hz)，9.99(s，1H).LRMS 220(M-C4H9+H).
(e)标题化合物采用实施例19中描述的方法，缩合2-(4-甲酰基-苯基)-吡咯烷-1羧酸叔丁酯(0.16g，0.59mmol)和二胺g(0.11g，0.61mmol)。然后将粗产物溶于二噁烷(8ml)并用4M HCl/二噁烷(4mL)处理。将反应物在室温搅拌3小时，此时出现树胶状固体，用手将其粉碎形成白色固体。除去溶剂，残留的固体用氨的甲醇溶液处理。然后经快速硅胶色谱，开始用3-5％ MeOH/CHCl3，然后用5％氨的甲醇溶液/CHCl3梯度洗脱纯化，得到0.14g(76％)白色固体mp＝220-223℃(分解)；Rf＝0.11(7％氨的甲醇溶液/CHCl3)；IR(KBr)1662，1472，1304，741cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ1.48-1.57(m，1H)，1.72-1.83(m，2H)，2.12-2.23(m，1H)，2.88-2.96(m，1H)，3.00-3.07(m，1H)，3.51-3.52(m，2H)，4.11-4.16(m，1H)，4.45-4.46(m，2H)，7.34(t，1H，J＝7.8Hz)，7.56(d，2H，J＝8.2Hz)，7.79(d，2H，J＝8.2Hz)，7.84-7.90(m，2H)，8.42-8.46(m，1H).C20H18N4O的HRMS计算值330.1481(M-2H)，实测值330.1480.元素分析(C20H18N4O)C，H，N.实施例1491-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-苯基]-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂苯并[cd]甘菊环-6-酮 按照实施例132中使用的方法，由1-(4-吡咯烷-2-基-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9a三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮(实施例148)制备该产物，得到白色固体(78％)mp＝235-238℃(分解)；IR(KBr)2780，1472，1278cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ1.61-1.70(m，1H)，1.76-1.90(m，2H)，2.13(s，3H)，2.17-2.29(m，2H)，3.18-3.29(m，2H)，3.52-3.53(m，2H)，4.45-4.46(m，2H)，7.35(t，1H，J＝7.8Hz)，7.52(d，2H，J＝7.8Hz)，7.81-7.90(m，4H)，8.42-8.46(m，1H).C21H22N4O的HRMS计算值346.1794(M+)，实测值346.1796.元素分析(C21H22N4O·0.3H2O)C，H，N.实施例1501-[4-(1-环丙基甲基-哌啶-2-基)-苯基]-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd1甘菊环-6-酮
按照制备实施例132化合物的方法，用1-(4-哌啶-2-基-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-[cd]-6-酮(实施例130)(0.06g，0.19mmol)和环丙烷甲醛(0.11mL，1.53mmol)代替甲醛，经硅胶色谱(0-1.5％ MeOH/CHCl3，然后用3％氨的甲醇溶液/CHCl3洗脱)，得到0.054g(71％)白色固体＞150℃(分解)；Rf＝0.26(5％氨的甲醇溶液/CHCl3)；IR(KBr)1656，1479，1380，1308cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ(-0.15)-(-0.10)(m，2H)，0.31-0.42(m，2H)，0.78-0.85(m，1H)，1.32-1.80(m，7H)，2.11-2.19(m，1H)，2.26-2.33(m，1H)，3.15-3.17(m，1H)，3.36-3.37(m，1H)，3.52-3.52(m，2H)，4.46-4.48(m，2H)，7.35(t，1H，J＝7.8Hz)，7.50(d，2H，J＝8.2Hz)，7.81(d，2H，J＝8.2Hz)，7.84-7.89(m，2H)，8.44(t，1H，J＝5.6Hz).C25H28N4O的HRMS计算值400.2263(M+)，实测值400.2256.元素分析(C25H28N4O·0.25H2O)C，H，N.实施例1511-(4-异丙基-哌啶-2-基)-苯基-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 采用类似于制备实施例132化合物的条件，将1-(4-哌啶-2-基-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮(实施例130)(0.077g，0.22mmol)溶于MeOH(4mL)、乙酸(0.05mL)和丙酮(1mL)。加入氰基硼氢化钠(0.044g)，将反应物在室温搅拌过夜。真空除去溶剂，将残余物溶于CH2Cl2/饱和NaHCO3。分离有机层，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。产物经快速硅胶色谱，用1％氨的甲醇溶液/CHCl3洗脱纯化，得到0.26g(30％)白色固体mp＞260℃(分解)；Rf＝0.34(7％氨的甲醇溶液/CHCl3)；IR(KBr)1661，147g，1382，1308cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ0.77(d，3H，J＝6.3Hz)，0.96(d，3H，J＝6.7Hz)，1.29-1.52(m，3H)，1.64-1.72(m，3H)，2.13-2.20(m，1H)，2.69-2.76(m，1H)，2.92-2.96(m，1H)，3.35-3.45(m，1H)，3.52-3.53(m，2H)，4.46-4.47(m，2H)，7.35(t，1H，J＝7.8Hz)，7.51(d，2H，J＝8.0Hz)，7.80-7.89(m，4H)，8.42-8.46(m，1H).C24H28N4O的HRMS计算值388.2263(M+)，实测值388.2253.元素分析(C24H28N4O·0.7H2O)C，H，N.实施例1521-[4-(1H-咪唑-2-基)-苯基]-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮
(a)4-(1H-咪唑-2-基)-苯甲酰氯盐酸盐4-(1H-咪唑-2-基)-苯甲酸[J.Med.Chem.30，1342(1987)](0.69g，3.70mmol)悬浮于CH2Cl2(20mL)。加入草酰氯(0.39mL，4.44mmol)，然后加入1滴DMF。将反应物在室温搅拌过夜。除去溶剂，得到0.94g(定量)的酰氯，该酰氯无需纯化即可使用。
(b)4-(IH-咪唑-2-基)-N-(5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-9-基)苯甲酰胺除去溶剂，得到0.94g(定量)的酰氯。将二胺g(0.60g，3.40mmol)溶于吡啶(35ml)。加入酰氯(0.91g，3.74mmol)，并将反应物搅拌过夜，此时从溶液中沉淀出固体。真空除去吡啶。将该固体加到4∶1CHCl3/iPrOH和水中，但并不溶于其中。然后过滤并用水洗涤，得到0.56g(47％)4-(1H-咪唑-2-基)-N-(5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氨杂-9-基)-苯甲酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ2.48-2.50(m，2H)，3.41-3.42(m，2H)，5.57-5.59(m，1H)，6.63(t，1H，J＝7.7Hz)，7.18-7.20(m，1H)，7.22(s，2H)，7.69(dd，1H，J＝8.1，1.6Hz)，8.03-8.10(m，5H)，9.65(s，1H)，12.70-13.00(br，1H).LRMS 348(M+H).
(c)标题化合物将4-(1H-咪唑-2-基)-N-(5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-9-基)-苯甲酰胺(0.53g，1.52mmol)在乙酸(15mL)中回流1小时。真空除去溶剂，并将残余物溶于4∶1 CHCl3/iPrOH和饱和NaHCO3中。调整pH至6.5，分离有机相。用水和盐水洗涤该有机相，干燥(MgSO4)，并浓缩。产物经快速硅胶色谱，用3-15％ MeOH/CHCl3洗脱纯化，得到0.32g(65％)金橙色晶体mp＞325℃；Rf＝0.16(10％MeOH/CHCl3)；IR(KBr)1664，1479，1108cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ3.54-3.55(m，2H)，4.51-4.52(m，2H)，7.09(s，1H)，7.33(s，1H)，7.36(t，1H，J＝7.8Hz)，7.87(dd，1H，J＝7.8，1.1Hz)，7.91(dd，1H，J＝7.8，1.1Hz)，7.95(d，2H，J＝8.5Hz)，8.12(d，2H，J＝8.5Hz)，8.45-8.49(m，1H)，12.71(s，1H).C9H15N5O的HRMS计算值329.1277(M+)，实测值329.1291.元素分析(C19H15N5O·0.6H2O·0.2MeOH)C，H，N.实施例1536-(4-氟-苯基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢-[1，4]二氮杂并[6.7.1-hi]吲哚-7-硫代甲酰胺 在0℃下，将H2S气通入密封试管中的实施例91化合物(0.5mmol，0.153g)在Et3N(1ml)和吡啶(2.4ml)中的溶液中。然后密封试管，使其温热到室温并搅拌4天。将氩气通入该暗绿色溶液中以除去H2S。该反应混合物用乙酸乙酯稀释并用2N HCl洗涤，然后用H2O洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥并浓缩，得到黄色固体，该固体经快速根据色谱，用0-3％ MeOH的CHCl3溶液洗脱纯化，得到0.107g(63％)黄色固体1H NMR(DMSO-d6)δ3.47(br s，2H)，4.01-4.11(m，2H)，7.27(t，1H，J＝9.0Hz)，7.37(t，2H，J＝9.0Hz)，7.54-7.58(m，2H)，7.88(d，1H，J＝9.0Hz)，8.19(d，1H，J＝9.0Hz)，8.42(t，1H，J＝6.0Hz)，8.63(br s，1H)，9.50(brs，1H)；C18H14N3OSF的HRMS计算值(M+)339.084162，实测值(M+)339.0833；mp238-240℃；元素分析(C18H14N3OSF·0.3H2O·0.3MeOH)C，H，N.实施例1546-(4-氟-苯基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-7-硫代甲亚胺酸甲酯 在室温下，将碘甲烷(3.218mmol，0.2ml)加到实施例152化合物(0.354mmol，0.120g)在50ml THF中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌18小时。除去溶剂，得到黄色固体(0.130g)，该固体无需进一步纯化即可使用1H NMR(DMSO-d6)δ2.63(s，3H)，3.51(br s，2H)，4.01-4.05(m，2H)，7.42-7.53(m，3H)，7.62(d，1H，J＝6.0Hz)，7.65(d，1H，J＝6.0Hz)，8.02(d，1H，J＝3.0Hz)，8.05(d，1H，J＝3.0Hz)，8.57(t，1H，J＝6.0Hz).实施例1556-(4-氟-苯基)-N-羟基-1-氧代-1，2，3，4-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-7-羟基甲脒(carboxmidine) 在室温下，将羟胺盐酸盐(0.852mmol，0.059g)加到实施例154化合物(0.142mmol，0.05g)在5mL吡啶中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌15分钟。待反应完全(据TLC显示)，除去溶剂，得到油状物，该油状物经快速硅胶色谱，开始用0-5％ MeOH的CHCl3溶液洗脱，然后用2-10％ MeOH/NH3的CHCl3溶液梯度洗脱纯化，得到0.025g(52％)浅黄色固体mp＝257-259℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.45-3.47(m，2H)，4.10-4.12(m，2H)，5.41(br，s，2H)，7.23(t，1H，J＝6.0Hz)，7.34(t，2H，J＝9.0Hz)，7.57(d，1H，J＝6.0Hz)，7.59(d，1H，J＝6.0Hz)，7.88(d，1H，J＝9.0Hz)，7.93(d，1H，J＝9.0Hz)，8.39(br s，1H)，9.33(br s，1H)；C18H15N4O2F的HRMS计算值(M+)338.1179，实测值(M+)338.1182；元素分析(C18H15N4O2F·0.5H2O)C，H，N.实施例1567-甲酰基-6-(4-氟苯基)-1-氧代-3，4-二氢-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚氨基腙盐酸盐 在室温下，将无水肼(2.92mmol，0.092ml)加到实施例154的化合物(0.139mmol，0.049g)在25ml丙腈中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌48小时。待反应完全(据TLC显示)后，除去溶剂，得到油状物，该油状物经快速硅胶色谱，开始用0-10％ MeOH的CHCl3溶液，然后用2-10％ MeOH/NH3的CHCl3溶液梯度洗脱纯化，得到0.028g(64％)白色结晶固体。将该固体溶于以盐酸气饱和的MeOH中并在室温搅拌30分钟。往该溶液中加入乙醚并蒸发溶剂，得到橙色固体(9mg)mp＝272-274℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.58(br s，2H)，4.22-4.23(m，2H)，5.18(br s，2H)，7.37-7.46(m，3H)，7.54-7.58(m，2H)，7.82(d，1H，J＝6.0Hz)，8.00(d，1H，J＝6.0Hz)，8.55(t，1H，J＝6.0Hz)，8.79(br s，1H)，9.08(br s，1H)，10.60(br s，1H)；C18H16N5OF的HRMS计算值(M+)337.1339，实测值(M+)337.1326.实施例1576-(4-氟-苯基)-7-(1-羟基-乙基)-3，4-二氢-2H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-1-酮 在-78℃下，将1.5M甲基锂(4.87mmol，3.25ml)加到实施例89化合物(0.487mmol，0.150g)在100ml THF中的溶液中。使反应物温热到室温并搅拌5分钟。将反应混合物倾入水中并用乙酸乙酯萃取数次。合并的有机萃取液经无水硫酸镁干燥并浓缩，得到浅黄色固体(0.149g，94％)，该固体无需进一步纯化即可使用mp＝220-222℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.47(d，3H，J＝6.0Hz)，3.45(br s，2H)，4.03(br s，2H)，4.74-4.77(m，1H)，4.96(d，1H，J＝3.0Hz)，7.16(t，1H，J＝6.0Hz)，7.38(t，2H，J＝9.0Hz)，7.51-7.55(m，2H)，7.84(d，1H，J＝6.0Hz)，8.09(d，1H，J＝6.0Hz)，8.31(t，1H，J＝6.0Hz)；C19H17N2O2F的HRMS计算值(M+)324.1274，实测值(M+)324.1260；元素分析(C19H17N2O2F·0.1H2O)C，H，N.实施例1586-(4-氟-苯基)-7-(1-羟基亚氨基-乙基)-3，4-二氢-2H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-1-酮 采用制备实施例90化合物的方法，由实施例93的化合物以60％的产率制备白色固体的该产物mp＝248-250℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.70(s，3H)，3.49(br s，2H)，4.07-4.09(m，2H)，7.21(t，1H，J＝6.0Hz)，7.37(t，2H，J＝9.0Hz)，7.51(d，1H，J＝6.0Hz)，7.55(d，1H，J＝6.0Hz)，7.89(d，1H，J＝6.0Hz)，8.09(d，1H，J＝6.0Hz)，8.37(t，1H，J＝6.0Hz)，10.93(s，1H)；C19H16N3O2F的HRMS计算值(M+)337.1226，实测值(M+)337.1230；元素分析(C19H16N3O2F·0.1H2O)C，H，N.实施例1597-[(E)-3-二甲基氨基-烯丙酰基]-6-(4-氟-苯基)-3，4-二氢-2H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-1-酮 在室温下，将N，N′-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(13.88mmol，2ml)加到甲基酮(0.217mmol，0.070g)在DMF(1ml)中的溶液中。将反应混合物在110-120℃搅拌18小时。据TLC显示反应完全后，真空除去溶剂，得到0.101g(定量产率)橙色固体，该固体无需进一步纯化即可使用1H NMR(DMSO-d6)δ3.30(s，6H)，3.50(br s，2H)，3.98-4.05(m，2H)，4.61(d，1H，J＝12Hz)，7.26(t，1H，J＝6.0Hz)，7.35-7.43(m，3H)，7.54-7.58(m，2H)，7.89(d，1H，J＝6.0Hz)，8.37-8.43(m，2H)；LC/MS(M++H)378.实施例1606-(4-氟-苯基)-7-(2H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-2H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-1-酮 在室温下，将一水合肼(5.14mmol，0.26ml)加到7-[(E)-3-二甲基氨基-烯丙酰基]-6-(4-氟-苯基)-3，4-二氢-2H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-1-酮(实施例159)(0.257mmol，0.097g)在10mL THF中的溶液中。将反应混合物搅拌42小时。将反应混合物蒸发至干。将残余物加到2N HCl中并用EtOAc萃取数次。合并的有机层经无水硫酸镁干燥并浓缩，得到黄色油状物，该油状物经快速硅胶色谱，用0-3％ MeOH的CHCl3溶液洗脱纯化，得到0.020g(23％)黄色固体mp＝173-175℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.45-3.52(m，2H)，4.03-4.08(m，2H)，5.64(br s，1H)，7.23(t，1H，J＝6.0Hz)，7.32(t，2H，J＝9.0Hz)，7.38-7.55(m，3H)，7.88(d，1H，J＝6.0Hz)，8.36-8.43(m，2H)，12.67(br s，1H).C20H15N4OF的HRMS计算值(M+)346.1221，实测值(M+)346.1225；元素分析(C20H15N4OF·1.0MeOH)C，H，N.实施例161(E)-5-甲基-6-(5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-9-基)-己-5-烯酸甲酯 (a)6-(5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-9-基)-己-5-炔酸甲酯在室温下，往中间体n(实施例33)(9.72mmol，2.80g)在30mL DMF和30ml二乙胺的溶液中加入四三苯基膦钯(O)(0.194mmol，0.224g)、三苯基膦(0.0972mmol，0.025g)、5-己炔酸甲酯(Footnote)(36.94mmol，4.66g)的CuI(0.194mmol，0.037g)。将该反应混合物在室温搅拌19小时。据TLC显示反应完全后，真空除去溶剂。将残余物加到水中并用乙酸乙酯萃取数次并浓缩，得到红棕色油状物，该油状物经快速硅胶色谱，用0-5％ MeOH的EtOAc溶液梯度洗脱纯化，得到2.51g(90％)黄色固体mp＝74-76℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.78-1.87(m，2H)，2.43-2.54(m，4H)，3.24-3.28(m，2H)，3.48-3.52(m，2H)，3.59(s，3H)，6.01(br s，1H)，6.54(t，1H，J＝9.0Hz)，7.29(d，1H，J＝9.0Hz)，7.73(d，1H，J＝9.0Hz)，8.04(t，1H，J＝6.0Hz)；C16H18N2O3的HRMS计算值(M+)286.1317，实测值(M+)286.1318.
(b)标题化合物将氯化钯(0.418mmol，0.074g)加到6-(5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-9-基)-己-5-炔酸甲酯(8.36mmol，2.39g)在50ml CH3CN中的溶液中。使反应混合物在70-80℃加热2.5小时。除去溶剂并经快速硅胶色谱，用0-5％ MeOH的EtOAc溶液梯度洗脱纯化，得到2.11g(88％)黄色固体mp＝175-176℃；1H NMR(DMS-d6)δ1.86-1.98(m，2H)，2.43(t，2H，J＝6.0Hz)，2.75(t，2H，J＝6.0Hz)，3.52-3.54(m，2H)，3.57(s，3H)，4.21(br s，2H)，6.34(s，1H)，7.07(t，1H，J＝6.0Hz)，7.65(d，1H，J＝6.0Hz)，7.75(d，1H，J＝6.0Hz)，8.23(t，1H，J＝6.0Hz)；C16H18N2O3的HRMS计算值(M+)286.1317，实测值(M+)286.1310；元素分析(C16H18N2O3·0.25H2O)C，H，N.实施例162(E)-5-甲基-6-(5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-9-基)-己-5-烯酸 将碳酸钾(43.32mmol，5.987g)加到实施例161化合物(7.22mmol，2.066g)在200ml MeOH(用加热枪微微加热以使其成为溶液)和100mlH2O中的溶液中。使反应化合物在室温搅拌24小时。真空除去甲醇，将残余物加到水中并用乙酸乙酯萃取。用2N HCl使水层呈酸性(pH0-1)，此时白色固体形式的产物从溶液中沉淀出来。将该固体过滤、用水洗涤并干燥(1.878g，96％)mp＝257-259℃；
1H NMR(DMSO-d6)δ1.83-1.93(m，2H)，2.33(t，2H，J＝6.0Hz)，2.75(t，2H，J＝6.0Hz)，3.52-3.56(m，2H)，4.22(br s，2H)，6.34(s，1H)，7.07(t，1H，J＝6.0Hz)，7.65(d，1H，J＝6.0Hz)，7.75(d，1H，J＝6.0Hz)，8.23(t，1H，J＝6.0Hz)，11.98(br s，1H)；C15H16N2O3的HRMS计算值(M+)272.1161，实测值272.1151。实施例1637-(1-羟基-乙基)-3，4-二氢-2H-[1，4]二氮杂[6，7，1-hi]吲哚-1-酮 按照制备实施例157化合物的方法，由1-氧代-1，2，3，4-四氢-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-7-甲醛肟(实施例45)以69％的产率制备该产物。黄色固体mp＝295-297℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.47(d，3H，J＝6.0Hz)，3.50-3.55(m，2H)，4.29-4.31(m，2H)，4.95(d，1H，J＝6.0Hz)，4.97-5.03(m，1H)，7.10(t，1H，J＝6.0Hz)，7.25(s，1H)，7.81(d，1H，J＝6.0Hz)，7.86(d，1H，J＝6.0Hz)，8.25(t，1H，J＝6.0Hz)；C13H14N2O2的HRMS计算值(M+)231.1134，实测值(M+)231.1143；元素分析(C13H14N2O2)C，H，N.实施例1647-乙酰基-3，4-二氢-2H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-1-酮 在室温下，将邻碘苯甲酸(Frigerio等，J.Org.Chem.1995，60，7272)(2.217mmol，0.621g)加到7-(1-羟基-乙基)-3，4-二氢-2H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-1-酮(实施例163)(0.739mmol，0.170g)在DMSO(8ml)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌2.5小时。真空除去溶剂并将残余物加到乙酸乙酯中，用5％Na2S2O3/5％NaHCO3、H2O和盐水洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥并浓缩，得到橙色固体。该固体经快速硅胶色谱，用0-5％ MeOH的CHCl3溶液梯度洗脱纯化，得到0.094g(75％)浅粉色固体mp＝285-287℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.42(s，3H)，3.56-3.61(m，2H)，4.44(br s，2H)，7.32(t，1H，J＝6.0Hz)，7.92(d，1H，J＝6.0Hz)，8.40-8.44(m，3H)；C13H12N2O2的HRMS计算值(M+)228.0899，实测值(M+)228.0890；元素分析(C13H12N2O2)C，H，N.实施例1657-(1-羟基亚氨基-乙基)-3，4-二氢-2H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-1-酮
采用制备实施例90化合物的方法，由实施例164的化合物以68％的产率制备浅黄色固体的该产物mp＝238-240℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.16(s，3H)，3.56(br s，2H)，4.36(br s，2H)，7.19(t，1H，J＝6.0Hz)，7.77(s，1H)，7.87(d，1H，J＝6.0Hz)，8.33(t，1H，J＝6.0Hz)，8.38(d，1H，J＝6.0Hz)，10.67(s，1H)；C13H13N3O2的HRMS计算值(M+)243.1008，实测值(M+)243.0997；元素分析(C13H13N3O2)C，H，N.实施例1667-(1-羟基-1-苯基-甲基)-3，4-二氢-2H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-1-酮 按照制备实施例157化合物的方法，用苯基锂代替甲基锂，由1-氧代-1，2，3，4-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-7-甲醛肟(实施例45)以74％的产率制备黄色固体的该产物。mp＝178-180℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.51-3.52(m，2H)，4.28-4.29(m，2H)，5.70(d，1H，J＝6.0Hz)，5.96(d，1H，J＝6.0Hz)，7.05(t，1H，J＝6.0Hz)，7.14(s，1H)，7.17-7.22(m，1H)，7.30(t，2H，J＝6.0Hz)，7.45(d，2H，J＝6.0Hz)，7.72(d，1H，J＝6.0Hz)，7.79(d，1H，J＝6.0Hz)，8.24(t，1H，J＝6.0Hz)；C18H16N2O2的HRMS计算值(M+)292.1212，实测值(M+)292.1202；元素分析(C18H16N2O2·0.25H2O)C，H，N.实施例1677-(1-苯甲酰基)-3，4-二氢-2H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-1-酮 采用制备实施例164化合物的方法，由实施例166的化合物以80％产率制备浅黄色固体的该产物。mp＝229-230℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.58-3.61(m，2H)，4.47(br s，2H)，7.40(t，1H，J＝6.0Hz)，7.52-7.65(m，3H)，7.79-7.82(m，2H)，7.98(d，1H，J＝6.0Hz)，8.08(s，1H)，8.44(t，1H，J＝6.0Hz)，8.51(d，1H，J＝6.0Hz)；C18H14N2O2的HRMS计算值(M+)290.1055，实测值(M+)290.1042；元素分析(C18H14N2O2)C，H，N.实施例1687-(1-羟基亚氨基-1-苯基-甲基)-3，4-二氢-2H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-1-酮 采用制备实施例90的方法，由实施例167的化合物以76％的产率制备浅黄色固体的该产物mp＝263-265℃；
1H NMR(DMSO-d6)δ3.51(br s，2H)，3.60(br s，2H)，4.29(br s，2H)，4.45(br s，2H)，6.97-7.04(m，3H)，7.24(t，1H，J＝6.0Hz)，7.34-7.46(m，10H)，7.82(d，1H，J＝6.0Hz)，7.89-7.93(m，2H)，8.31-8.36(m，3H)，10.74(s，1H)，11.37(s，1H)；C18H15N3O2的HRMS计算值(M+)305.1164，实测值(M+)305.1177；元素分析(C18H15N3O2·0.1H2O)C，H，N.实施例1694-(9-氟-1-氧代-1，2，3，4-四氢-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-6-基)-苯甲醛 采用实施例33和81中描述的方法，以4-氟-2-碘苯胺(Beugelmans等，Bull.Soc.Chim.Fr.，1995，132，306)为原料制备该化合物。
(a)3-(4-氟-2-碘-苯基氨基)-丙酸浅紫色固体(67％)；mp＝163-165℃；
1H NMR(DMSO-d6)δ2.50-2.54(m，2H)，3.27-3.33(m，2H)，4.72(t，1H，J＝6.0Hz)，6.61(dd，1H，J＝9.0Hz，3.0Hz)，7.06-7.12(m，1H)，7.52(dd，1H，J＝9.0Hz，3.0Hz)，12.27(br s，1H)；LCMS(M++H)310.
(b)6-氟-8-碘-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮黄色固体(88％)；mp＝110-112℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.52-2.57(m，2H)，3.45-3.51(m，2H)，6.04(br s，1H)，7.36(dd，1H，J＝9.0，3.0Hz)，7.82(dd，1H，J＝9.0Hz，3.0Hz)；LCMS(M++H)292.
(c)7-氟-9-碘-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮浅黄色固体(79％)mp＝138-140℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.22-3.29(m，2H)，3.43-3.47(m，2H)，5.29(br s，1H)，7.50(dd，1H，J＝9.0Hz，3.0Hz)，7.75(dd，1H，J＝9.0，3.0Hz)8.29(br s，1H)；LCMS(M++H)307.
(d)7-氟-9-三甲硅烷基乙炔基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮黄色固体(74％)；mp＝150-152℃1H NMR(DMSO-d6)δ0.24(s，9H)，3.25-3.31(m，2H)，3.49-3.53(m，2H)，5.83(t，1H，J＝6.0Hz)，7.28(dd，1H，J＝9.0Hz，J＝3.0Hz)，7.54(dd，1H，J＝9.0，3.0Hz)8.27(t，1H，J＝6.0Hz)；LCMS(M++H)277.
(e)9-乙炔基-7-氟-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮黄色固体(97％)；mp＝142-144℃；
1H NMR(DMSO-d6)δ3.24-3.28(m，2H)，3.45-3.50(m，2H)，4.63(s，1H)，6.07(t，1H，J＝6.0Hz)，7.32(dd，1H，J＝9.0，3.0Hz)，7.54(dd，1H，J＝9.0，J＝3.0Hz)，8.25(t，1H，J＝6.0Hz)；LCMS(M++H)205.
(f)4-(7-氟-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-9-基乙炔基)苯甲醛亮黄色固体(84％)；mp 228-230℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.29-3.32(m，2H)，3.52-3.54(m，2H)，6.31(t，1H，J＝6.0Hz)，7.45(dd，1H，J＝9.0Hz，J＝3.0Hz)，7.60(dd，1H，J＝9.0Hz，3.0Hz)，7.88(d，2H，J＝9.0Hz)，7.96(d，2H，J＝9.0Hz)，8.31(t，1H，J＝6.0Hz)，10.03(s，1H)；LCMS(M++H)309.
(g)标题化合物浅黄色固体(85％)；mp＝212-214℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.48-3.53(m，2H)，4.36-4.39(m，2H)，6.87(s，1H)，7.58(dd，1H，J＝9.0，3.0Hz)，7.65(dd，1H，J＝9.0，3.0Hz)，7.86(d，2H，J＝9.0Hz)，8.03(d，2H，J＝9.0Hz)，8.58(t，1H，J＝6.0Hz)，10.09(s，1H)；LCMS(M++H)309.实施例1706-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-9-氟-3，4-二氢-2H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-1-酮
如实施例82所述，由4-(9-氟-1-氧代-1，2，3，4-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-6-基)-苯甲醛(实施例169)以91％的产率制备浅黄色固体的该化合物。mp＝172-174℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.18(s，6H)，3.45(s，2H)，3.47-3.52(m，2H)，4.30-4.33(m，2H)，6.69(s，1H)，7.43(d，2H，J＝9.0Hz)，7.51-7.61(m，4H)，8.54(t，1H，J＝6.0Hz)；C20H20N3OF的HRMS计算值(M+)337.1590，实测值(M+)337.1580；元素分析(C20H20N3OF)C，H，N.实施例1711-[4-(2，5-二氢-吡咯-1-基甲基)-苯基]-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 (58a)1-(4-羟甲基-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂苯并[cd]甘菊环-6-酮另一种制备实施例58a的方法是，按照实施例19中使用的方法，将二胺中间体g(得自实施例2)与4-羟甲基-苯甲醛[由硼氢化钠和对苯二甲醛-一-二乙缩醛制备]反应。
(171a)1-(4-氯甲基-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮通过将悬浮于25ml乙腈中的500mg(1.7mmol)醇58a与4当量亚硫酰氯反应制备该化合物。经HPLC分析测定转化完全后，将反应物真空浓缩，苄基氯粗品无需进一步纯化。HPLC Rt＝3.060min。
(171)标题化合物苄基氯置换的通用方法将含0.34mmol苄基氯171a粗品、2.05mmol(6当量)3-吡咯啉和2.05mmol(6当量)三乙胺的在2ml DMSO中的溶液在室温搅拌5小时。反应混合物粗品经半制备性RP HPLC直接纯化。合并适宜的级分并用50％ NaOH溶液中和。产物用乙酸乙酯萃取5次，得到36.2mg(28％)近白色的固体。随后，由HPLC级分直接浓缩大多数化合物，它们含有一定百分含量的TFA。1H NMR(DMSO-d6)δ3.45-3.58(m，6H)，3.88(s，2H)，4.43-4.49(m，2H)，5.83(m，2H)，7.35(t，1H，J＝7.8Hz)，7.53(d，2H，J＝8.1Hz)，7.81-7.90(m，4H)，8.41(br s，1H).HPLC Rt＝2.448min.C21H21N4O(M+H)+的HRMS计算值345.1715，实测值345.1699.元素分析(C21H20N4O·0.25EtOAc)C，H，N.实施例1724-氟-1-[4-(3-羟基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 另一种制备中间体k(由实施例18化合物)和实施例97化合物的方法。
(172b)2-氨基-5-氟-3-硝基-苯甲酸甲酯在0℃下，往亚硝基四氟硼酸酯(4.75g，35.8mmol)在250ml硝基甲烷中的溶液中加入2-氨基-4-氟苯甲酸甲酯(Rodriguez，US专利3,949,081)(5.50g，32.5mmol)。将反应物在降低的温度下搅拌直至TLC表明反应完全。然后将反应物浓缩并经硅胶色谱纯化(10-25％EtOAc/Hex)，得到5.05g产物(72％)。1H NMR(CDCl3)δ3.95(s，3H)，8.04(dd，1H，J＝8.4，3.2Hz)，8.15(dd，1H，J＝8.4，3.2Hz)，8.32(br s，2H).LRMS(m/z)199(M-CH3).
(172c)2-溴-5-氟-3-硝基-苯甲酸甲酯按照实施例2中所述的制备中间体b′的方法，由2-氨基-5-氟-3-硝基-苯甲酸甲酯制备该化合物。获得4.02g(100％)。1H NMR(DMSO-d6)δ3.90(s，3H)，7.99(dd，1H，J＝8.3，3.0Hz)，8.30(dd，1H，J＝7.7，3.0Hz).HPLC Rt＝4.384min.
(k)7-氟-9-硝基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮按照实施例2中所述的制备中间体f的方法，由2-溴-5-氟-3-硝基-苯甲酸甲酯制备该化合物。获得2.20g(68％)。
参见实施例18的化合物特性。
(97)4-氟-1-(4-羟甲基-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮由7-氟-9-硝基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮，先将其还原为中间体1(实施例18)，然后采用实施例171中所述的方法，与4-羟甲基-苯甲醛反应制备该化合物。
参见实施例97的化合物特性。实施例172的化合物的制备(172d)1-(4-氯甲基-苯基)-4-氟-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂苯并[cd]甘菊环-6-酮采用实施例171中制备171a所述的方法，由中间体97和亚硫酰氯制备该化合物。HPLC Rt＝3.260min.
(172)标题化合物除用DIEA代替三乙胺外，如实施例171所述，由得自实施例172d的苄基氯和适宜的胺制备该化合物。得到73.3mg(43％)1H NMR(DMSO-d6)δ1.48-1.62(m，1H)，1.98-2.05(m，1H)，2.37-2.39(m，1H)，2.48-2.53(m，2H)，2.63-2.75(m，2H)，3.54-3.74(m，4H)，4.16-4.28(m，1H)，4.36-4.51(m，2H)，4.63-4.72(m，1H)，7.51(d，2H，J＝8.0Hz)，7.59(dd，1H，J＝10.6，2.6Hz)，7.72(dd，1H，J＝10.6，2.6Hz)，7.81(d，2H，J＝8.0Hz)，8.54-8.58(m，1H).HPLC Rt＝2.532min.C21H22FN4O2的HRMS计算值381.1727(M+H)+，实测值381.1717.元素分析(C21H21FN4O2·0.25H2O)C，H，N.实施例1731-[4-((2R)-2-羟甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 用实施例171中描述的方法，由中间体171a和适宜的胺制备该化合物。得到54.3mg(41％)1H NMR(DMSO-d6)δ1.53-1.95(m，4H)，2.07-2.33(m，1H)，2.55-2.93(m，2H)，3.35-3.59(m，5H)，4.10-4.31(m，1H)，4.42-4.53(m，3H)，7.35(t，1H，J＝7.8Hz)，7.56-7.71(m，2H)，7.80-7.90(m，4H)，8.40-8.43(m，1H).HPLC Rt＝2.401min.C22H25N4O2的HRMS计算值377.1977(M+H)+，实测值377.1989.元素分析(C22H24N4O2·0.25H2O，0.40TFA)C，H，N.实施例1741-[4-(2-羟基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 用实施例171中描述的方法，由中间体171a和适宜的胺制备该化合物。得到26.1mg(21％)1H NMR(DMSO-d6)δ1.55-1.59(m，1H)，1.98-2.05(m，1H)，2.35-2.39(m，1H)，2.59-2.75(m，3H)，3.47-3.59(m，2H)，3.61-3.72(m，2H)，4.19-4.26(m，1H)，4.45(s，2H)，4.69(s，1H)，7.35(t，1H，J＝7.8Hz)，7.50(d，2H，J＝7.8Hz)，7.80-7.90(m，4H)，8.39-8.43(m，1H).HPLC Rt＝2.281min.C21H23N4O2的HRMS计算值363.1821(M+H)+，实测值363.1831.元素分析(C21H22N4O2·0.25H2O)C，H，N.实施例1751-[4-(3-羟甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 用实施例171中描述的方法，由中间体171a和适宜的胺制备该化合物。得到57.3mg(43％)1H NMR(DMSO-d6)δ0.82-0.98(m，2H)，1.46-1.65(m，5H)，1.82-2.12(m，1H)，2.73-2.97(m，2H)，3.16-3.32(m，2H)，3.48-3.69(m，3H)，4.33-4.57(m，3H)，7.35(t，1H，J＝7.8Hz)，7.46-7.67(m，2H)，7.78-7.96(m，4H)，8.37-8.41(m，1H).HPLC Rt＝2.496min.C23H27N4O2的HRMS计算值391.2134(M+H)+，实测值391.2140.元素分析(C23H26N4O2·0.25H2O)C，H，N.实施例1761-(4-{[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-氨基1-甲基}-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 用实施例171中描述的方法，由中间体171a和适宜的胺制备该化合物。得到36.2mg(28％)1H NMR(DMSO-d6)δ2.2(s，3H)，2.33-2.46(m，1H)，3.42-3.42(m，3H)，3.52-3.78(m，5H)，4.33-4.57(m，4H)，7.35(t，1H，J＝7.8Hz)，7.49-7.62(m，2H)，7.78-7.90(m，4H)，8.39-8.43(m，1H).HPLC Rt＝2.247min.C21H25N4O3的HRMS计算值381.1927(M+H)+，实测值381.1916.元素分析(C21H24N4O3·0.25H2O，0.10TFA)C，H，N.实施例1771-[4-(2，5-二氢-吡咯-1-基甲基)-苯基]-4-氟-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 用实施例172中描述的方法，由中间体172d和适宜的胺制备该化合物。得到50.7mg(31％)1H NMR(DMSO-d6)δ3.46-3.64(m，6H)，(3.81-3.97(m，2H)，4.41-1.62(m，2H)，5.82(s，2H)，7.52-7.62(m，3H)，7.74(dd，1H，J＝8.2，2.6Hz)，7.81(d，2H，J＝8.1Hz)，8.55-8.58(m，1H).HPLC Rt＝3.182min.C21H20FN4O的HRMS计算值363.1621(M+H)+，实测值363.1624.元素分析(C21H19FN4O·0.25H2O)C，H，N.实施例1781-[4-(4-烯丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-2，7，8，9-四氢-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 用实施例171中描述的方法，由中间体171a和适宜的胺制备该化合物。得到65.8mg(48％)1H NMR(DMSO-d6)δ2.27-2.53(m，4H)，2.72-3.05(m，4H)，3.22-3.35(m，2H)，3.48-3.58(m，2H)，3.62-3.71(m，2H)，4.42-4.59(m，2H)，5.36-5.52(m，2H)，5.78-5.92(m，1H)，7.36(t，1H，J＝7.8Hz)，7.48-7.58(m，2H)，7.83-7.90(m，4H)，8.41-8.45(m，1H).HPLC Rt＝2.506min.C24H28N4O的HRMS计算值402.2294(M+H)+，实测值402.2288.元素分析(C24H27N4O·0.80TFA)C，H，N.实施例1791-{4-[(甲基-苯乙基-氨基)-甲基]-苯基}-2，7，8，9-四氢-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮AG-014536 用实施例171中描述的方法，由中间体171a和适宜的胺制备该化合物。得到47.0mg(34％)1H NMR(DMSO-d6)δ2.65-3.15(m，4H)，3.27-3.38(m，5H)，3.55-3.64(m，2H)，3.62-3.71(m，2H)，4.42-4.59(m，2H)，7.23-7.47(m，6H)，7.89-8.06(m，4H)，8.45-8.53(m，1H).HPLC Rt＝3.075min.C26H27N4O的HRMS计算值411.2185(M+H)+，实测值411.2188.元素分析(C26H26N4O·0.60TFA)C，H，N.实施例1801-(4-{[丁基-(2-羟基-乙基)-氨基]-甲基}-苯基)-2，7，8，9-四氢-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 用实施例171中描述的方法，由中间体171a和适宜的胺制备该化合物。得到32.3mg(24％)1H NMR(DMSO-d6)δ0.81-0.94(m，3H)，1.16-1.79(m，5H)，2.97-3.37(m，4H)，3.46-3.83(m，4H)，4.24-4.58(m，4H)，7.31-7.40(m，1H)，7.46-7.66(m，2H)，7.77-7.99(m，4H)，8.37-8.46(m，1H).HPLC Rt＝2.646min.C23H29N4O的HRMS计算值393.2290(M+H)+，实测值393.2288.元素分析(C23H28N4O·0.60TFA)C，H，N.实施例1811-[4-((2S)-2-羟甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-2，7，8，9-四氢-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 用实施例171中描述的方法，由中间体171a和适宜的胺制备该化合物。得到31.9mg(25％)1H NMR(DMSO-d6)δ1.71-2.20(m，4H)，3.13-3.29(m，2H)，3.51-3.66(m，5H)，4.32-4.51(m，3H)，4.58-4.71(m，1H)，5.49-5.58(m，1H)，7.37(t，1H，J＝7.8Hz)，7.68-7.78(m，2H)，7.86-7.99(m，4H)，8.42-8.48(m，1H).HPLC Rt＝2.443min.C22H25N4O2的HRMS计算值377.1977(M+H)+，实测值377.1993.元素分析(C22H24N4O2·1.0TFA)C，H，N.实施例1821-[4-(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基)-苯基]-2，7，8，9-四氢-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 用实施例171中描述的方法，由中间体171a和适宜的胺制备该化合物。得到48mg(39％)1H NMR(DMSO-d6)δ2.14-2.45(m，2H)，2.95-3.21(m，2H)，3.43-3.82(m，4H)，4.17-4.63(m，4H)，5.61-5.78(m，1H)，5.81-6.06(m，1H)，7.37(t，1H，J＝7.8Hz)，7.62-7.76(m，2H)，7.86-7.99(m，4H)，8.41-8.48(m，1H).HPLC Rt＝2.610min.C22H23N4O的HRMS计算值359.1872(M+H)+，实测值359.1886.元素分析(C22H22N4O·0.85TFA)C，H，N.实施例1831-[4-(苯乙基氨基-甲基)-苯基]-2，7，8，9-四氢-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 用实施例171中描述的方法，由中间体171a和适宜的胺制备该化合物。得到188mg(59％)1H NMR(DMSO-d6)δ2.83-2.96(m，2H)，3.09-3.20(m，2H)，3.41-3.49(m，2H)，4.28-4.37(m，2H)，4.41-4.52(m，3H)，7.12-7.33(m，6H)，7.60-7.76(m，2H)，7.79-7.89(m，4H)，8.33-8.41(m，1H).HPLC Rt＝2.907min.C25H25N4O的HRMS计算值397.2028(M+H)+，实测值397.2018.元素分析(C25H24N4O·2.0TFA)C，H，N.实施例1841-(4-{[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-甲基}-苯基)-2，7，8，9-四氢-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 用实施例171中描述的方法，由中间体171a和适宜的胺制备该化合物。得到148.7mg(45％)1H NMR(DMSO-d6)δ1.91-1.98(m，2H)，2.91-2.28(m，2H)，3.52-3.61(m，2H)，3.73(s，3H)，4.30-4.38(m，2H)，4.43-4.50(m，2H)，6.80-6.89(m，4H)，7.25(t，1H，J＝7.7Hz)，7.36(t，1H，J＝7.8Hz)，7.67(d，2H，J＝7.8Hz)，8.84-8.98(m，4H)，8.48(br s，1H).HPLC Rt＝2.970min.C26H27N4O2的HRMS计算值427.2134(M+H)+，实测值427.2117.元素分析(C26H26N4O2·2.0TFA)C，H，N.实施例1851-(4-{[2-(4-氟-苯基)-乙基氨基]-甲基}-苯基)-2，7，8，9-四氢-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 用实施例171中描述的方法，由中间体171a和适宜的胺制备该化合物。得到132mg(45％)1H NMR(DMSO-d6)δ3.02-3.08(m，2H)，3.23-3.33(m，2H)，3.58-3.66(m，2H)，4.34-4.45(m，3H)，4.51-4.59(m，2H)，7.22(t，1H，J＝7.7Hz)，7.33-7.48(m，4H)，7.74(d，2H，J＝7.7Hz)，8.93-8.07(m，4H)，8.53(br s，1H).HPLC Rt＝3.000min.C25H24FN4O的HRMS计算值415.1934(M+H)+，实测值415.1914.元素分析(C25H23FN4O·1.6TFA)C，H，N.实施例1861-(4-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-甲基}-苯基)-2，7，8，9四氢-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 用实施例171中描述的方法，由中间体171a和适宜的胺制备该化合物。得到163.7mg(49％)1H NMR(DMSO-d6)δ3.04-3.13(m，2H)，3.28-3.42(m，2H)，3.61-3.77(m，2H)，3.88(s，3H)，4.45-4.52(m，3H)，4.61-4.72(m，2H)，7.11(d，2H，J＝7.7Hz)，7.35(d，2H，J＝7.7Hz)，7.54(t，1H，J＝7.7Hz)，7.87(d，2H，J＝7.7Hz)，8.06-8.17(m，4H)，8.63(br s，1H).HPLC Rt＝2.970min.C26H27N4O2的HRMS计算值427.2134(M+H)+，实测值427.2117.元素分析(C26H26N4O2·2.0TFA)C，H，N.实施例1871-{4-[(异丁基-甲基-氨基)-甲基]-苯基}-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 用实施例171中描述的方法，由中间体171a和适宜的胺制备该化合物。得到64.9mg(26％)1H NMR(DMSO-d6)δ0.88-1.01(m，6H)，1.81-1.98(m，1H)，2.73-2.84(m，3H)，2.85-3.02(m，2H)，3.51-3.63(m，2H)，4.32-4.55(m，4H)，7.37(t，1H，J＝7.7Hz)，7.73(d，2H，J＝7.7Hz)，7.96-8.14(m，4H)，8.43(br s，1H).HPLC Rt＝2.167min.C22H27N4O的HRMS计算值363.2185(M+H)+，实测值363.2180.元素分析(C22H26N4O·0.75H2O·1.0TFA)C，H，N.实施例1881-(4-环丁基氨基甲基-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 用实施例171中描述的方法，由中间体171a和适宜的胺制备该化合物。得到58mg(21％)1H NMR(DMSO-d6)δ1.71-1.89(m，2H)，2.08-2.24(m，4H)，3.51-3.62(m，2H)，3.67-3.79(m，1H)，4.12-4.18(m，2H)，4.39-4.50(m，2H)，7.37(t，1H，J＝7.7Hz)，7.68(d，2H，J＝7.7Hz)，7.87-7.96(m，4H)，8.43(br s，1H).HPLC Rt＝2.531min.C22H27N4O的HRMS计算值363.2185(M+H)+，实测值363.2180.元素分析(C22H26N4O·0.75H2O，1.0TFA)C，H，N.实施例1891-(4-{[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 用实施例171中描述的方法，由中间体171a和适宜的胺制备该化合物。得到63.2mg(20％)1H NMR(DMSO-d6)δ3.51-3.59(m，2H)，4.24-4.32(m，3H)，4.42-4.51(m，4H)，7.11-7.13(m，1H)，7.28-7.44(m，2H)，7.66-7.70(m，3H)，7.78-7.96(m，4H)，8.46(br s，1H).HPLC Rt＝2.686min.LRMS(m/z)389(M+H).元素分析(C22H20N4OS·2.0TFA)C，H，N.实施例1901-(4-二丙基氨基甲基-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 用实施例171中描述的方法，由中间体171a和适宜的胺制备该化合物。得到56.3mg(17％)1H NMR(DMSO-d6)δ0.90(t，6H，J＝7.5Hz)，1.67-1.77(m，4H)，2.95-3.07(m，4H)，3.52-3.62(m，2H)，4.41-4.51(m，4H)，7.39(t，1H，J＝7.8Hz)，7.73(d，2H，J＝8.1Hz)，7.89-7.92(m，2H)，7.98(d，2H，J＝8.1Hz)，8.46(br s，1H).HPLC Rt＝2.844min.C23H29N4O的HRMS计算值377.2341(M+H)+，实测值377.2336.元素分析(C23H28N4O·0.58H2O，2.0TFA)C，H，N.实施例1911-(4-{[(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 用实施例171中描述的方法，由中间体171a和适宜的胺制备该化合物。得到154.8mg(15％)1H NMR(DMSO-d6)δ3.51-3.59(m，2H)，4.11-4.18(m，2H)，4.22-4.31(m，3H)，4.43-4.50(m，2H)，6.06(s，2H)，6.99(s，2H)，7.09(s，1H)，7.39(t，1H，J＝7.8Hz)，7.67(d，2H，J＝8.2Hz)，7.89-7.96(m，4H)，8.47(br s，1H).HPLC Rt＝2.839min.C25H23N4O3的HRMS计算值477.1770(M+H)+，实测值477.1770.元素分析(C25H22N4O3·2.25TFA)C，H，N.实施例1921-[4-(二氢化茚-1-基氨基甲基)-苯基]-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 用实施例171中描述的方法，由中间体171a和适宜的胺制备该化合物。得到75mg(24％)1H NMR(DMSO-d6)δ2.14-2.24(m，1H)，2.34-2.42(m，1H)，2.74-2.84(m，1H)，2.97-3.07(m，1H)，3.36-3.46(m，2H)，4.19-4.36(m，5H)，4.69-4.81(m，1H)，7.16-7.27(m，4H)，7.53-7.60(m，3H)，7.74-7.83(m，4H)，8.33(br s，1H).HPLC Rt＝2.927min.C26H25N4O的HRMS计算值409.2028(M+H)+，实测值409.2030.元素分析(C26H24N4O·1.9TFA)C，H，N.实施例1933-{[4-(6-氧代-6，7，8，9-四氢-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-1-基)-苄基]-呋喃-2-基甲基-氨基}-丙酸乙酯 用实施例171中描述的方法，由中间体171a和适宜的胺制备该化合物。得到55.6mg(16％)1H NMR(DMSO-d6)δ1.17(t，3H，J＝6.9Hz)，2.53-2.77(m，2H)，2.93-3.13(m，2H)，3.51-3.59(m，2H)，4.06(q，2H，J＝8.1Hz)，4.15-4.47(m，6H)，6.53-6.66(m，2H)，7.37-7.42(m，1H)，7.67-7.92(m，7H)8.45(br s，1H).HPLC Rt＝3.008min.C27H29N4O4的HRMS计算值473.2189(M+H)+，实测值473.2208.元素分析(C27H28N4O4·1.75TFA)C，H，N.实施例1941-(4-{[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基氨基]-甲基}-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 用实施例171中描述的方法，由中间体171a和适宜的胺制备该化合物。得到57.9mg(15％)1H NMR(DMSO-d6)δ1.53-1.69(m，2H)，1.80-2.07(m，4H)，2.18-2.34(m，2H)，2.82(s，3H)，2.97-3.13(m，2H)，3.24-3.38(m，1H)，3.50-3.64(m，3H)，4.23-4.34(m，2H)，4.41-4.58(m，2H)，7.39(t，1H，J＝7.8Hz)，7.81(d，2H，J＝8.2Hz)，7.89-8.02(m，4H)，8.47(br s，1H).HPLC Rt＝2.351min.C24H30N5O的HRMS计算值404.2450(M+H)+，实测值404.2456.元素分析(C24H29N5O·3.25TFA)C，H，N.实施例1951-(4-{[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 用实施例171中描述的方法，由中间体171a和适宜的胺制备该化合物。得到64.7mg(24％)1H NMR(DMSO-D6)δ2.30(s，3H)，3.49-3.59(m，3H)，4.19-4.33(m，4H)，4.41-4.51(m，2H)，6.15(m，1H)，6.51(m，1H)，7.37(t，1H，J＝7.8Hz)，7.68(d，2H，J＝8.1Hz)，7.88-7.95(m，4H)，8.46(br s，1H).HPLC Rt＝2.713min.C23H23N4O2的HRMS计算值387.1821(M+H)+，实测值387.1817.元素分析(C23H22N4O2·1.25TFA)C，H，N.实施例1961-[4-(苄基氨基-甲基)-苯基]-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂苯并[cd]甘菊环-6-酮 用实施例171中描述的方法，由中间体171a和适宜的胺制备该化合物。得到73.9mg(26％)1H NMR(DMSO-D6)δ3.51-3.59(m，2H)，4.20-4.27(m，3H)，4.28-4.35(m，2H)，4.47-4.50(m，2H)，7.38(t，1H，J＝7.8Hz)，7.43-7.53(m，5H)，7.70(d，2H，J＝8.3Hz)，7.89-7.96(m，4H)，8.46(br s，1H).HPLC Rt＝2.470min.C24H23N4O的HRMS计算值383.1866(M+H)+，实测值383.1883.元素分析(C24H22N4O·0.5H2O，1.5TFA)C，H，N.实施例1971-[4-(二氢化茚-2-基氨基甲基)-苯基]-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 用实施例171中描述的方法，由中间体171a和适宜的胺制备该化合物。得到138.9mg(43％)1H NMR(DMSO-d6)δ3.13-3.21(m，2H)，3.33-3.42(m，2H)，3.52-3.59(m，2H)，4.05-4.17(m，2H)，4.34-4.41(m，2H)，4.43-4.50(m，2H)，7.20-7.31(m，4H)，7.38(t，1H，J＝7.8Hz)，7.74(d，2H，J＝8.3Hz)，7.88-7.93(m，2H)，7.97(d，2H，J＝8.3Hz)，8.47(br s，1H).HPLC Rt＝2.554min.C26H25N4O的HRMS计算值409.2023(M+H)+，实测值409.2034.元素分析(C26H24N4O·2.0TFA)C，H，N.实施例1981-[4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-苯基]-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 用实施例171中描述的方法，由中间体171a和适宜的胺制备该化合物。得到142.4mg(44％)1H NMR(DMSO-d6)δ3.09-3.17(m，2H)，3.33-3.46(m，1H)，3.51-3.60(m，2H)，3.67-3.79(m，1H)，4.37-4.44(m，2H)，4.47-4.54(m，2H)，4.55-4.63(m，2H)，7.21-7.31(m，4H)，7.39(t，1H，J＝7.8Hz)，7.77(d，2H，J＝8.2Hz)，7.89-7.94(m，2H)，7.99(d，2H，J＝8.2Hz)，8.47(br s，1H).HPLC Rt＝2.336min.C26H25N4O的HRMS计算值409.2023(M+H)+，实测值409.2015.元素分析(C26H24N4O·2.0TFA)C，H，N.实施例1991-[4-(苄基-甲基-氨基-甲基)-苯基]-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 用实施例171中描述的方法，由中间体171a和适宜的胺制备该化合物。得到197.6mg(62％)1H NMR(DMSO-d6)δ2.61(s，3H)，3.52-3.59(m，2H)，4.22-4.40(m，2H)，4.45-4.62(m，4H)，7.39(t，1H，J＝7.8Hz)，7.43-7.56(m，5H)，7.73(d，2H，J＝8.2Hz)，7.89-7.93(m，2H)，7.97(d，2H，J＝8.2Hz)，8.47(br s，1H).HPLC Rt＝2.333min.C25H25N4O(M+H)+的HRMS计算值397.2023，实测值397.2035.元素分析(C25H24N4O·0.25H2O，2.0TFA)C，H，N.实施例2001-{4-[(2-苯基-丙基氨基)-甲基]-苯基}-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 用实施例171中描述的方法，由中间体171a和适宜的胺制备该化合物。得到108.2mg(33％)1H NMR(DMSO-d6)δ1.28(s，3H)，3.14-3.24(m，3H)，3.51-3.59(m，2H)，4.22-4.30(m，2H)，4.42-4.50(m，3H)，7.25-7.41(m，6H)，7.68(d，2H，J＝8.3Hz)，7.88-7.96(m，4H)，8.47(br s，1H).HPLC Rt＝2.248min.C26H27N4O的HRMS计算值411.2179(M+H)+，实测值411.2193.元素分析(C26H26N4O·2.0TFA)C，H，N.实施例2011-{4-[(3-苯基-丙基氨基)-甲基]-苯基}-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 用实施例171中描述的方法，由中间体171a和适宜的胺制备该化合物。得到73.2mg(33％)1H NMR(DMSO-d6)δ1.90-2.00(m，2H)，2.64-2.69(m，2H)，2.93-3.05(m，2H)，3.50-3.60(m，2H)，4.25-4.31(m， 2H)，4.40-4.51(m，3H)，7.18-7.36(m，5H)，7.39(t，1H，J＝7.9Hz)，7.68(d，2H，J＝8.2Hz)，7.88-7.96(m，4H)，8.47(br s，1H).HPLC Rt＝3.092min.C26H27N4O的HRMS计算值411.2179(M+H)+，实测值411.2186.元素分析(C26H26N4O·2.0TFA)C，H，N.实施例2021-(4-{[甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-氨基]-甲基}-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 用实施例171中描述的方法，由中间体171a和适宜的胺制备该化合物。得到16.2mg(6％)1H NMR(DMSO-d6)δ2.51(s，3H)，3.27-3.46(m，4H)，3.55-3.67(m，2H)，4.01-4.13(m，2H)，4.48-4.59(m，2H)，7.37-7.49(m，2H)，7.54-7.75(m，3H)，7.84-8.11(m，6H)，8.50(br s，1H).HPLC Rt＝2.174min.C25H26N5O的HRMS计算值412.2132(M+H)+，实测值412.2139.元素分析(C25H25N5O·1.0H2O，3.0TFA)C，H，N.实施例2031-(4-{[乙基-(2-吡啶-2-基-乙基)-氨基]-甲基}苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 用实施例171中描述的方法，由中间体171a和适宜的胺制备该化合物。得到14mg(4％)1H NMR(DMSO-d6)δ1.06-1.23(m，3H)，2.62-2.79(m，4H)，3.53-3.67(m，4H)，3.87-3.98(m，2H)，4.46-4.5g(m，2H)，7.35-7.46(m，2H)，7.55-7.67(m，3H)，7.82-8.00(m，6H)，8.48(br s，1H).HPLC Rt＝2.214 min.C26H28N5O的HRMS计算值426.2288(M+H)+，实测值426.2285.元素分析(C26H27N5O·0.5H2O，3.0TFA)C，H，N.实施例2041-{4-[(2-吡啶-2-基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 用实施例171中描述的方法，由中间体171a和适宜的胺制备该化合物。得到15.8mg(5％)1H NMR(DMSO-d6)δ3.13-3.21(m，2H)，3.34-3.44(m，2H)，3.51-3.59(m，2H)，4.32-4.39(m，3H)，4.44-4.49(m，2H)，7.30-7.42(m，3H)，7.59(d，2H，J＝8.2Hz)，7.67-7.83(m，1H)，7.89-7.98(m，4H)，8.47(br s，1H)，8.54(s，1H).HPLC Rt＝2.506min.C24H24N5O的HRMS计算值398.1975(M+H)+，实测值398.1969元素分析(C24H23N5O·0.5H2O，2.25TFA)C，H，N.实施例2051-(4-{[甲基-(2-吡啶-4-基-乙基)-氨基]-甲基}-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 用实施例171中描述的方法，由中间体171a和适宜的胺制备该化合物。得到5.4mg(5％)1H NMR(DMSO-d6)δ2.93-3.23(m，3H)，3.24-3.87(m，8H)，3.88-4.15(m，2H)，4.44-4.49(m，2H)，7.06-8.01(m，9H)，8.54(br s，1H).HPLC Rt＝2.275min.C25H26N5O的HRMS计算值412.2132(M+H)+，实测值412.2124.元素分析(C25H25N5O·0.5H2O，3.5TFA)C，H，N.实施例2061-{4-[(2-吡啶-4-基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 用实施例171中描述的方法，由中间体171a和适宜的胺制备该化合物。得到11.6mg(3％)1H NMR(DMSO-d6)δ2.75-2.89(m，4H)，3.48-3.57(m，3H)，3.84-3.89(m，2H)，4.41-4.50(m，2H)，7.24-7.27(m，2H)，7.35(t，1H，J＝7.8Hz)，7.52(d，2H，J＝8.1Hz)，7.81(d，2H，J＝8.1Hz)，7.87(t，2H，J＝7.6Hz)，8.38-8.48(m，3H).HPLC Rt＝2.346min.C24H24N5O的HRMS计算值398.1975(M+H)+，实测值398.1969元素分析(C24H23N5O·0.75H2O，3.25TFA)C，H，N.实施例2071-[4-({[2-(1H-吲哚-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-甲基)-苯基]-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 用实施例171中描述的方法，由中间体171a和适宜的胺制备该化合物。得到18.8mg(5％)1H NMR(DMSO-d6)δ2.32(s，3H)，2.64-2.78(m，2H)，2.88-2.97(m，2H)，3.49-3.57(m，2H)，3.63-3.75(m，2H)，4.42-4.49(m，2H)，6.93(t，1H，J＝6.9Hz)，7.04(t，1H，J＝7.1Hz)，7.14(s，1H)，7.31(d，1H，J＝7.2Hz)，7.31(d，1H，J＝7.2Hz)，7.36(d，1H，J＝7.8Hz)，7.45(d，1H，J＝7.8Hz)，7.49-7.55(m，2H)，7.78-7.83(m，2H)，7.88(t，2H，J＝8.6Hz)，8.41(br s，1H).HPLC Rt＝3.170min.C28H28N5O的HRMS计算值450.2288(M+H)+，实测值450.2279元素分析(C28H27N5O·1.0H2O，2.5TFA)C，H，N.实施例208-2091-(4-氨基甲基-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 (208)1-(4-叠氮基甲基-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮在DMF(8ml)中，将1-(4-氯甲基-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮(0.24g，0.77mmol)与叠氮化钠(0.050g，0.77mmol)搅拌3小时。蒸发除去溶剂，该产物无需进一步纯化即可使用。IR(KBr)3204，3096，2229，1654，1600，1603，1319，1139cm-1，1H NMR(DMSO-d6)δ3.50-3.58(m，2H)，4.43-4.50(m，2H)，4.59(s，2H)，7.36(t，1H，J＝7.9Hz)，7.58(d，2H，J＝8.2Hz)，7.86-7.94(m，4H)，8.44(br s，1H).HPLC Rt＝3.059min.
(209)标题化合物将上面得到的1-(4-叠氮基甲基-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮溶于10ml 9∶1 CH3OH/HCl(浓)中并放入氢气氛下(60psi)的加有200mg 10％Pd/C的帕尔振荡器中。2小时后，将反应化合物滤过硅藻土，减少溶剂，残余物经制备性RP-HPLC纯化。得到49.0mg(19％)。1H NMR(DMSO-d6)δ3.46-3.54(m，2H)，4.06-4.15(m，2H)，4.36-4.43(m，2H)，7.32(t，1H，J＝7.5Hz)，7.60(d，2H，J＝8.2Hz)，7.81-7.90(m，4H)，8.17(br s，2H)，8.40(br s，1H).HPLC Rt＝2.109min.C17H17N4O的HRMS计算值293.1406(M+H)+，实测值293.1397.元素分析(C17H16N4O·0.5H2O，1.75TFA)C，H，N.实施例2101-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 用实施例171中描述的方法，由中间体171a和适宜的胺制备该化合物。得到145.0mg(41％)1H NMR(DMSO-d6)δ1.69-1.76(m，4H)，2.50-2.55(m，4H)，3.50-3.56(m，2H)，3.67-3.72(m，2H)，4.43-4.48(m，2H)，7.35(t，1H，J＝7.8Hz)，7.51(d，2H，J＝8.1Hz)，7.81(d，2H，J＝8.1Hz)，7.85-7.91(m，2H)，8.41(br s，1H).HPLC Rt＝2.501min.C21H23N4O的HRMS计算值347.1866(M+H)+，实测值347.1877元素分析(C21H22N4O·0.25TFA)C，H，N.实施例2114-氟-1-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 用实施例172中描述的方法，由中间体172d和适宜的胺制备该化合物。得到180.0mg(47％)1H NMR(DMSO-d6)δ1.69-1.75(m，4H)，2.44-2.48(m，4H)，3.51-3.58(m，2H)，3.66-3.69(m，2H)，4.43-4.48(m，2H)，7.51(d，2H，J＝8.2Hz)，7.59(dd，1H，J＝10.7，2.6Hz)，7.74(dd，1H，J＝9.0，2.6Hz)，7.80(d，2H，J＝8.2Hz)，8.57(br s，1H).HPLC Rt＝2.560min.C21H22FN4O的HRMS计算值365.1772(M+H)+，实测值365.1759元素分析(C21H22FN4O·0.1EtOAc)C，H，N.实施例2121-[4-(2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 用实施例171中描述的方法，由中间体171a和适宜的胺制备该化合物。得到155.7mg(67％)1H NMR(DMSO-d6)δ1.12(d，3H，J＝6Hz)，1.33-1.39(m，1H)，1.58-1.65(m，1H)，1.90-1.96(m，2H)，2.06-2.11(m，1H)，2.41-2.53(m，1H)，2.80-2.86(m，1H)，3.24(d，1H，J＝13.5Hz)，3.50-3.57(m，2H)，4.05(d，1H，J＝13.5Hz)，4.43-4.49(m，2H)，7.35(t，1H，J＝7.8Hz)，7.49(d，2H，J＝8.1Hz)，7.80(d，2H，J＝8.1Hz)，7.85-7.90(m，2H)，8.41(br s，1H).HPLC Rt＝2.622min.LRMS(m/z)361(M+H).元素分析(C22H24N4O)C，H，N.实施例2131-(4-咪唑-1-基甲基-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 用实施例171中描述的方法，由中间体171a制备该化合物。得到141mg(26％)1H NMR(DMSO-d6)δ3.48-3.57(m，2H)，3.40-4.48(m，2H)，5.55(s，2H)，7.38(t，1H，J＝7.8Hz)，7.61(d，2H，J＝8.1Hz)，7.72(m，1H)，7.85(m，1H)，7.88-7.93(m，4H)，8.45(t，1H，J＝5.5Hz)，9.29(s，1H).HPLC Rt＝2.410min.C20H18N5O的HRMS计算值344.1506(M+H)+，实测值344.1517.元素分析(C20H17N5O·2.0TFA)C，H，N.实施例2141-[4-(2，5-二甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 用实施例171中描述的方法，由中间体171a制备该化合物。得到153.7mg(43％)1H NMR(DMSO-d6)δ0.98(s，3H)，1.00(s，3H)，1.28-1.37(m，2H)，1.77-1.85(m，2H)，2.54-2.73(m，2H)，3.49-3.56(m，2H)，3.76(s，2H)，4.42-4.48(m，2H)，7.35(t，1H，J＝7.8Hz)，7.51(d，2H，J＝8.1Hz)，7.79(d，2H，J＝8.1Hz)，7.84-7.89(m，2H)，8.41(br s，1H).HPLC Rt＝2.646min.LRMS(m/z)375(M+H).元素分析(C23H26N4O)C，H，N.实施例2151-[4-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-双环[3.2.1]辛-6-基甲基)-苯基]-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 用实施例171中描述的方法，由中间体171a制备该化合物。得到155.3mg(36％)1H NMR(DMSO-d6)δ0.88(s，3H)，1.01(s，3H)，1.31(t，2H，J＝10.3Hz)，1.30-1.43(m，5H)，1.48-1.59(m，1H)，1.61-1.72(m，1H)，2.12(d，1H，J＝9.4Hz)，2.91(d，1H，J＝9.4Hz)，3.04(m，1H)，3.48-3.57(m，2H)，3.75(d，1H，J＝14.2Hz)，3.89(d，1H，J＝14.2Hz)，4.42-4.49(m，2H)，7.34(t，1H，J＝7.8Hz)，7.53(d，2H，J＝8.2Hz)，7.80(d，2H，J＝8.2Hz)，7.84-7.90(m，2H)，8.41(br s，1H).HPLC Rt＝3.256min.LRMS(m/z)429(M+H).元素分析(C27H32N4O·0.5CH3OH)C，H，N.实施例2161-[4-((2S，5S)-2，5-二-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 用实施例171中描述的方法，由中间体171a制备该化合物。得到123mg(29％)1H NMR(DMSO-d6)δ1.50-1.63(m，2H)，1.82-1.95(m，2H)，3.05-3.17(m，2H)，3.23-3.37(m，10H)，3.49-3.57(m，2H)，3.93(d，1H，J＝14.9Hz)，4.05(d，1H，J＝14.9Hz)，4.43-4.49(m，2H)，7.35(t，1H，J＝7.8Hz)，7.53(d，2H，J＝8.1Hz)，7.79(d，2H，J＝8.1Hz)，7.84-7.90(m，2H)，8.41(br s，1H).HPLC Rt＝2.819min.LRMS(m/z)435(M+H).元素分析(C25H30N4O)C，H，N.实施例217(R)-1-[4-(6-氧代-6，7，8，9-四氢-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-1-基)-苄基]-吡咯烷-2-甲酸苄基酯 用实施例171中描述的方法，由中间体171a制备该化合物。得到192.3mg(41％)1H NMR(DMSO-d6)δ1.74-1.91(m，3H)，2.08-2.15(m，1H)，2.42-2.53(m，1H)，2.86-2.93(m，1H)，3.36-3.43(m，1H)，3.47-3.55(m，2H)，3.61(d，1H，J＝13.5Hz)，3.98(d，1H，J＝13.5Hz)，4.40-4.48(m，2H)，5.11(s，2H)，7.29-7.38(m，6H)，7.45(d，2H，J＝8.1Hz)，7.78(d，2H，J＝8.1Hz)，7.85-7.91(m，2H)，8.41(br s，1H).HPLC Rt＝3.214min.LRMS(m/z)481(M+H).元素分析(C29H28N4O3)C，H，N.实施例218(R)-1-[4-(6-氧代-6，7，8，9-四氢-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-1-基)-苄基]-吡咯烷-2-甲酸叔丁基酯 用实施例171中描述的方法，由中间体171a制备该化合物。得到24.7mg(5％)1H NMR(DMSO-d6)δ1.41(s，9H)，1.72-1.85(m，3H)，1.99-2.10(m，1H)，2.36-2.46(m，1H)，2.83-2.93(m，1H)，3.16-3.26(m，1H)，3.48-3.57(m，2H)，3.61(d，1H，J＝13.6Hz)，3.98(d，1H，J＝13.6Hz)，4.42-4.50(m，2H)，7.35(t，1H，J＝7.8Hz)，7.50(d，2H，J＝8.1Hz)，7.81(d，2H，J＝8.1Hz)，7.84-7.90(m，2H)，8.41(br s，1H).HPLC Rt＝2.958min.C26H31N4O3的HRMS计算值447.2391(M+H)+，实测值447.2377.元素分析(C26H30N4O3·0.5H2O·0.75TFA)C，H，N.实施例219{1-[4-(6-氧代-6，7，8，9-四氢-2，7，9α-三氮杂-苯并[ed]甘菊环-1-基)-苄基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯 用实施例171中描述的方法，由中间体171a制备该化合物。得到39.8mg(9％)1H NMR(DMSO-d6)δ1.36(s，9H)，1.54-1.66(m，1H)，1.97-2.11(m，1H)，2.24-2.33(m，1H)，2.52-2.59(m，1H)，2.71-2.81(m，1H)，3.49-3.57(m，2H)，3.65(s，2H)，3.86-3.97(m，2H)，4.424.49(m，2H)，6.93(br s，1H)，7.35(t，1H，J＝7.8Hz)，7.50(d，2H，J＝8.2Hz)，7.81(d，2H，J＝8.2Hz)，7.84-7.91(m，2H)，8.41(br s，1H).HPLC Rt＝2.968min.C26H32N5O3的HRMS计算值461.2519(M+H)+，实测值461.2500.元素分析(C26H31N5O3·0.5丙酮)C，H，N.实施例2201-(4-吡咯-1-基甲基-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 在0℃下，往1-[4-(2，5-二氢-吡咯-1-基甲基)-苯基]-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮(32.4mg，0.09mmol，实施例171)在2ml二氯甲烷中的溶液中加入亚碘酰苯(41.4mg，0.19mmol)和叠氮基三甲硅烷(25μL，0.19mmol)。然后将该混合物在室温搅拌1小时。除去溶剂，残余物经制备性HPLC纯化。得到20.1mg(55％).1H NMR(DMSO-d6)δ3.46-3.54(m，2H)，4.40-4.46(m，2H)，5.22(s，2H)，6.05(t，2H，J＝2.1Hz)，6.87(t，2H，J＝2.1Hz)，7.32-7.37(m，3H)，7.81-7.90(m，4H)，8.41(br s，1H).HPLC Rt＝3.349min.C21H19N4O的HRMS计算值443.1553(M+H)+，实测值443.1558.元素分析(C21H18N4O·0.5丙酮，0.45TFA)C，H，N.实施例221(S)-1-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-8-甲基-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 (221c)(S)-3-甲基-9-硝基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮将10.1g中间体b′(38.4mmol，实施例2)，(S)-(-)-1，2-二氨基丙烷二盐酸盐(5.65g，38.4mmol)的DIEA(22ml，126mmol)在130mlDMSO中的悬浮液在80℃加热16小时。然后将反应物真空浓缩。往所得的油状物粗品中加入200ml 1.0M NaHSO4。水层用二氯甲烷萃取(2×200ml)。合并的有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。然后产物经硅胶色谱，用2-5％MeOH/CH2Cl2洗脱纯化，得到3.60g(42％)黄色/橙色固体。mp＝215-216℃；IR(KBr)3360，3179，3040，2922，1654，1599，1510，1451，1438，1387，1263，1193，1113，1092，891 740，647cm-1；1H NMR(CDCl3)δ1.35(d，3H，J＝6.7Hz)，3.50-3.90(m，3H)，6.38(br s，1H)，6.77(t，1H，J＝8.1Hz)，8.34-8.46(m，2H)，9.04(br s，1H).HPLC Rt＝3.351min.LRMS(m/z)222(M+H).元素分析(C10H11N3O3)C，H，N.
(221a)(S)-1-(4-羟甲基-苯基)-8-甲基-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮如实施例2还原(S)-3-甲基-9-硝基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮(2.00g，9.04mmol)，不同的是用甲醇作为溶剂。如实施例19中所述，将所得二胺环合为苄醇221a。得到2.30g(总产率为82％)。mp＝268-270℃；IR(KBr)3199，1654，1482，1438，1389，1332，750cm-1；1H NMR(CDCl3)δ1.19(d，3H，J＝6.1Hz)，3.80-3.94(m，1H)，4.28(d，1H，J＝13.0Hz)，4.45(dd，1H，J＝13.0，7.8Hz)，4.61(d，2H，J＝5.4Hz)，5.33(t，1H，J＝5.4Hz)，7.36(t，1H，J＝7.7Hz)，7.52(d，2H，J＝7.9Hz)，7.81(d，2H，J＝7.9Hz)，7.85-7.93(m，2H)，8.29(d，1H，J＝3.3Hz).HPLC Rt＝2.543min.LRMS(m/z)308(M+H).元素分析(C18H17N3O2)C，H，N.
(221b)(S)-1-(4-氯甲基-苯基)-8-甲基-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮如实施例171所述，将苄醇221a转化为苄基氯粗品。HPLC Rt＝3.233min.
(221)标题化合物如实施例171所述，由氯化物221b和适宜的胺合成该化合物。得到61.7mg(20％)1H NMR(DMSO-d6)δ1.16-1.24(m，3H)，2.22(s，6H)，3.52(s，2H)，3.83-3.89(m，1H)，4.27-4.49(m，2H)，7.35(t，1H，J＝7.8Hz)，7.49(d，2H，J＝8.1Hz)，7.81(d，2H，J＝8.1Hz)，7.85-7.89(m，2H)，8.28(br s，1H).HPLC Rt＝2.471min.LRMS(m/z)335(M+H).元素分析(C20H22N4O·0.6H2O)C，H，N.实施例222(S)-8-甲基-1-(4-甲基氨基甲基-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 如实施例171所述，由氯化物221b和适宜的胺合成该化合物。得到87.9mg(35％)1H NMR(DMSO-d6)δ1.16-1.23(m，3H)，2.60-2.65(m，3H)，3.81-3.94(m，1H)，4.21-4.31(m，3H)，4.44-4.51(m，2H)，7.38(t，1H，J＝7.8Hz)，7.67(d，2H，J＝8.2Hz)，7.88-7.95(m，4H)，8.33(br s，1H).HPLC Rt＝2.315min.LRMS(m/z)321(M+H).元素分析(C19H20N4O·2.0TFA)C，H，N.实施例223(S)-1-[4-(2，5-二氢-吡咯-1-基甲基)-苯基]-8-甲基-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 用实施例171中所述方法，由中间体221b和适宜的胺制备该化合物。得到173mg(63％)1H NMR(DMSO-d6)δ1.17-1.24(m，3H)，3.84-3.93(m，1H)，4.01-4.19(m，4H)，4.24-4.53(m，2H)，4.57-4.63(m，2H)，5.97(m，2H)，7.39(t，1H，J＝7.8Hz)，7.76(d，2H，J＝8.3Hz)，7.89-7.93(m，2H)，7.95(d，2H，J＝8.3Hz)，8.34(br s，1H).HPLC Rt＝2.554min.LRMS(m/z)359(M+H).元素分析(C22H22N4O·0.5H2O，2TFA)C，H，N.实施例2241-[4-(2，5-二氢-吡咯-1-基甲基)-苯基]-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮，盐酸盐 形成胺盐的通用方法往1-[4-(2，5-二氢-吡咯-1-基甲基)-苯基]-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮(实施例171)(40mg，0.12mmol)在5ml MeOH中的溶液中加入0.10N HCl(1.13ml，0.12mmol)。除去溶剂，将残余物在乙腈和水中的混合物冻干。得到39.4mg(84％)1H NMR(DMSO-d6)δ3.50-3.59(m，2H)，3.88-4.12(m，4H)，4.42-4.57(m，4H)，5.93(s，2H)，7.37(t，1H，J＝7.7Hz)，7.75-7.84(m，2H)，7.86-7.98(m，4H)，8.45(br s，1H)，11.41 br s，1H).HPLC Rt＝2.527min.LRMS(m/z)345(M+H).元素分析(C21H20N4O·1.0HCl，1.25H2O)C，H，N.实施例2251-[4-(2，5-二氢-吡咯-1-基甲基)-苯基]-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮，马来酸盐 用实施例224中所述的方法，由1-[4-(2，5-二氢-吡咯-1-基甲基)-苯基]-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮[实施例171]和马来酸制备该化合物。得到42.3mg(75％)1H NMR(DMSO-d6)δ3.51-3.59(m，2H)，3.90-4.07(m，4H)，4.43-4.55(m，4H)，5.94(s，2H)，6.02(s，2H)，7.37(t，1H，J＝7.8Hz)，7.68-7.75(m，2H)，7.86-7.98(m，4H)，8.45(br s，1H)，10.65(br s，2H).HPLC Rt＝2.521min.LRMS(m/z)345(M+H).元素分析(C21H20N4O·1.0C4H4O4，1.5H2O)C，H，N.实施例2261-[4-(2，5-二氢吡咯-1-基甲基)-苯基]-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮，甲磺酸盐
用实施例224中所述的方法，由1-[4-(2，5-二氢-吡咯-1-基甲基)-苯基]-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮[实施例171]和甲磺酸制备该化合物。得到42.3mg(75％)1H NMR(DMSO-d6)δ2.29(s，3H)，3.52-3.58(m，2H)，3.90-4.14(m，4H)，4.43-4.60(m，4H)，5.96(s，2H)，7.38(t，1H，J＝7.8Hz)，7.74(d，2H，J＝8.2Hz)，7.86-7.92(m，2H)，7.96(d，2H，J＝8.2Hz)，8.45(br s，1H)，10.52(br s，1H).HPLC Rt＝2.525min.LRMS(m/z)345(M+H).元素分析(C21H20N4O·1.0CH4O3S，1.25H2O)C，H，N.实施例2274-(6-氧代-6，7，8，9-四氢-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-1-基)-苄腈 按照实施例19中的方法，由二胺中间体g(由实施例2得到)和4-氰基苯甲醛制备该化合物。得到316.7mg(57％)1H NMR(DMSO-d6)δ3.49-3.58(m，2H)，4.44-4.52(m，2H)，7.39(t，1H，J＝7.9Hz)，7.89-7.96-(m，2H)，8.06(m，4H)，8.45(br s，1H).HPLC Rt＝2.842min.LRMS(m/z)289(M+H).元素分析(C17H12N4O·0.25H2O)C，H，N.实施例228-2291-{4-[1-(2，5-二氢-吡咯-1-基)-3-甲基-丁基]-苯基}-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 (228)1-[4-(1-羟基-3-甲基-丁基)-苯基]-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮按照实施例19中使用的方法，由二胺中间体g(由实施例2得到)和4-(1-羟基-3-甲基-丁基)-苯甲醛[按照Hulin等，J.Med.Chem.35，1853(1992)的方法，由异丁基溴化镁和对苯二甲醛-一-二乙缩醛制备]。得到8.36g(91％)1H NMR(DMSO-d6)δ0.89-0.95(s，6H)，1.34-1.44(m，1H)，1.53-1.64(m，1H)，1.66-1.79(m，1H)，3.48-3.57(m，2H)，4.42-4.49(m，2H)，4.64-4.70(m，1H)，5.21(d，1H，J＝4.9Hz)，7.35(t，1H，J＝7.8Hz)，7.51(d，2H，J＝8.2Hz)，7.81(d，2H，J＝8.2Hz)，7.84-7.90(m，2H)，8.41(br s，1H)，10.52(br s，1H).HPLC Rt＝3.171min.LRMS(m/z)350(M+H).元素分析(C21H23N3O2)C，H，N.
(229a)1-[4-(1-氯-3-甲基-丁基)-苯基]-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮按照实施例171中使用的方法，由中间体228和亚硫酰氯制备该化合物。得到8.36g(91％)LRMS(m/z)368(M+H).
(229)标题化合物按照实施例171中所述的方法，由中间体229a和6当量3-吡咯啉制备该化合物，不同的是需加热到60℃。得到83.3mg(30％)1H NMR(DMSO-d6)δ0.90(d，3H，J＝6.6Hz)，0.91(d，3H，J＝6.6Hz)，1.11-1.25(m，1H)，1.59-1.76(m，2H)，3.35-3.68(m，7H)，4.42-4.52(m，2H)，5.77(s，2H)，7.35(t，1H，J＝7.8Hz)，7.50(d，2H，J＝8.1Hz)，7.79-7.89(m，4H)，8.42(br s，1H).HPLCRt＝3.034min.LRMS(m/z)401(M+H).元素分析(C25H28N4O·0.3H2O)C，H，N.实施例2301-[4-(3-甲基-1-吡咯烷-1-基-丁基)-苯基]-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 使用实施例229中描述的方法，由中间体229a和适宜的胺制备该化合物。得到118mg(43％)1H NMR(DMSO-d6)δ0.80(d，3H，J＝6.6Hz)，0.88(d，3H，J＝6.6Hz)，1.10-1.25(m，1H)，1.57-1.79(m，6H)，2.21-2.33(m，2H)，2.52-2.57(m，2H)，3.32-3.38(m，1H)，3.49-3.58(m，2H)，4.43-4.51(m，2H)，7.35(t，1H，J＝7.8Hz)，7.47(d，2H，J＝8.2Hz)，7.82(d，2H，J＝8.2Hz)，7.85-7.89(m，2H)，8.42(br s，1H).HPLC Rt＝3.029min.LRMS(m/z)403(M+H).元素分析(C25H30N4O·0.25H2O)C，H，N.实施例2311-[4-(二甲基氨基-甲基-丁基)-苯基]-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 使用实施例229中描述的方法，由中间体229a和适宜的胺制备该化合物。得到85.1mg(33％)1H NMR(DMSO-d6)δ0.85(d，3H，J＝6.6Hz)，0.88(d，3H，J＝6.6Hz)，1.28-1.39(m，1H)，1.56-1.67(m，1H)，1.69-7.80(m，1H)，2.09(s，6H)，3.40-3.49(m，1H)，3.50-3.58(m，2H)，4.44-4.51(m，2H)，7.35(t，1H，J＝7.8Hz)，7.43(d，2H，J＝8.2Hz)，7.83(d，2H，J＝8.2Hz)，7.84-7.90(m，2H)，8.42(br s，1H).HPLC Rt＝2.869min.LRMS(m/z)377(M+H).元素分析(C23H28N4O·0.25H2O)C，H，N.实施例2321-[4-(2，5-二氢-吡咯-1-基甲基)-苯基]-4-氟-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮，甲磺酸盐
使用实施例224中描述的方法，由1-[4-(2，5-二氢-吡咯-1-基甲基)-苯基]-4-氟-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮[实施例177]和甲磺酸制备该化合物。得到577.9mg(90％)1H NMR(DMSO-d6)δ2.31(s，3H)，3.54-3.60(m，2H)，4.03-4.15(m，4H)，4.44-4.50(m，4H)，5.98(s，2H)，7.64(dd，1H，J＝10.6，2.6Hz)，7.75-7.81(m，3H)，7.98(d，2H，J＝8.3Hz)，8.63(br s，1H)，10.57(br s，1H).HPLC Rt＝2.813min.LRMS(m/z)363(M+H).元素分析(C21H19FN4O·1.0CH4O3S，0.25H2O)C，H，N.实施例233(S)-8-甲基-1-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 使用实施例171中描述的方法，由中间体221b和适宜的胺制备该化合物，不同的是使用乙腈作为溶剂。得到50mg(11％)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.20(d，3H，J＝6.3Hz)，1.68-1.87(m，4H)，2.43-2.57(m，4H)，3.69(s，2H)，3.81-3.93(m，1H)，4.30(d，1H，J＝13.2Hz)，4.46(dd，1H，J＝13.2，7.8Hz)，7.35(t，1H，J＝7.8Hz)，7.51(d，2H，J＝8.2Hz)，7.81(d，2H，J＝8.2Hz)，7.85-7.95(m，2H)，8.29(d，1H，J＝4.2Hz).LRMS(m/z)361(M+H).元素分析(C22H24N4O·0.2H2O)C，H，N.实施例234(S)-8-甲基-1-(4-吡咯-1-基甲基-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 在制备实施例223期间，以副产物形式分离该化合物。得到50mg(3％)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.18(d，3H，J＝6.3Hz)，3.78-3.90(m 1H)，4.27(d，2H，J＝13.2Hz)，4.44(dd，1H，J＝13.2，7.8Hz)，5.22(s，2H)，6.06(t，1H，J＝2.1Hz)，6.88(t，1H，J＝2.1H2)，7.30-7.39(m，3H)，7.79-7.92(m，4H)，8.29(d，1H，J＝4.31Hz).C22H21N4O的HRMS计算值357.1710(M+H)+，实测值357.1711.实施例235(R)-1-(4-氯-苯基)-8-甲基-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 如实施例221所述，由(S)-3-甲基-9-硝基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮和4-氯苯甲醛，通过还原和环合反应制备该化合物。得到35mg(7％)。mp＝244-246℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.20(d，3H，J＝4.8Hz)，3.77-3.93(m，1H)，4.29(d，1H，J＝12.6Hz)，4.45(dd，1H，J＝13.0，7.9Hz)，7.37(t，1H，J＝7.8Hz)，7.66(d，2H，J＝8.4Hz)，7.82-7.96(m，4H)，8.33(br s，1H).HPLC Rt＝3.217min.LRMS(m/z)312(M+H).元素分析(C17H14ClN3O)C，H，Cl，N.实施例236(R)-1-(4-氯-苯基)-8-甲基-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 (236a)(R)-3-甲基-9-硝基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮以同样的方法，制备实施例221中中间体221c的对映体。得到2.14g(29％)。HPLC Rt＝3.379min.
(236)标题化合物如实施例235所述，由(R)-3-甲基-9-硝基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮和4-氯苯甲醛制备该化合物-实施例235的对映体。得到210mg(37％)。LRMS(m/z)312(M+H).元素分析(C17H14ClN3O·0.10CH2Cl2，0.05己烷)C，H，Cl，N.实施例237；(R)-1-(4-氯-苯基)-8-羟甲基-8，9-二氢-7H-2，7，9a三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 (237a)(R)-3-苄氧基甲基-9-硝基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮将2.23g中间体b′(8.57mmol，实施例2)、((R)-2-氨基-苄氧基甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(2.40g，8.56mmol)和DIEA(2.5ml，14.4mmol)在50ml DMA中的悬浮液在80℃加热过夜。将反应物粗品加到500ml 1.0M NaH2PO4中，水层用1∶1 Et2O/己烷萃取(3×250ml)。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。该产物经硅胶色谱，用5％t-BuOMe/(1∶1 CH2Cl2/己烷)洗脱纯化，得到3.81g(97％)黄色油的2-((R)-3-苄氧基-2-叔丁氧羰基氨基-丙基氨基)-3-硝基-苯甲酸甲酯。[第一中间体]IR(KBr)3314，2977，1715，1694，1606，1531，1505，1366，1348，1260，1165，1120，741cm-1；1H NMR(CDCl3)δ1.41(s，9H)，3.08-3.21(m，2H)，3.47-3.58(m，2H)，3.87(s，3H)，3.98(br s，1H)，4.43-4.54(m，2H)，4.92(br d，1H，J＝8.6Hz)，6.69(t，1H，J＝7.9Hz)，7.24-7.36(m，5H)，7.96-8.05(m，2H)，8.57(br s，1H).HPLC Rt＝5.030min.C23H29N3NaO7的HRMS计算值482.1903(M+Na)+，实测值482.1901.元素分析(C10H11N3O3)C，H，N.
通过用75ml 1∶1 TFA/CCl4将上面得到的酯在室温处理2小时除去Boc保护基。然后浓缩反应物，将其悬浮于250ml pH 7的磷酸盐缓冲液中并用CHCl3萃取胺(4×100ml)。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到3.25g浅黄色固体的胺的粗品。[C18H22N3O5的HRMS计算值360.1559(M+H)+，实测值360.1557]。通过在150ml甲苯中回流过夜使该化合物环合，得到最终产物。浓缩得到2.33g橙红色固体的237a。1H NMR(DMSO-d6)δ3.48(d，2H，J＝6.2Hz)，3.60-3.75(m，3H)，4.46-4.56(m，2H)，6.76(t，1H，J＝8.0Hz)，7.20-7.36(m，5H)，8.21-8.34(m，3H)，8.79(br s，1H).HPLCRt＝4.441min.LRMS(m/z)328(M+H).元素分析(C17H17N3O4·0.60H2O)C，H，N.
(237b)(R)-8-苄氧基甲基-1-(4-氯-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮AG-14523如实施例221所述，由(R)-3-苄氧基甲基-9-硝基-1，2，3，4-四氢苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮和4-氯苯甲醛，通过还原和环合反应制备该化合物。1H NMR(CDCl3)δ3.62(d，2H，J＝5.6Hz)，3.96-4.05(m，1H)，4.38(d，1H，J＝12.5Hz)，4.46-4.60(m，3H)，6.61(d，1H，J＝4.3Hz)，7.18-7.39(m，5)，7.42(t，1H，J＝7.9Hz)，7.49(d，2H，J＝8.5Hz)，7.70(d，2H，J＝8.5Hz)，7.99(dd，1H，J＝8.0，0.8Hz)，8.13(dd，1H，J＝7.7，0.8Hz).HPLC Rt＝4.228min.C24H21ClN3O2的HRMS计算值418.1322(M+H)+，实测值418.1334.元素分析(C24H20ClN3O2)C，H，Cl，N.
(237)标题化合物在0℃下，通过注射器往中间体237b(0.21g，0.50mmol)在7.5mlCH2Cl2中的溶液中滴加三溴化硼二甲亚砜配合物溶液(1.0M CH2Cl2溶液，2.5ml，2.5mmol)。将反应物搅拌过夜，并随之温热到室温。将反应物浓缩并加入过量10ml 1.0M LiOH、15ml Et2O和2ml MeOH处理过量试剂。3小时后，将混合物倾入75ml 1.0M KH2OP4并用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。然后产物经硅胶色谱，用2.5-5％MeOH/CH2Cl2洗脱纯化，得到70mg(40％)近白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ3.30-3.78(m，3H)，4.40-4.57(m，2H)，5.02(br s，1H)，7.38(t，1H，J＝7.8Hz)，1.67(d，2H，J＝8.3Hz)，7.85-7.97(m，4H)，8.16(br d，1H，J＝3.9Hz).HPLC Rt＝2.822min.C17H15ClN3O2的HRMS计算值328.0853(M+H)+，实测值328.0825，元素分析(C17H14ClN3O2·0.15CH2Cl2)C，H，Cl，N.
(237c)(R)-8-溴甲基-1-(4-氯-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮在实施例237化合物的形成中，以副产物形式分离该化合物。获得80mg(40％)近白色固体。1H NMR(CDCl3)δ3.38-3.57(m，2H)，4.06-4.17(m，1H)，4.50(dd，1H，J＝13.3，1.2Hz)，4.74(dd，1H，J＝13.3，6.7Hz)，6.65(br s，1H)，7.45(t，1H，J＝7.9Hz)，7.52-7.74(m，4H)，8.02(dd，1H，J＝8.0，1.1Hz)，8.15(dd，1H，J＝7.7，1.1Hz).HPLC Rt＝3.506min.LRMS(m/z)390(M+H).实施例238(R)-1-(4-二甲氨基甲基-苯基)-8-羟甲基-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 (238a)(R)-8-苄氧基甲基-1-(4-羟甲基-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮AG-14563如实施例237所述，由(R)-3-苄氧基甲基-9-硝基-1，2，3，4-四氢苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮和4-羟甲基-苯甲醛，通过还原和环合制备该化合物。IR(KBr)3293，2925，1654，1602，1482，1115，750cm-1；1H NMR(CDCl3)δ2.09(brs，1H)，3.56-3.66(m，2H)，3.95-4.04(m，1H)，4.37-4.60(m，4H)，4.82(s，2H)，6.51(d，1H，J＝4.4Hz)，7.20-7.38(m，5H)，7.42(t，1H，J＝7.9Hz)，7.51(d，2H，J＝8.2Hz)，7.73(d，2H，J＝8.2HZ)，8.00(dd，1H，J＝8.0，1.0Hz)，8.12(dd，1H，J＝7.7，1.0Hz).HPLC Rt＝3.330min.C25H24N3O3的HRMS计算值414.1818(M+H)+，实测值414.1822.
(238b)(R)-8-苄氧基甲基-1-(4-氯甲基-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮如实施例171所述，由苄醇238a和亚硫酰氯制备该化合物。1H NMR(CDCl3)δ3.60-3.68(m，2H)，3.97-4.06(m，1H)，4.38-4.60(m，2H)，4.52(s，2H)，4.67(s，2H)，6.52(d，1H，J＝4.4Hz)，7.20-7.40(m，5H)，7.42(t，1H，J＝7.9Hz)，7.55(d，2H，J＝8.2Hz)，7.76(d，2H，J＝8.2Hz)，8.00(dd，1H，J＝8.0，1.0Hz)，8.13(dd，1H，J＝7.7，1.0Hz).HPLC Rt＝3.953min.C25H22ClN3O2的HRMS计算值432.1473(M+H)+，实测值432.1457.元素分析(C25H22ClN3O2·0.50H2O)C，H，N.
(238c)(R)-1-(4-氯甲基-苯基)-8-羟甲基-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮在0℃下，往中间体238b(1.35g，3.12mmol)在75ml CH2Cl2中的溶液一次性地迅速加入固体三氯化硼二甲亚砜配合物(2.75g，15.3mmol)。将反应物搅拌过夜，使其温热到室温。通过加入400ml pH7的磷酸盐缓冲液和200ml Et2O处理反应物。搅拌过夜后，水层用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。该产物无需进一步纯化即可使用。获得680mg(64％)近白色固体。HPLC Rt＝2.904min.LRMS(m/z)342(M+H)。
(238)标题化合物采用实施例171中所述的方法，由中间体238c和二甲胺制备该化合物，不同的是用乙腈作为溶剂。得到85.1mg(33％)。1H NMR(CDCl3)δ2.30(s，6H)，3.52(s，2H)，3.86-3.95(m，2H)，3.97-4.08(m，1H)，4.48-4.62(m，2H)，7.41(t，1H，J＝7.9Hz)，7.50(d，2H，J＝8.2Hz)，7.73(d，2H，J＝8.2Hz)，8.01(dd，1H，J＝8.0，1.0Hz)，8.07(dd，1H，J＝7.7，1.0Hz)，8.60(br s，1H).HPLC Rt＝2.254min.C20H23N4O2的HRMS计算值351.1821(M+H)+，实测值351.1821.实施例239(R)-8-羟基甲基-1-{4-[(甲基-苯乙基-氨基)-甲基]苯基}-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 采用实施例238中所述的方法，由中间体238c和适宜的胺制备该化合物。得到15.0mg(15％)。1H NMR(CDCl3)δ2.33(s，3H)，2.66-2.90(m，4H)，3.60(br s，1H)，3.64(s，2H)，3.84-4.07(m，3H)，4.49-4.61(m，2H)，7.16-7.33(m，5H)，)，7.42(t，1H，J＝7.9Hz)，7.46(d，2H，J＝8.2Hz)，7.70(d，2H，J＝8.2Hz)，8.01(dd，1H，J＝8.0，1.0Hz)，8.08(dd，1H，J＝7.7，1.0Hz)，8.52(br s，1H).HPLC Rt＝2.917min.C27H29N4O2的HRMS计算值441.2285(M+H)+，实测值441.2286.实施例240(R)-8-羟甲基-1-(4-甲基氨基甲基-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 采用实施例238中描述的方法，由中间体238c和适宜的胺制备该化合物。得到31.5mg(32％)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.33(s，3H)，3.32-3.77(m，3H)，3.77(s，2H)，4.45-4.56(m，2H)，5.05(br s，1H)，7.36(t，1H，J＝7.8Hz)，7.53(d，2H，J＝8.0Hz)，7.82(d，2H，J＝8.0Hz)，7.86-7.95(m，2H)，8.16(d，1H，J＝3.5Hz).HPLC Rt＝2.119min.LRMS(m/z)328(M+H).元素分析(C19H20N4O2·0.30CH2Cl2)C，H，N.实施例241(R)-8-羟甲基-1-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 采用实施例238中描述的方法，由中间体238c和适宜的胺制备该化合物。得到78mg(72％)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.73(s，4H)，2.50(s，4H)，3.30-3.78(m，5H)，4.42-4.58(m，2H)，5.04(br s，1H)，7.36(t，1H，J＝7.8Hz)，7.51(d，2H，J＝7.8Hz)，7.81(d，2H，J＝7.8Hz)，7.89(d，2H，J＝7.8Hz)，8.15(br s，1H).HPLC Rt＝2.375min.LRMS(m/z)377(M+H).元素分析(C22H24N4O2·0.20H2O)C，H，N.实施例242[4-(6-氧代-6，7，8，9-四氢-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-1-基)-苯基]-乙腈 采用实施例171中描述的方法，由中间体171a、KCN和催化剂KI制备该化合物。得到78mg(72％)。IR(KBr)3197，3071，2932，2253，1661，1600，1485，1460，1390，1310，1218，1088，824，760cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ3.48-3.58(m，2H)，4.18(s，2H)，4.43-4.52(m，2H)，7.37(t，1H，J＝7.8Hz)，7.57(d，2H，J＝8.2Hz)，7.86-7.95(m，4H)，8.43(t，1H，J＝5.6Hz).HPLC Rt＝2.689min.C18H15N4O的HRMS计算值303.1240(M+H)+，实测值303.1248.元素分析(C18H14N4O·0.50H2O)C，H，N.实施例2431-[4-(2，5-二甲基-2，5-二氢-吡咯-1-基甲基)-苯基]-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 采用实施例171中描述的方法，由中间体171a和适宜的胺制备该化合物。得到80mg(17％)。1H NMR(DMSO-d6.顺式和反式异构体的外消旋混合物)δ1.01(d，6H，J＝6.2Hz)，3.50-4.03(m，4H)，3.92(s，2H)，5.62-5.77(m，2H)，7.36(t，1H，J＝7.8Hz)，7.50-7.60(m，2H)，7.77-7.93(m，4H)，8.42(t，1H，J＝5.7Hz).HPLC Rt＝2.611min.LRMS(m/z)373(M+H).元素分析(C23H24N4O·0.10H2O)C，H，N.实施例2441-[4-(2，5-二甲基-吡咯-1-基甲基)-苯基]-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 在实施例243化合物的制备过程中，以副产物形式回收该化合物。得到15mg(3％)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.11(s，6H)，3.47-3.58(m，2H)，4.39-4.48(m，2H)，5.16(s，2H)，5.75(s，2H)，7.06(d，2H，J＝8.2Hz)，7.35(t，1H，J＝7.8Hz)，7.78-7.93(m，4H)，8.41(t，1H，J＝5.7Hz).HPLC Rt＝3.613min.C23H23N4O的HRMS计算值371.1866(M+H)+，实测值371.1863.实施例2451-[4-(1-二甲基氨基-乙基)-苯基]-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 (245a)1-[4-(1-羟基-乙基)-苯基]-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮AG-14657按照实施例19中使用的方法，由二胺中间体g(由实施例2制备)和4-(1-羟基-乙基)-苯甲醛[按照Hulin等，J.Med.Chem.35，1853(1992)的方法，由甲基溴化镁和对苯二醛-一-二乙缩醛制得]制备该化合物。得到1.60g(42％)。1H NMR(DMSO-D6)δ1.86(d，3H，J＝6.7Hz)，3.48-3.60(m，2H)，4.43-4.52(m，2H)，4.78-4.89(m，1H)，5.30(d，1H，J＝4.3Hz)，7.36(t，1H，J＝7.8Hz)，7.55(d，2H，J＝8.2Hz)，7.82(d，2H，J＝8.2Hz)，7.85-7.93(m，2H)，8.43(t，1H，J＝5.7Hz).LRMS(m/z)308(M+H).元素分析(C18H17N3O2)C，H，N.
(245b)1-[4-(1-氯-乙基)-苯基]-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮按照实施例171中使用的方法，由中间体245a和亚硫酰氯制备该化合物。得到0.85g(70％)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.38(d，3H，J＝6.5Hz)，3.48-3.60(m，2H)，4.42-4.525(m，2H)，5.47(q，1H，J＝6.7Hz)，7.40(t，1H，J＝7.8Hz)，7.71(d，2H，J＝8.2Hz)，7.85-7.97(m，4H)，8.46(t，1H，J＝5.7Hz).HPLC Rt＝3.280min.元素分析(C18H16ClN3O)C，H，Cl，N.
(245)标题化合物按照实施例171中描述的方法，由中间体245b和二甲胺制备该化合物，不同的是需加热到80℃。得到69mg(77％)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.32(d，3H，J＝6.7Hz)，2.15(s，6H)，3.34-3.44(m，1H)，3.47-3.60(m，2H)，4.43-4.52(m，2H)，7.36(t，1H，J＝7.8Hz)，7.50(d，2H，J＝8.2Hz)，7.82(d，2H，J＝8.2Hz)，7.85-7.93(m，2H)，8.42(t，1H，J＝5.7Hz).HPLC Rt＝2.461min.LRMS(m/z)335(M+H).元素分析(C20H22N4O)C，H，N.实施例2461-[4-(1-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 采用实施例245中描述的方法，由中间体245b和适宜的胺制备该化合物。得到118mg(66％)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.35(d，3H，J＝6.5Hz)，1.63-1.75(m，4H)，2.28-2.55(m，4H)，3.23-3.38(m，3H)，3.47-3.60(m，2H)，4.43-4.52(m，2H)，7.35(t，1H，J＝7.8Hz)，7.51(d，2H，J＝8.2Hz)，7.81(d，2H，J＝8.2Hz)，7.85-7.93(m，2H)，8.42(t，1H，J＝5.7Hz).HPLC Rt＝2.683min.LRMS(m/z)361(M+H).元素分析(C22H24N4O)C，H，N.实施例2471-[4-(2-苯基-1-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮 (247a)1-[4-(1-羟基-2-苯基-乙基)-苯基]-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮按照实施例19中使用的方法，由二胺中间体g(由实施例2得到)和4-(1-羟基-2-苯基-乙基)-苯甲醛[Hulin等，J.Med.Chem.35，1853(1992)]制备该化合物。得到9.30g(96％)。1H NMR(DMSO-D6)δ2.95(d，2H，J＝6.5Hz)，3.50-3.60(m，2H)，4.40-4.52(m，2H)，4.88(t，1H，J＝6.5Hz)，5.43(br s，1H)，7.13-7.30(m，5H)，7.38(t，1H，J＝7.8Hz)，7.52(d，2H，J＝8.2Hz)，7.80(d，2H，J＝8.2Hz)，7.86-7.94(m，2H)，8.45(t，1H，J＝5.7Hz).HPLC Rt＝3.263min.LRMS(m/z)384(M+H).元素分析(C24H21N3O2·0.50H2O)C，H，N.
(247b)1-[4-(1-氯-2-苯基-乙基)-苯基]-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮按照实施例171中使用的方法，由中间体247a和亚硫酰氯制备该化合物。得到3.53g(75％)。HPLC Rt＝3.871min.LRMS(m/z)402(M+H).
(247c)1-[4-((E)-苯乙烯基)-苯基]-8，9-二氢-7H-2，7，9α-三氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮AG-14660在制备实施例247b化合物期间，以副产物形式形成该化合物。1H NMR(DMSO-D6)δ3.50-3.60(m，2H)，4.46-4.57(m，2H)，7.28-7.47(m，6H)，7.63-7.95(m，8H)，8.45(t，1H，J＝5.7Hz).HPLC Rt＝3.929min.LRMS(m/z)366(M+H).元素分析(C24H19N3O·0.10H2O)C，H，N.
(247)标题化合物按照实施例245中描述的方法，由中间体247b和吡咯烷制备该化合物，不同的是用氯仿作为溶剂。得到40mg(11％)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.63-1.76(m，4H)，2.34-2.68(m，4H)，2.92(dd，1H，J＝12.9，10.0Hz)，3.30-3.40(m，1H)，3.48-3.62(m，3H)，4.35-4.46(m，2H)，6.93-7.39(m，8H)，7.66-7.90(m，4H)，8.41(t，21H，J＝5.7Hz).HPLC Rt＝3.120min.LRMS(m/z)437(M+H).元素分析(C28H28N4O)C，H，N.PARP酶抑制作用的测定通过Simonin等(J.Biol.Chem.(1993)，2688529-8535)和Marsischky等(J.Biol.Chem.(1995)，2703247-3254)的方法，如下稍作修改，测定化合物的PARP酶抑制活性。将20nM纯化的PARP蛋白、10μg/mL DNA酶I-活化的牛胸腺DNA(sigma)、500μM NAD+、0.5μCi[32P]NAD+、2％DMSO和各种不同浓度的化合物的样品(50μL)在同样的缓冲液(50mM Tris pH 8.0，10mM MgCl2，1mM三(羧乙基)膦盐酸盐)在25℃保温5分钟。在这些条件下，在10分钟内反应速率呈线性。通过往样品中加入等体积的冰冷的40％三氯乙酸使反应停止，然后在冰中保温15分钟。再将样品转移到Bio-Dot微孔过滤装置(BioRad)中，滤过Whatman GF/C玻璃-纤维滤纸，用150μl洗涤缓冲液(5％三氯乙酸，1％无机磷酸盐)洗涤三次，之后干燥。用Phosphor Imager(Molecular Dynamics)和ImageQuant软件定量测定结合到酸不溶性材料中的[32P]ADP-核糖。使用竞争性抑制的速率方程式(Segel，EnzymeKineticsBehavior and Analysis of Rapid Equilibrium andSteady-State Enzyme Systems，John Wiley & Sons，Inc.，New York(1975)，100-125)，通过非线性回归分析方法计算抑制常数(Ki)。在紧密结合性抑制剂的情况下，使用5nM的酶并将反应物在25℃保温25分钟。用Sculley等(Biochim.Biophys.Acta(1986)，87444-53)的方程式计算紧密结合性抑制剂的Ki值。细胞毒性增强作用的测定在实验操作开始前16-24小时，将A549细胞(ATCC，Rockville，MD)接种到96-孔细胞培养板(Falcon brand，Fisher Scientific，Pittsburgh，PA)上。然后用浓度为0.4μM的各种试验化合物(或所示的试验化合物的组合物)将该细胞处理3天或5天。处理结束时，通过MTT分析或SRB分析方法测定有关细胞的数量。对于MTT分析，将0.2μg/μl MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基溴化四唑鎓)(Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO)加到培养板中的各个孔中，并将培养板在细胞培养恒温箱中保温4小时。振摇下，将各个孔中的代谢后的MTT加溶于150μl DMSO(Sigma Chemical Co.)中并在540nm波长下用Wallac 1420 Victor平板读数器(EG & G Wallac，Gaithersburg，MD)定量测定。对于SRB分析，在4℃用10％三氯乙酸(Sigma Chemical Co)固定细胞。在充分洗涤后，在1％乙酸(SigmaChemical Co)中，将固定的细胞用0.4％硫氰酰胺(sulforhodamine)B(SRB，Sigma Chemical Co.)染色30分钟。用1％乙酸洗掉未结合的SRB。然后使培养物自然干燥，并在振摇下用10mM未缓冲的Tris碱(Sigma Chemical Co)增溶结合的染料。在515nm下用Wallac Victor平板读数器经光度测定法测定结合的染料。用以百分数表示的经化合物处理的培养物的OD(光密度)与模拟处理的培养物的OD值的比率来定量表示化合物的细胞毒性。化合物产生50％细胞毒性时的浓度就是IC50。为定量测定试验化合物对托泊替堪或替莫唑胺的细胞毒性的增强作用，使用无量纲参数PF50并将其定义为单独的托泊替堪或替莫唑胺的IC50与托泊替堪或替莫唑胺和试验化合物联合下的IC50的比率。对于本发明化合物，用托泊替堪进行试验测定PF50的值。
下表1中表示测定的示例化合物的抑制参数(Ki值)和细胞毒性增强参数(PF50值)。

注ND＝未测定虽然本发明通过参考实例和优选的实施方案以及实施例来描述，但本领域专业技术人员应该认识到，在不偏离本发明实质和范围的情况下，通过常规实验进行各种变化和修饰是显而易见的。因此对本发明的理解不应限于前面详述的说明书，而应由附录的权利要求书及其等同内容来限定。
权利要求
1.下式的化合物或者其可药用盐、前药、活性代谢物或溶剂化物 其中X是O或S；Y是N或CR3，其中R3是H；卤素；氰基；可任意取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者-C(W)-R20，其中W是O或S，并且R20是H；OH；可任意取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、O-烷基或O-芳基；或NR27R28，其中R27和R28各自独立地是H、OH或可任意取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；-CR29＝N-R30，其中R29是H或可任意取代的氨基、烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，并且R30是H、OH、可任意取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、O-烷基或O-芳基；或NR31R32，其中R31和R32各自独立地是H、OH或可任意取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基，或杂芳基；或S-烷基、S-芳基、O-芳基或O-芳基；R1是H；卤素；氰基；可任意取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；C(O)R12，其中R12是H；可任意取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或OR19或NR21R22，其中R19、R21和R22各自独立地是H或可任意取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；OR13，其中R13是H或可任意取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；S(O)nR16，其中n是0、1或2，并且R16是H；可任意取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或NR23R24，其中R23和R24各自独立地是H或可任意取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者NR17R18，其中R17和R18各自独立地是H；可任意取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；C(O)R201，其中R201是H；OH；可任意取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、O-烷基或O-芳基(如未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、羟基、氰基、硝基和氨基，以及被一个或多个选自下列的取代基取代的烷基和芳基卤素、羟基、硝基、氰基和氨基)；或NR27R28，其中R27和R28各自独立地是H；OH；可任意取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基(如未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，这些取代基可以是未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、三氟甲基、烷基和芳基)；或S(O)2NR25N26，其中R25和R26各自独立地是H或可任意取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基(如未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基这些取代基可以是未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、三氟甲基、烷基和芳基)；或S(O)2NR25N26，其中R25和R26各自独立地是H或可任意取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；R2是H或烷基；R4是H、卤素或烷基；R5、R6、R7和R8各自独立地选自H；可任意取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基，或杂芳基；和-C(O)-R50，其中R50是H；可任意取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者OR51或NR52R53，其中R51、R52和R53各自独立地是H或可任意取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中Y是CR3时，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8不都是H。
2.权利要求1的化合物或者其可药用盐、前药、活性代谢物或溶剂化物，其中R1是未取代的、一取代的或二取代的芳基或杂芳基。
3.权利要求1的化合物或者其可药用盐、前药、活性代谢物或溶剂化物，其中R4是H或卤素。
4.权利要求1的化合物或者其可药用盐、前药、活性代谢物或溶剂化物，其中R5、R6、R7和R8各自是H。
5.权利要求1的化合物或者其可药用盐、前药、活性代谢物或溶剂化物，其中X是氧。
6.下式的化合物或者其可药用盐、前药、活性代谢物或溶剂化物 其中Y如权利要求1所定义；R11是未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代的芳基或杂芳基卤素、羟基、硝基、氨基、烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基和杂芳氧基，其中所述烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基和杂芳氧基可以是未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、羟基、低级烷氧基、氰基、硝基和氨基；并且R14是H或卤素；R15是H、可任意取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。
7.权利要求6的化合物或者其可药用盐、前药、活性代谢物或溶剂化物，其中R11是一取代的或二取代的苯基。
8.权利要求1的化合物或者其可药用盐、前药、活性代谢物或溶剂化物，在PARP酶抑制作用测定中，具有KI等于10μM或更低的PARP抑制活性。
9.权利要求1的化合物或者其可药用盐、前药、活性代谢物或溶剂化物，在细胞毒性增强测定中，具有PF50大于1的细胞毒性增强活性。
10.权利要求1的化合物或者其可药用盐、前药、活性代谢物或溶剂化物，选自
11.下式的化合物或者其可药用盐、前药、活性代谢物或溶剂化物 其中Z是O或S；R9是H或烷基；并且所有其它的变项如权利要求1所定义。
12.权利要求11的化合物或者其可药用盐、前药、活性代谢物或溶剂化物，其中R2和R9各自独立地是H或甲基，R4是H或卤素，R5、R6、R7和R8各自是H，并且X是氧。
13.一种药物组合物，包含(a)有效量的PARP抑制剂，它们选自权利要求1定义的化合物及其可药用盐、前药、活性代谢物和溶剂化物；和(b)用于所述PARP抑制剂的可药用载体。
14.一种抑制PARP酶活性的方法，包括将该酶与有效量的如权利要求1定义的化合物或者其可药用盐、前药、活性代谢物或溶剂化物接触。
15.权利要求14的方法，其中的酶是聚(ADP-核糖)聚合酶或tankyrase。
16.一种抑制哺乳动物组织中PARP酶活性的方法，该方法在于给哺乳动物施用治疗有效量的如权利要求1定义的化合物或者其可药用盐、前药、活性代谢物或溶剂化物。
17.一种抑制PARP酶活性的方法，包括将该酶与有效量的如权利要求11定义的化合物或者其可药用盐、前药、活性代谢物或溶剂化物接触。
18.权利要求1的化合物或者其可药用盐、前药、活性代谢物或溶剂化物，它们选自 和
19.权利要求1的化合物或者其可药用盐、前药、活性代谢物或溶剂化物，具有下式结构 其中X是O或S；Y是N或CR3，其中R3是H；卤素；氰基；可任意取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基，或杂芳基；或-C(W)-R20，其中W是O或S，并且R20是H；OH；可任意取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、O-烷基或O-芳基；或NR27R28，其中R27和R28各自独立地是H、OH或可任意取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；-CR29＝N-R30，其中R29是H或可任意取代的氨基、烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，并且R30是H、OH、可任意取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、O-烷基或O-芳基，或NR31R32，其中R31和R32各自独立地是H、OH或可任意取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；R1是H；卤素；氰基；可任意取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；C(O)R12，其中R12是H；可任意取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者OR19或NR21R22，其中R19、R21和R22各自独立地是H或可任意取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；OR13，其中R13是H或可任意取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；S(O)nR16，其中n是0、1或2，并且R16是H；可任意取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或NR23R24，其中R23和R24各自独立地是H或可任意取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者NR17R18，其中R17和R18各自独立地是H；可任意取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或S(O)2NR25N26，其中R25和R26各自独立地是H或可任意取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；R2是H或烷基；R4是H、卤素或烷基；R5、R6、R7和R8各自独立地选自H；可任意取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基，或杂芳基；和-C(O)-R50，其中R50是H；可任意取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者OR51或NR52R53，其中R51、R52和R53各自独立地是H或者可任意取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中当Y是CR3时，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8不都是H。
全文摘要
式(I)化合物是聚(ADP－核糖基)转移酶抑制剂。这类化合物可用作治疗癌症以及缓解中风、头部损伤和神经变性疾病的影响的治疗剂。
文档编号C07D487/06GK1384835SQ00815066
公开日2002年12月11日 申请日期2000年8月31日 优先权日1999年8月31日
发明者S·E·韦伯, D·J·斯卡利茨基, J·G·蒂赫, R·A·库姆普夫, J·T·马拉科维茨, B·W·伊斯曼 申请人:阿古龙制药有限公司, 癌症研究行动技术有限公司