Daphmalenine A的O-(二乙胺基)乙基衍生物在制备抗骨质疏松药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及DaphmalenineA的0-(二乙胺 基）乙基衍生物、制备方法及其用途。
【背景技术】
[0002] 骨质疏松是一种全身性的、代谢性的骨疾病，其特征是骨量减少和丢失，骨脆性和 骨折危险性增加。随着人口的老龄化，骨质疏松的发病率也随着迅速增加，已经成为危害人 类健康的重要疾病，并给全球带来了巨大的社会和经济负担。尽管国内外相关专家学者对 此病的防治十分重视，但该病尚缺乏有效的治疗药物。
[0003] 目前临床上常用的防治骨质疏松的药物包括雌激素替代药物，双膦酸盐类，选择 性雌激素受体调节剂，维生素D，甲状旁腺素和人重组甲状旁腺激素（1-34)等。双磷酸盐类 药物虽然效果不错，但可导致颁骨坏死、肌肉骨骼痛和肾功能衰竭等严重不良反应；激素替 代疗法虽然是防治绝经后骨质疏松的重要方法，但长期使用有导致乳腺癌、子宫内膜癌的 潜在危险且发生血栓的风险也增加；而选择性雌激素受体调节剂可以使血栓性事件明显增 加。其他药物或价格昂贵，或远期疗效不确切，均不够理想。由于骨质疏松是一种慢性病， 需要长期服药，因此价格便宜，毒副作用小的中草药已成为研宄治疗骨质疏松的热点之一。
[0004] 骨质疏松的治疗目前已有的药物存在毒性大、安全性低的问题，从天然产物中寻 找化合物或先导化合物并进行结构修饰获得其衍生物，从而得到高效低毒的潜在药物有重 要价值。
[0005] 本发明涉及的化合物DaphmalenineA是一个2011年发表（YuZhanget al.,2011.DaphmaleninesAandB:TwoNewAlkaloidswithUnusualSkeletonsfrom Daphniphyllumhimalense.Eur.J.Org.Chem. 2011, 4103 - 4107)的化合物，我们对化合物 DaphmalenineA进行了结构修饰，获得了一个新的DaphmalenineA的〇-(二乙胺基）乙基 衍生物，并对其抗骨质疏松活性进行了评价，其具有抗骨质疏松活性。
【发明内容】
[0006] 本发明公开了一个DaphmalenineA的0_(二乙胺基）乙基衍生物，其结构为：
[0007]
[0008] 本发明Daphmalenine A衍生物（III)可通过下面方法制备：
[0009] (I)Daphmalenine A(I)与1，2_二溴乙烧反应得到Daphmalenine A的〇-溴乙基 衍生物（II);
[0010] (2) Daphmalenine A的0-溴乙基衍生物（II)与二乙胺发生取代反应制得 Daphmalenine A的〇-(二乙胺基）乙基衍生物（III)。
[0011]
[0013] 进一步的DaphmalenineA的0-(二乙胺基）乙基衍生物（III)的制备方法为：（I) 将419mg化合物DaphmalenineA⑴溶于IOmL苯，向溶液中加入0? 08g的四丁基溴化按， 7.52(^的1，2-二溴乙烷和611^的50%氢氧化钠溶液；混合物在35摄氏度搅拌1211;1211之 后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取两次，合并有机相溶液；然后对有机相溶液依 次用水和饱和食盐水洗涤4次，再用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩去除溶剂得到产物粗 品；产物粗品用硅胶柱层析纯化，流动相为：石油醚/丙酮=100:1. 5，v/v，收集黄色集中洗 脱带即得到DaphmalenineA的0-溴乙基衍生物（II)的黄色固体。
[0014] (2)将化合物II(263mg，0.5mmol)溶于20mL乙腈当中，向其中加入无水碳酸钾 (345mg，2. 5mmol)，碘化钾（84mg，0. 5mmol)和二乙胺（1460mg，20mmol)，混合物加热回流 l〇h。反应结束后将反应液倒入冰水中，用等量二氯甲烷萃取四次，合并有机相。依次用水 和饱和食盐水洗涤合并之后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物 粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化（流动相为：石油醚/丙酮=100:1，v/v)，收集黄色集 中洗脱带即得到DaphmalenineA的0-(二乙胺基）乙基衍生物（III)的黄色胶状固体 (196. 8mg, 76% ) 〇
[0015] 本发明公开的化合物可以制成药学上可接受的盐或药学上可接受的载体。
[0016] 本发明提供DaphmalenineA的0-(二乙胺基）乙基衍生物（III)的抗骨质疏松 新用途。
[0017] 本发明通过体内实验发现DaphmalenineA的0_(二乙胺基）乙基衍生物（III) 在制备抗骨质疏松药物中的应用。
[0018] 进一步，所述的骨质疏松是由于雌激素缺乏导致。
[0019] 本发明通过体内试验发现DaphmalenineA的0_(二乙胺基）乙基衍生物（III) 有显著的预防骨质疏松的作用。DaphmalenineA的0-(二乙胺基）乙基衍生物（III)能够 抑制去卵巢引起的骨转化率增强和骨质破坏，同时可以提高血钙浓度，有利于骨的沉积。是 一种理想的防治骨质疏松的药物。
[0020] 以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实 施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。
【具体实施方式】
[0021] 实施例1化合物DaphmalenineA的制备
[0022] 化合物DaphmalenineA(I)的制备方法参照YuZhang等人发表的文献（YuZhang etal. , 2011.DaphmaleninesAandB:TwoNewAlkaloidswithUnusualSkeletonsfrom Daphniphyllumhimalense.Eur.J.Org.Chem. 2011, 4103 - 4107)的方法。
[0023]
[0024] 实施例2Daphmalenine A的0-溴乙基衍生物（II)的合成
[0025] 将化合物I(419mg，I.OOmmol)溶于IOmL苯，向溶液中加入四丁基溴化铵（TBAB) (0. 08g)，1，2-二溴乙烷（7. 520g，40.OOmmol)和6mL的50 %氢氧化钠溶液。混合物在35 摄氏度搅拌12h。12h之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取两次，合并有机相溶 液。然后对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涤4次，再用无水硫酸钠干燥，最后减压 浓缩去除溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化（流动相为：石油醚/丙酮= 100:1.5,v/v)，收集黄色集中洗脱带即得到化合物II的黄色固体（320mg，61% )。
[0026] IH NMR (500MHz, DMS〇-d6) 8 3. 84 (d, J = I. 6Hz, 2H), 3. 76 - 3. 50 (m, 5H), 3. 42 (s, 2 H),3. 09 (s, 1H),2. 99 (s, 1H),2. 88 (s, 1H),2. 70 (s, 1H),2. 64 (d, J = 19. 1Hz, 3H),2. 45 (d, J =5. 6Hz, 3H) , 2. 33 (s, 1H) , 2. 19 - 2. 12 (m, 5H) , 2. 07 (s, 1H) , I. 97 (d, J = 9. 2Hz, 3H), I. 84 - I. 76 (m, 3H), I. 69 (s, 1H), I. 15 (s, 1H), I. 04 (s, 3H)。
[0027]13CNMR(125MHz,DMS0-d6)S219. 71 (s) ,211. 07 (s)，176. 65 (s) ,66. 24 (s) ,65. 38 (s)，63. 59 (s)，59. 42 (s)，54. 79 (s)，52. 18 (s)，46. 22 (s)，46. 01 (s)，45. 50 (s)，45. 27 (s)，4 0? 33 (s)，37. 86 (s)，37. 61 (s)，36. 27 (s)，34. 26 (s)，30. 89 (s)，28. 52 (s)，26. 04 (s)，25. 24 ( s),8. 50 (s)〇
[0028] HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C25H37BrNO6:526. 1804 ；found 526. 1801.
[0029]
[0030]实施例3Daphmalenine A的0_(二乙胺基）乙基衍生物（III)的合成
[0031] 将化合物II(263mg，0. 5mmol)溶于20mL乙腈当中，向其中加入无水碳酸钾 (345mg，2. 5mmol)，碘化钾（84mg，0. 5mmol)和二乙胺（1460mg，20mmol)，混合物加热回流 l〇h。反应结束后将反应液倒入冰水中，用等量二氯甲烷萃取四次，合并有机相。依次用 水和饱和食盐水洗涤合并之后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂得到产 物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化（流动相为：石油醚/丙酮=100:1，v/v)，收集黄色 集中洗脱带即得到DaphmalenineA的0-(二乙胺基）乙基衍生物（III)的黄色胶状固体 (196. 8mg, 76% ) 〇
[0032]1H匪R(500MHz,DMS0-d6)S3. 78 (s, 1H)，3. 68 (s, 3H)，3. 45 (s, 2H)，3. 09(s ,1H), 2. 94(d,J= 59. 8Hz,