Daphmalenine A的O-(二乙胺基)乙基衍生物在制备预防或治疗胰腺纤维化药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及Daphmalenine A衍生物、制备方 法及其用途。
【背景技术】
[0002] 胰腺纤维化是各种原因所致慢性胰腺炎的共同特征，同时也是与其伴随的组织 病理学特点，表现为大量成纤维细胞增生和富含连接组织的细胞外基质。是多种原因导致 胰腺损伤修复的结果，近期发现胰腺星状细胞和多种细胞因子与胰腺纤维化有关，胰腺纤 维化目前发病率愈来愈高，急需研发高效低毒的抗胰腺纤维化药物。
[0003] 胰腺纤维化的治疗目前已有的药物存在毒性大、安全性低的问题，从天然产物中 寻找化合物或先导化合物并进行结构修饰获得其衍生物，从而得到高效低毒的潜在药物最 有重要价值。
[0004] 本发明涉及的化合物Daphmalenine A是一个2011年发表（Yu Zhang et al.,2011.Daphmalenines A and B:Two New Alkaloids with Unusual Skeletons from Daphniphyllum himalense. Eur. J. Org. Chem. 2011, 4103 - 4107)的化合物，我们对化合物 Daphmalenine A进行了结构修饰，获得了一个新的Daphmalenine A衍生物，并对其抗胰腺 纤维化活性进行了评价，其具有抗胰腺纤维化活性。
【发明内容】
[0005] 本发明公开了一个Daphmalenine A衍生物，其结构为：
[0006]
[0007] 本发明Daphmalenine A衍生物（III)可通过下面方法制备：
[0008] (I)Daphmalenine A(I)与 1，2_ 二溴乙烧反应得到 Daphmalenine A 的 〇-溴乙基 衍生物（II);
[0009] (2) Daphmalenine A的0-溴乙基衍生物（II)与二乙胺发生取代反应制得 Daphmalenine A的〇-(二乙胺基）乙基衍生物（III)。
[0010]
[0011] 进一步的Daphmalenine A的0-(二乙胺基）乙基衍生物（III)的制备方法为：（1) 将419mg化合物Daphmalenine A⑴溶于IOmL苯，向溶液中加入0· 08g的四丁基溴化按， 7.52(^的1，2-二溴乙烷和611^的50%氢氧化钠溶液；混合物在35摄氏度搅拌1211;1211之 后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取两次，合并有机相溶液；然后对有机相溶液依 次用水和饱和食盐水洗涤4次，再用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩去除溶剂得到产物粗 品；产物粗品用硅胶柱层析纯化，流动相为：石油醚/丙酮=100:1. 5，v/v，收集黄色集中洗 脱带即得到Daphmalenine A的0-溴乙基衍生物（II)的黄色固体。
[0012] (2)将化合物II(263mg，0.5mm〇l)溶于20mL乙腈当中，向其中加入无水碳酸钾 (345mg，2. 5mmol)，碘化钾（84mg，0. 5mmol)和二乙胺（1460mg，20mmol)，混合物加热回流 l〇h。反应结束后将反应液倒入冰水中，用等量二氯甲烷萃取四次，合并有机相。依次用水 和饱和食盐水洗涤合并之后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物 粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化（流动相为：石油醚/丙酮=100:1，v/v)，收集黄色集 中洗脱带即得到Daphmalenine A的0-(二乙胺基）乙基衍生物（III)的黄色胶状固体 (196. 8mg, 76% ) 〇
[0013] 本发明公开的化合物可以制成药学上可接受的盐或药学上可接受的载体。
[0014] 药效学实验表明，本发明的Daphmalenine A衍生物（III)具有较好的抗胰腺纤维 化作用。本发明的药学上可接受的盐与其化合物具有同样的药效。
[0015] 以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实 施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。
【具体实施方式】
[0016] 实施例1化合物Daphmalenine A的制备
[0017] 化合物Daphmalenine A(I)的制备方法参照Yu Zhang等人发表的文献（Yu Zhang et al. , 2011. Daphmalenines A and B:Two New Alkaloids with Unusual Skeletons from Daphniphyllum himalense. Eur. J. Org. Chem. 2011, 4103 - 4107)的方法。
[0018]
[0019] 实施例2 Daphmalenine A的0-溴乙基衍生物（II)的合成
[0020] 将化合物I (419mg，1.0 Ommol)溶于IOmL苯，向溶液中加入四丁基溴化铵（TBAB) (0. 08g)，1，2-二溴乙烷（7. 520g，40.0 Ommol)和6mL的50 %氢氧化钠溶液。混合物在35 摄氏度搅拌12h。12h之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取两次，合并有机相溶 液。然后对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涤4次，再用无水硫酸钠干燥，最后减压 浓缩去除溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化（流动相为：石油醚/丙酮= 100:1.5, v/v)，收集黄色集中洗脱带即得到化合物II的黄色固体（320mg，61% )。
[0021] IH NMR (500MHz, DMS〇-d6) δ 3. 84 (d, J = I. 6Hz, 2H), 3. 76 - 3. 50 (m, 5H), 3. 42 (s, 2 Η), 3. 09 (s, 1Η), 2. 99 (s, 1Η), 2. 88 (s, 1Η), 2. 70 (s, 1Η), 2. 64 (d, J = 19. 1Hz, 3Η), 2. 45 (d, J =5. 6Hz, 3Η) , 2. 33 (s, 1Η) , 2. 19 - 2. 12 (m, 5Η) , 2. 07 (s, 1Η) , 1. 97 (d, J = 9· 2Ηζ, 3Η), L 84 - L 76 (m, 3Η), L 69 (s, 1Η), L 15 (s, 1Η), L 04 (s, 3Η)。
[0022] 13C NMR (125MHz, DMS0-d6) δ 219. 71 (s) ,21L 07 (s), 176. 65 (s) ,66. 24 (s) ,65. 38 (s)，63. 59 (s)，59. 42 (s)，54. 79 (s)，52. 18 (s)，46. 22 (s)，46. 01 (s)，45. 50 (s)，45. 27 (s)，4 0· 33 (s)，37. 86 (s)，37. 61 (s)，36. 27 (s)，34. 26 (s)，30. 89 (s)，28. 52 (s)，26. 04 (s)，25. 24 ( s), 8. 50 (s) 〇
[0023] HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C25H37BrNO6:526. 1804 ；found 526. 1801.
[0024]
[0025] 实施例3 Daphmalenine A的0-(二乙胺基）乙基衍生物（III)的合成
[0026] 将化合物II (263mg，0. 5mmol)溶于20mL乙腈当中，向其中加入无水碳酸钾 (345mg，2. 5mmol)，碘化钾（84mg，0. 5mmol)和二乙胺（1460mg，20mmol)，混合物加热回流 l〇h。反应结束后将反应液倒入冰水中，用等量二氯甲烷萃取四次，合并有机相。依次用 水和饱和食盐水洗涤合并之后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂得到产 物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化（流动相为：石油醚/丙酮=100:1，v/v)，收集黄色 集中洗脱带即得到Daphmalenine A的0-(二乙胺基）乙基衍生物（III)的黄色胶状固 体（196. 8mg，76 % )。1H NMR(500MHz，DMS0-d6) δ 3. 78 (s，1H)，3. 68 (