专利名称：一种新的依普罗沙坦甲磺酸盐成盐工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物化合物依普罗沙坦甲磺酸盐的新的成盐工艺，属医药化工领域。
背景技术：
依普罗沙坦甲磺酸盐(Eprosartan Mesylate)由史克必成公司于1997年开发 成功，1998年在德国上市，商品名Teveten，以后于1999年在美国上市。依普 罗沙坦甲磺酸盐是血管紧张素II受体阻断剂，是最新一代的抗高血压药物，该 药对于轻度、中度和严重高血压病人在降低心脏收縮压和心脏舒张压两方面都有 疗效,且具有良好的安全性及耐受性，其口服吸收迅速，生物利用度为13%，蛋 白结合率为98%，肝肾功能不全者或饱食后服用本品，血药浓度峰值和AUC均 可增加约50%,对老年病人可增加2 3倍。依普罗沙坦甲磺酸盐结构式如下美国专利US5185351公丌了依普罗沙坦与甲磺酸在异丙醇中制备依普罗沙 坦甲磺酸盐的方法(US5185351， Example 41(ii))，但在工业上采用此方法制备 依普罗沙坦甲磺酸盐时发现，依普罗沙坦与异丙醇发生酯化反应生成如下两个杂质<formula>formula see original document page 3</formula>异丙酯化杂质l异丙酯化杂质2上述专利提供的成盐方法除生成两酯化杂质外，还极易生成甲磺酸异丙酯。 基于目前甲磺酸酯对人体基因毒性的潜在危险以及欧洲、美洲官方对甲磺酸酯的 严格要求，依普罗沙坦甲磺酸生产过程中采用非醇溶剂中成甲磺酸盐的方法相当 重要，因为这样避免甲磺酸酯的生成以及在成品中的残留。由于甲磺酸依普罗沙 坦剂量大，严格控制依普罗沙坦甲磺酸盐中的甲磺酸酯尤为重要。此外，上述成盐方法在低温下将依普罗沙坦固体悬浮于异丙醇中，加入甲磺 酸后约十秒后即得到依普罗沙坦甲磺酸盐大量沉淀，存在着依普罗沙坦固体被沉 淀出来的依普罗沙坦甲磺酸盐包埋现像。由于异丙醇在低温下粘度大，从异丙醇 中得到固体所需要的甩滤工作量大，且固体中含异丙醇溶剂量大。发明内容本发明克服了依普罗沙坦甲磺酸盐制备过程中甲磺酸异丙酯及依普罗沙坦 异丙酯杂质的生成，提供了----种操作简便，适合工业生产，经济，有效且能够高 收率，高纯度地制备依普罗沙坦甲磺酸盐的方法。本申请发明人经过多次实验发现，将依普罗沙坦悬浮或溶解于冰乙酸中，加 入甲磺酸，得到澄清的依普罗沙坦甲磺酸盐的冰乙酸溶液，搅拌约1小时后可缓 慢析出依普罗沙坦甲磺酸盐固体，这样依普罗沙坦与甲磺酸成盐没有包埋现象 加入乙酸乙酯使依普罗沙坦甲磺酸盐析晶充分，得到的固体极易抽滤至干，所得 到的湿品中溶剂含量很低，从而易于干燥。此外，采用依普罗沙坦在冰乙酸中加 入甲磺酸成盐的新工艺，不仅不会产生新的杂质，而且原有杂质会有一定程度的 下降。本发明采用的技术方案为将依普罗沙坦溶解或悬浮于冰乙酸中，加入甲磺 酸后搅拌得到依普罗沙坦甲磺酸盐的冰乙酸溶液，采用继续搅拌析出固体后过滤 得到依普罗沙坦甲磺酸盐固体，或采用浓缩冰乙酸至干得到依普罗沙坦甲磺酸盐 固体，或在冰乙酸中滴加有机酯类溶剂搅拌析晶后分离得到依普罗沙坦甲磺酸盐 固体。其中，依普罗沙坦(质量g):甲磺酸盐(质量g):冰乙酸(体积ml)4:0.1 5,0:1 15，反应温度为10°C 110°C。本发明所涉及到的反应可以用如下的反应式來表示<formula>formula see original document page 5</formula>本发明所述反应中依普罗沙坦可以悬浮于冰乙酸中，或加热至部分溶解或全 部溶解于冰乙酸后再加入甲磺酸，优选为悬浮于冰乙酸中加入甲磺酸。本发明所述反应中冰乙酸的用量(ml)与依普罗沙坦质量(g)比优选为3 4ml/g。依普罗沙坦的用量(g)与甲磺酸(g)的比优选为1:0.3 0.5。本发明所述甲磺酸成盐的反应温度为10°C 110°C，优选为25°C 35°C;反 应时间为5分钟至3小时，优选为0.5小时至1小时。本发明所述的分离依普罗沙坦甲磺酸盐的方法为采用继续搅拌析出固体后 过滤得到依普罗沙坦甲磺酸盐固体;或浓缩冰乙酸至干后加入有机酯类溶剂洗 涤；或在冰乙酸中滴加入有机酯类溶剂搅拌析品后分离得到依普罗沙坦固体。其 中加入的有机酯类溶剂为C3 C10的酯，可以为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸 正丁酯，其加入量为依普罗沙坦质量的1~30倍(ml/g)，优选为6 8倍(ml/g); 其中优选的溶剂为乙酸乙酯。推荐所述的制备方法可按照如下歩骤即可将依普罗沙坦悬浮于体积用量为依普罗沙坦3 4倍(ml/g)的冰乙酸中，室 温下搅拌5至10分钟，然后加入质量为依普罗沙坦0.3倍的(g/g)的甲磺酸， 立即得到澄清液，继续搅拌约小时，滴加入体积用量为依普罗沙坦6 8倍 (ml/g)的乙酸乙酯，滴加完毕后继续搅拌3 5小时，抽滤，5(TC真空干燥， 即得到类白色依普罗沙坦甲磺酸盐。与现有技术相比，本发明的优点在于1、 避免现有技术中成盐工艺产生的异丙酯杂质，此异丙酯杂质在后续过程 中通过重结晶方法除去非常困难；2、 本发明所提供的方法避免了甲磺酸异丙酯的生成，从而成品中没有甲磺 酸异丙酯杂质；3、 本发明提供方法操作简单，收率稳定，易f干燥；4、本发明所提供的方法得到的产物纯度高，无需进一歩精制，即达到成品 要求。
具体实施方式
下面以具体实施例来进一步说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不 限于此实施例一500mL茄形瓶中加入31.8g依普罗沙坦和128mL冰乙酸，室温下搅拌10 分钟，加入9.4g甲磺酸，反应液迅速变澄清，继续搅拌约lh后开始析出白色固 体，继续搅拌约5小时，抽滤，5(TC真空千燥，得22.6g类白色固体，收率58%。实施例二5OOmL茄形瓶中加入31.8g依普罗沙坦和222mL冰乙酸，加热至75 °C搅拌 溶清，加入10.8g甲磺酸，继续搅拌2h，冷却，浓縮至干，加入300mL乙酸异 丙酯，室温下搅拌3小时，抽滤后5(TC真空千燥，得34.9g类白色固体，收率 89.5%。实施例三500mL茄形瓶中加入31.8g依普罗沙坦和222mL冰乙酸，加热至75。C搅拌 溶清，加入10. 8g甲磺酸，继续搅拌lh，冷却至室温，滴加入300mL乙酸正丁 酯，滴加完毕后室温下搅拌3小时，抽滤后5(TC真空干燥，得32. 7g类白色固 体，收率83. 9%。实施例四500mL茄形瓶中加入31.8g依普罗沙坦和128mL冰乙酸，加热至IIO'C回流， 搅拌溶清，稍冷后加入9.4g甲磺酸，继续搅拌2h，冷却，浓縮至千，加入300mL 乙酸乙酯，室温下搅拌3小时，抽滤后5(TC真空干燥，得34. Og类白色固体，收率87. 2%。 实施例五500mL茄形瓶中加入31.8g依普罗沙坦和128mL冰乙酸，室温下搅袢10分 钟，加入9.4g甲磺酸，反应液迅速变澄清，继续搅拌2h，浓縮至干，加入200mL 乙酸乙酯，室温F搅拌3小时，抽滤后湿重35. 6g， 5CTC真空干燥，得33. 7g类 白色固体，收率86. 4%，纯度99. 8%。实施例六500mL茄形瓶中加入20.0g依普罗沙坦和80mL冰乙酸，室温下搅拌10分 钟，加入5.9g甲磺酸，反应液迅速变澄清，继续搅拌lh,滴加入200mL乙酸乙 酯，滴加完毕后室温下搅拌3小时，抽滤后温重19. 6g， 5CTC真空干燥，得20. 5g 类白色固体，收率83. 7%，纯度99. 8%。实施例七1000mL茄形瓶中加入25.0g依普罗沙坦和300mL冰乙酸，室温下搅拌约10 分钟，加入9.4g甲磺酸，继续搅拌lh，滴加入60()mL乙酸乙酯，室温下搅拌3 小时，抽滤后5(TC真空干燥，得23.8g类白色固体，收率76.8%。实施例八500mL茄形瓶中加入25.0g依普罗沙坦和75mL冰乙酸，室温下搅拌10分 钟，加入7. 4g甲磺酸，反应液迅速变澄清，继续搅拌2h，滴加入420mL乙酸乙 酯，室温下搅拌3小时，抽滤后5CTC真空干燥，得26. 4g类白色固体，收率86. 0%， 纯度99. 8%。
权利要求
1.一种新的依普罗沙坦甲磺酸盐成盐工艺，其特征在于所述方法为将依普罗沙坦溶解或悬浮于冰乙酸中，加入甲磺酸后搅拌得到依普罗沙坦甲磺酸盐的冰乙酸溶液，采用继续搅拌析出固体后过滤得到依普罗沙坦甲磺酸盐固体，或采用浓缩冰乙酸至干得到依普罗沙坦甲磺酸盐固体，或在冰乙酸中滴加有机酯类溶剂搅拌析晶后分离得到依普罗沙坦甲磺酸盐固体。
2. 根据权利要求l所述，其特征在于依普罗沙坦可以悬浮于冰乙酸中，或加热至部分溶解或全部溶解于冰乙酸后再加入甲磺酸，优选为悬浮于冰乙酸中加 入甲磺酸。
3. 根据权利要求l所述，依普罗沙坦(质量g):甲磺酸盐(质量g):冰乙酸(体积ml)=l:0.1 5.0:l 15。
4. 根据权利要求3所述，其特征在于所述依普罗沙坦质量(g)与冰乙酸的用量(ml)的比优选为l: 3 4;依普罗沙坦(g)与甲磺酸的用量(g)比优选为1:0.3 0.5。
5. 根据权利要求l所述，其特征在于所述甲磺酸成盐的反应温度为10°C 110 °C，优选为25°C 35°C。
6. 根据权利要求1所述，加入甲磺酸后反应时间为5分钟至3小时，优选为0. 5 小曰寸 1小日寸。
7. 根据权利要求l所述，其特征在于加入的有机酯类溶剂为C3 C10的酯，优 选为乙酸乙酯。
8. 根据权利要求7所述，其特征在于有机酯类溶剂的加入量为依普罗沙坦质量 的1 30倍(ml/g)，优选为6 8倍(ml/g)。
全文摘要
本发明公开了一种新的依普罗沙坦甲磺酸盐成盐工艺，即将依普罗沙坦溶解或悬浮于冰乙酸中，加入甲磺酸后搅拌得到依普罗沙坦甲磺酸盐的冰乙酸溶液，采用继续搅拌析出固体后过滤得到依普罗沙坦甲磺酸盐固体，或采用浓缩冰乙酸至干得到依普罗沙坦甲磺酸盐固体，或在冰乙酸中滴加有机酯类溶剂搅拌析晶后分离得到依普罗沙坦甲磺酸盐固体。该方法操作简单，避免了甲磺酸异丙酯及依普罗沙坦异丙酯杂质的生成，得到的产物无需进一步精制即达到成品要求，纯度高，收率高，适合工业化大生产。
文档编号A61P9/12GK101333216SQ20081012964
公开日2008年12月31日 申请日期2008年8月3日 优先权日2008年8月3日
发明者黄想亮 申请人:浙江华海药业股份有限公司