专利名称：Bifeprunox甲磺酸盐的稳定的多晶型物的制作方法
技术领域：
本发明涉及化合物7-[4-([1，1’-联苯基]-3-基甲基)-1-哌嗪基]-2(3H)-苯并噁唑酮单甲磺酸盐的稳定的多晶型物，制备所述多晶型物的方法，及其在药物产品，特别是在用于治疗精神病症和帕金森病的药物产品中的应用。
化合物7-[4-([1，1’-联苯基]-3-基甲基)-1-哌嗪基]-2(3H)-苯并噁唑酮单甲磺酸盐(INNM bifeprunox甲磺酸盐)具有如下结构式 WO97/36893描述并要求保护该化合物(7-[4-([1，1’-联苯基]-3-基甲基)-1-哌嗪基]-2(3H)-苯并噁唑酮(bifeprunox)的盐酸盐，并且WO 02/066449描述并要求保护单甲磺酸盐。在第二篇专利出版物中，公开了通过N，N，N-二(2-乙醇)-m-苯基苄基胺的活性甲磺酸酯与7-氨基-2(3H)-苯并噁唑酮的反应直接形成所述单甲磺酸盐。
本发明人现已发现，通过WO 02/066449中公开的方法，通常以呈一种多晶型物的粗产品的形式(WO 02/066449中公开的熔点范围为263-275℃)得到bifeprunox甲磺酸盐，该多晶型物在本申请中被进一步指明是多晶型物δ(德耳塔)。通过进一步纯化，以两种不同的晶体变型或这两种变型的混合物的形式得到该产品。所述两种变型的第一种是已经提到的多晶型物δ，在呈纯净物时熔点为265℃。第二种变型被进一步指明是多晶型物γ(伽玛)。当主要得到γ多晶型物时，几乎在所有情况下其都以与δ多晶型物的混合物的形式得到，该混合物的熔点为约273℃。
在进一步的研究中发现，多晶型物γ和δ是亚稳态的，因此当用于药物制剂中时可能有严重的缺陷。不可预见地形成所述两种多晶型物γ和δ中的一种或其混合物也是不希望的。因此，本发明的目的是提供用于药学应用的7-[4-([1，1’-联苯基]-3-基甲基)-1-哌嗪基]-2(3H)-苯并噁唑酮单甲磺酸盐的稳定的结晶形式，其可以以可重现的方式被制备。
现已意外地发现，7-[4-([1，1’-联苯基]-3-基甲基)-1-哌嗪基]-2(3H)-苯并噁唑酮单甲磺酸盐还有另一种结晶态的多晶型物(下文称为多晶型物α(阿尔法))，其没有上面提到的多晶型物的不足。bifeprunox甲磺酸盐的该晶体形式是更热力学稳定的。多晶型物α不会发生转化，甚至在高的环境湿度或较高的温度下。而且该晶体形式以大晶体的形式结晶，其可以容易地过滤并具有高纯度。因此该多晶型物α特别适合固体形式的bifeprunox甲磺酸盐制剂，如果需要在降低粒度以后。
本发明的bifeprunox甲磺酸盐的结晶态的多晶型物由如下的物理化学参数定义X-射线衍射图(表1和
图1)；多晶型物α的熔点为277℃(DSC加热速率10K/min)(见DSC差示热分析图，图2)；IR谱(表2和图3)；bifeprunox甲磺酸盐的α型的可用于区分该多晶型物与γ和δ型的最重要的IR吸收带列于表2a；固态13C-NMR谱(表3和图4)；bifeprunox甲磺酸盐的α型的可用于区分该多晶型物与γ和δ型的最重要的13C-NMR位移列于表3a；单晶X-射线衍射(表4和5及图5)。
在此的所有数据应理解为是近似的，并且存在取决于例如使用的仪器和其它影响峰位置和峰强度的因素的正常的测量误差。
表1.Bifeprunox甲磺酸盐的α，γ和δ型的特征粉末X-射线衍射。
图1提供了bifeprunox甲磺酸盐的α型的一个代表性的XRPD图。
表2.Bifeprunox甲磺酸盐的α，γ和δ型的特征IR吸收带。图2提供了bifeprunox甲磺酸盐的α型的一个代表性的IR谱。
表2a.bifeprunox甲磺酸盐的α，γ和δ型的可用于区分这三种多晶型物的最重要的IR吸收带
表3.bifeprunox甲磺酸盐的α，γ和δ型的特征13C固态NMR化学位移。图3提供了bifeprunox甲磺酸盐的α型的一个代表性的13C固态NMR谱。
*)指示显示典型的不对称残余四极分裂的碳共振。给出的化学位移是对应高场共振最大值。
表3a.bifeprunox甲磺酸盐的α，γ和δ型的可用于区分这三种多晶型物的最重要的13C固态NMR化学位移带
表4.用于bifeprunox甲磺酸盐的α，γ和δ型的晶体结构确定的有关单晶X-射线衍射数据收集参数
1(Mo Kα射线)
表5.Bifeprunox甲磺酸盐的α型的晶体结构的原子坐标(×104)和等效各向同性位移因子(2×103)。U(eq)定义为正交的Uij张量痕迹的三分之一。
表6.Bifeprunox甲磺酸盐的γ型的晶体结构的原子坐标(×104)和等效各向同性位移因子(2×103)。U(eq)定义为正交的Uij张量痕迹的三分之一。
表7.Bifeprunox甲磺酸盐的δ型的晶体结构的原子坐标(×104)和等效各向同性位移因子(2×103)。U(eq)定义为正交的Uij张量痕迹的三分之一。
多晶型物α在物理化学参数方面明显不同于多晶型物γ和δDSC熔融行为，X-射线衍射图，IR谱和固态13C-NMR谱。多晶型物γ和δ的物理化学参数列于表1-4，6和7及图6-15。
本发明还涉及其中至少约50重量％(wt.％)的bifeprunox甲磺酸盐，优选至少约60wt.％的bifeprunox甲磺酸盐，更优选至少约80wt.％的bifeprunox甲磺酸盐，更有利地至少约90wt.％的bifeprunox甲磺酸盐，更加优选至少约95wt.％的bifeprunox甲磺酸盐呈α多晶型，并且基本上不含任何γ或δ多晶型物的bifeprunox甲磺酸盐。“基本上不含”是指小于10％w/w，优选小于5％w/w的量。更优选至少约99wt.％的bifeprunox甲磺酸盐呈α多晶型。本发明的多晶型物α的制备通过从有机溶剂或有机溶剂和水的混合物，优选(C1-C6)醇与水的混合物或乙腈与水的混合物中重结晶来进行。更优选的溶剂是2-丙醇与水的混合物或乙腈与水的混合物。最优选的溶剂是乙腈与水的混合物。多晶型物γ可以通过制备Bifeprunox的游离碱，紧接着加入甲磺酸并从甲基乙基酮中结晶来制备。
本发明的多晶型物α和γ可以通过本领域已知的方法复配成其中结晶态的活性物质以固体形式存在的剂型。所述剂型的实例是(任选包衣的)片剂，胶囊剂，颗粒状气雾剂，栓剂和悬浮剂，其可以通过混合所述活性物质的多晶型物α或γ和惰性的药用赋形剂和载体而制备。最优选所述剂型是片剂或胶囊剂。
在本发明的多晶型物α和γ的一种优选的制剂中，除磨碎和筛分过的活性物质以外，所述组合物含有乳糖一水合物，微晶纤维素，A型淀粉羟基乙酸钠，硬脂基富马酸钠和任选地胶态无水二氧化硅。乳糖的量在片剂芯总重量的20-90％w/w之间，优选在70-90％w/w之间，最优选在75-85％w/w之间。微晶纤维素的量在片剂芯总重量的5-90％w/w之间，优选在10-15％w/w之间，最优选在11-12％w/w之间。A型淀粉羟基乙酸钠的量在片剂芯总重量的0.1-2.5％w/w之间，优选在0.3-0.7％w/w之间，最优选约0.5％w/w。硬脂基富马酸钠的量在片剂芯总重量的0.1-1.5％w/w之间，优选在0.6-1.3％w/w之间，最优选约1.0％w/w。任选将胶态无水二氧化硅加入到所述制剂中，以便改善粉末的流动性能。当加入胶态无水二氧化硅时，优选将其以在片剂芯总重量的0.05-0.5％w/w范围内的量，优选以约0.4％w/w的量加入。包衣的量在片剂芯总重量的2.0-5.0％w/w之间，优选在3.0-4.0％w/w之间，最优选约3.5％w/w。
在另一个方面，本发明涉及制备上述制剂的方法，其中将本发明的具有α或γ多晶型的活性物质磨碎，并随后用合适的混合机(例如轨道螺旋式混合机(Nauta混合机)或扩散混合机(箱式混料机)与旋转叶轮磨(quadroco-mill)的组合)与乳糖一水合物，微晶纤维素，A型淀粉羟基乙酸钠，硬脂基富马酸钠混合和任选地与胶态无水二氧化硅混合，并压成需要的强度的片剂。在压片过程中，压力在200-400MPa之间，优选在250-350MPa之间，最优选约300MPa。通过在合适的涂布设备(例如带孔盘涂布机或流化床涂布机)中将一种涂料悬浮液喷到所述片剂芯上，用一种带颜色和味道的涂层包覆所述产品。
本发明的多晶型物α和γ可通过给药于生物体而被应用。Bifeprunox甲磺酸盐特别可用于治疗患有精神病症或帕金森病的人。
下列实施例仅是为了进一步详细举例说明本发明，因此这些实施例无论如何不应被认为限制本发明的范围。
实施例1.bifeprunox甲磺酸盐的制备实施例1a.N-(5-氯-2-羟基苯基)乙酰胺的制备在温和的氮气流下，将143.6g(1摩尔)2-氨基-4-氯苯酚悬浮在550ml甲基叔丁基醚中。将该混合物加热回流，直至所述材料溶解。在40分钟内，将112.3g乙酸酐加入其中。加料后，将所述混合物在1小时内冷却到20-25℃。再搅拌1小时后，将所述混合物在搅拌下冷却到0-5℃，并在该温度下再保持1小时。过滤出产品，并用200ml甲基叔丁基醚洗涤两次，然后在50℃和100mbar下，在温和的氮气流下干燥至干。收率约92％。
实施例1b.N-(5-氯-2-羟基-3-硝基苯基)乙酰胺的制备在搅拌下，在温和的氮气流下，将224.5g硫酸(50％w/w)溶解在300ml水中并冷却到25℃。将185.1g(1摩尔)按照实施例1a制备的N-(5-氯-2-羟基苯基)乙酰胺加入到所述稀硫酸中，并剧烈混合。在低的搅拌速度下，将4ml65％w/w硝酸加入到在反应混合物顶部形成的泡沫中。提高搅拌速度，并在45分钟内加入75ml 65％w/w的硝酸，同时维持温度在23-26℃。将该混合物在23-26℃再剧烈搅拌1小时。然后将混合物冷却到0-5℃，并在该温度下剧烈搅拌1小时。快速过滤出固体，用300ml冷水洗涤三次，抽吸至少30分钟，并在50℃和100mbar下，在温和的氮气流下干燥至干。
将所述粗产品悬浮在2000ml 96％的乙醇中，加热至回流，并在搅拌下回流约15分钟，直到得到澄清的溶液。将该溶液在约1小时内冷却到25-30℃，同时缓慢搅拌，进一步冷却到0-5℃，并在该温度再搅拌1小时。过滤出固体，用250ml冷的96％乙醇洗涤两次，并在50℃和100mbar下，在温和的氮气流下干燥至干。收率约78％。
实施例1c.6-氨基-4-氯-2-硝基苯酚的制备在温和的氮气流下，将230.6g(1摩尔)按照实施例1b制备的N-(5-氯-2-羟基-3-硝基苯基)乙酰胺悬浮在950ml水和100ml 2-丙醇的混合物中。向其中加入345ml 36％w/w的盐酸，接着加入25ml水。在剧烈搅拌下，在约30℃，将所述混合物加热至回流，并回流2小时。将所述混合物在约1小时内冷却至0-5℃，并在0-5℃再搅拌1小时。过滤出固体，用250ml水洗涤两次，并在50℃和100mbar下，在温和的氮气流下干燥至干。收率约91％。
实施例1d.5-氯-7-硝基-2(3H)-苯并噁唑酮的制备在温和的氮气流下，将188.6g(1摩尔)按照实施例1c制备的6-氨基-4-氯-2-硝基苯酚悬浮在1000ml乙酸乙酯中，并通过共沸蒸馏掉250ml溶剂而除掉任选存在的水。将该混合物冷却到20-25℃，并向其中加入224g羰基二咪唑与650ml乙酸乙酯形成的浆液。另外加入100ml乙酸乙酯，并将该混合物剧烈搅拌2小时，不用进行冷却。向其中加入1000ml水，并搅拌该混合物15分钟。在约200mBar和约50℃蒸馏掉1450-1500ml乙酸乙酯。将混合物冷却到0-5℃，向其中加入225ml 36％HCl，并将混合物再冷却到0-5℃，并在该温度下搅拌15分钟。过滤出固体，用400ml1NHCl洗涤，用500ml冷水洗涤两次，和用500ml冷的水/乙醇(4/1)洗涤一次，并在50℃和100mbar下，在温和的氮气流下干燥至干。收率约99％。
实施例1e.7-氨基-2(3H)-苯并噁唑酮的制备将107.5g(1摩尔)按照实施例1d制备的5-氯-7-硝基-2(3H)-苯并噁唑酮悬浮在1000ml乙醇中。向其中加入9.25g Pd/C5％和50ml乙醇，并将该混合物在剧烈搅拌下，在4bar氢气压力下于60-65℃氢化4-6小时。氢化结束后，将混合物冷却到45℃，并用Hyflo过滤。用175ml甲醇洗涤Hyflo两次。在减压下于50℃蒸馏掉500ml溶剂，然后加入250ml水，并在减压下于50℃通过蒸馏除去300ml溶剂。最后的步骤重复两次，并最后加入250ml水和蒸馏掉400ml溶剂。将得到的混合物在约1小时内冷却到0-5℃。过滤出固体，用125ml冷水洗涤三次，并在50℃和100mbar下，在温和的氮气流下干燥至干。收率约94％。
实施例1f.3-[[二(2-羟基乙基)氨基]甲基]-1，1’-联苯的制备在温和的氮气流下，在搅拌下，从123.4g二乙醇胺，100ml水和100ml甲乙酮(MEK)及500ml甲基叔丁基醚制备一种混合物。将124.75g 3-(溴甲基)-1，1’-联苯与750ml甲基叔丁基醚一起加入。将该混合物加热至回流，并回流18小时，然后冷却至室温。然后，将所述混合物用375ml2NNaOH洗涤一次和用375ml水洗涤四次。合并的2NNaOH层和水层用750ml甲基叔丁基醚萃取。合并的甲基叔丁基醚层用250ml水洗涤，然后从有机层蒸馏掉尽可能多的甲基叔丁基醚。向其中加入1350ml甲乙酮，并在常压下蒸馏掉600ml溶剂。将该溶液冷却到室温，并保存以备下步使用。根据定量分析，收率为97％。
实施例1g.Bifeprunox甲磺酸盐(粗品)的制备在温和的氮气流下搅拌按照实施例1f制备的128.9g 3-[[二(2-羟基乙基)氨基]甲基]-1，1’-联苯在约750ml甲乙酮中的溶液。在另一个容器中，在10-20℃，将202g甲磺酸酐溶解在600ml甲乙酮中。向3-[[二(2-羟基乙基)氨基]甲基]-1，1’-联苯在甲乙酮中的溶液中加入212.8g三乙胺和60ml甲乙酮。在约45-60分钟内，将所述甲磺酸酐的溶液加入到所述3-[[二(2-羟基乙基)氨基]甲基]-1，1’-联苯/三乙胺溶液中，同时维持温度低于10℃。向其中加入60ml甲乙酮，并再搅拌混合物15分钟，接着滴加109.7g甲磺酸，并加入60ml甲乙酮以漂洗所述加料容器。
将按照实施例1e制备的71.3g7-氨基-2(3H)-苯并噁唑酮悬浮在100ml甲乙酮中，并加入到所述反应混合物中，接着加入60ml甲乙酮。将反应混合物加热至回流，并回流20-24小时。在回流20-24小时后，向所述混合物中加入48m水，并将混合物再回流1小时。向其中加入420ml甲乙酮，并蒸馏掉490ml甲乙酮/水。该最后的步骤重复三次。加入46.1g甲磺酸，并将所述混合物回流1小时，然后在1小时内冷却到室温。将混合物进一步冷却到0-5℃，并在该温度下再搅拌1小时。过滤出固体，用75ml冷的甲乙酮洗涤两次，并在50℃和100mbar下，在温和的氮气流下干燥至干。收率约76％.
实施例2在2-丙醇中制备bifeprunox甲磺酸盐的多晶型物α在氮气保护下，将如实施例1g所述制备的10.06g bifeprunox甲磺酸盐粗品悬浮在200ml 2-丙醇和40ml水的混合物中。在搅拌下，加热该悬浮液至回流，并用120分钟冷却到室温。形成的悬浮液进一步在搅拌下冷却到0℃，并在该温度下再搅拌120分钟。过滤出晶体并在50℃和100mbar压力下干燥。
实施例3.在乙腈中制备bifeprunox甲磺酸盐的多晶型物α在氮气保护下，将如实施例1g所述制备的50g bifeprunox甲磺酸盐粗品悬浮在875ml乙腈和250ml水的混合物中。加入375ml乙腈，并加热该反应混合物至回流。蒸发掉500ml溶剂，并加入500ml乙腈，并重复该程序一次。在再蒸发掉500ml溶剂后，将该混合物用120分钟冷却到室温。该混合物进一步冷却到5-0℃，并在该温度下搅拌120分钟。过滤出形成的晶体，并用乙腈洗涤两次。分离的晶体在温和的氮气流下于50℃和100mbar压力下干燥。收率85.6％。
实施例4.bifeprunox甲磺酸盐的多晶型物γ的制备向12.50g如实施例1g所述制备的bifeprunox甲磺酸盐(粗品)在150ml甲乙酮(MEK)的悬浮液中，用约10-15分钟加入75ml 5％的NaHCO3溶液。在搅拌5-10分钟后，将所述悬浮液通过Hyflo或Celite过滤到另一个容器中，在此分离各层。水层用125和75ml甲乙酮萃取。合并所述甲乙酮层，并用50ml水和10ml 96％乙醇的混合物洗涤。
所述甲乙酮层通过1μm的过滤器过滤到一个干净的容器中，然后用25ml甲乙酮漂洗该过滤器。蒸馏掉甲乙酮，直到体积为约130ml。加入200ml甲乙酮，并再蒸馏掉甲乙酮，直到体积为175ml。
然后，在约30分钟内，加入3.00g甲磺酸在50ml甲乙酮中的溶液。在冷却到5℃并在该温度下搅拌1.5小时后，过滤出产物，并用50ml冷的甲乙酮洗涤两次。在50℃和100mbar压力下于温和的氮气流中干燥后，以约80％的收率得到bifeprunox甲磺酸盐的多晶型物γ。
实施例5制备bifeprunox甲磺酸盐的多晶型物α的10mg胶囊剂将2.227kg乳糖过筛并装入高剪切混合器中。125g呈多晶型物α的bifeprunox甲磺酸盐过筛并加入其中。用高剪切混合器(例如Collette Gral 10或Collette Gal 75)混合该组合物直至均匀(大约4分钟)。加入24g崩解剂(例如淀粉羟基乙酸钠USP-NF，如Primojel)和24g润滑剂(例如硬脂基富马酸钠，如PRUV)，并再次混合该组合物直至均匀(大约1分钟)。通过胶囊填充装置(例如Zanasi LZ 64或Zanasi RM63活塞式填充机)，将该粉末装入0号胶囊中，每个胶囊240mg。得到大约10000颗装填的胶囊。
实施例6制备bifeprunox甲磺酸盐的多晶型物α的10mg片剂按照如下程序(要求的量在表8中给出)制备具有10mg浓度的片剂。将给定量的乳糖一水合物的三分之一过筛并装入高剪切混合器中并混合5分钟。将要求量的磨细的呈多晶型物α的bifeprunox甲磺酸盐与0.100kg A型淀粉羟基乙酸钠、2.32kg微晶纤维素和其余的乳糖一水合物一起加入到所述混合物中。用高剪切混合器(例如ColletteGral 10或Collette Gal 75)混合该组合物直至均匀(大约10分钟)。加入要求量的、通过0.42mm筛筛分过的硬脂基富马酸钠(如PRUV)，并再次混合该组合物直至均匀(大约5分钟)。将最终的产物用300MPa压力压成片。该产物用15％m/m的所指定的Opadry II HP水悬浮液涂布至芯重量的3.5％。
表8.大规模生产10mg bifeprunox甲磺酸盐片剂所要求的活性成分和辅助材料的量
实施例7.分析方法XRPD图在使用单色CuKα辐射(管电压为40kV，管电流为40mA)的衍射仪上于室温下测定。IR谱图在衰减全反射方式(硅晶体)的傅立叶变换IR分光计上记录，光谱分辨率为2cm-1，采用汞镉碲检测器。
熔点在DSC仪器上测定，为熔化吸热的开始温度，采用具有带孔盖子的40μL铝坩埚。温度程序以10K min-1速率从25℃加热至300℃。在80mL/分钟流速的氮气气氛下。
固态13C NMR谱使用交叉极化幻角自旋(CP/MAS)附件在BrukerAM300仪器上得到(接触时间4ms，再循环延迟3s，光谱宽度30kHz，1H 90°脉冲6μs，自旋速率约8.5kHz。使用标准的4mm Bruker CP/MAS探针。化学位移以甘氨酸(C＝O共振的δc＝176.03ppm)为标准。
α和γ晶体型的分析在Bijvoet Centre for BiomolecularResearch，Utrecht University进行。δ晶体型的分析在Institute ofInorganic and Analytical Chemistry，University of Braunsweig的Peter Jones’实验室进行。
α型晶体在显微镜下显示是块形，γ型晶体是片形或棒形，而δ型晶体看起来是有圆形边缘的块状。
对于每种晶体型，将一个晶体送入X-射线衍射仪的旋转阳极的冷氮气流中。通过自动化的直接法解析结构。在电子密度图上定位与氮结合的氢原子，并且它们的坐标作为参数被包括在精确表达中。其它氢原子按照在它们的携带原子上的计算的位置，被包括在精确表达中。所有非氢原子用各向异性原子位移参数精确表达。给予氢原子相对于其携带原子位移的固定位移因子。
权利要求
1.7-[4-([1，1’-联苯基]-3-基甲基)-1-哌嗪基]-2(3H)-苯并噁唑酮单甲磺酸盐的结晶态多晶型物，显示了在2θ°为约7.0，9.3，10.0，12.5，15.4，16.7，17.2，17.4，17.7，18.7，21.3，22.2，25.2，27.2，28.3，28.8和30.1处具有特征峰的X-射线粉末衍射图。
2.7-[4-([1，1’-联苯基]-3-基甲基)-1-哌嗪基]-2(3H)-苯并噁唑酮单甲磺酸盐的结晶态多晶型物，特征在于基本上如图1所示的X-射线粉末衍射(＝XRPD)图。
3.7-[4-([1，1’-联苯基]-3-基甲基)-1-哌嗪基]-2(3H)-苯并噁唑酮单甲磺酸盐的结晶态多晶型物，具有约277℃的熔点。
4.7-[4-([1，1’-联苯基]-3-基甲基)-1-哌嗪基]-2(3H)-苯并噁唑酮单甲磺酸盐的结晶态多晶型物，特征在于基本上如图2所示的全DSC曲线。
5.7-[4-([1，1’-联苯基]-3-基甲基)-1-哌嗪基]-2(3H)-苯并噁唑酮单甲磺酸盐的结晶态多晶型物，显示了在大约1764，1217，795，746和694cm-1处具有特征吸收带的衰减全反射红外谱图。
6.权利要求5的7-[4-([1，1’-联苯基]-3-基甲基)-1-哌嗪基]-2(3H)-苯并噁唑酮单甲磺酸盐的结晶态多晶型物，显示了在大约1764，1636，1284，1217，809，795，746，694，663和509cm-1处具有特征吸收带的衰减全反射红外谱图。
7.7-[4-([1，1’-联苯基]-3-基甲基)-1-哌嗪基]-2(3H)-苯并噁唑酮单甲磺酸盐的结晶态多晶型物，其特征在于基本上如图3所示的完整的IR谱图。
8.7-[4-([1，1’-联苯基]-3-基甲基)-1-哌嗪基]-2(3H)-苯并噁唑酮单甲磺酸盐的结晶态多晶型物，显示大约在40.4，48.7，56.5，106.8和137.7ppm处的13C固态NMR化学位移，该化学位移以甘氨酸(对于C＝O共振，δc＝176.03)为标准。
9.权利要求8的7-[4-([1，1’-联苯基]-3-基甲基)-1-哌嗪基]-2(3H)-苯并噁唑酮单甲磺酸盐的结晶态多晶型物，显示大约在40.4，48.7，50.3，56.5，106.8，110.7，124.9，126.9，127.8，129.2，130.8，134.2，137.7，141.6和153.8ppm处的13C固态NMR化学位移，该化学位移以甘氨酸(对于C-O共振，δc＝176.03)为标准。
10.7-[4-([1，1’-联苯基]-3-基甲基)-1-哌嗪基]-2(3H)-苯并噁唑酮单甲磺酸盐的结晶态多晶型物，特征在于基本上如图4所示的完整13C固态NMR化学位移。
11.7-[4-([1，1’-联苯基]-3-基甲基)-1-哌嗪基]-2(3H)-苯并噁唑酮单甲磺酸盐的结晶态多晶型物，显示了具有(a)如下近似晶体参数●晶胞参数a＝9.283b＝10.737c＝12.690α＝98.553°β＝93.749°γ＝116.097°●晶系三斜晶系●空间群 P-1●分子/晶胞2●密度(g/cm3)1.481和(b)如表5所示的所有原子相对于晶胞原点的原子位置的在150K下的单晶X-射线晶体学分析。
12.7-[4-([1，1’-联苯基]-3-基甲基)-1-哌嗪基]-2(3H)-苯并噁唑酮单甲磺酸盐的结晶态多晶型物，特征在于基本上如图5所示的单晶X-射线衍射。
13.7-[4-([1，1’-联苯基]-3-基甲基)-1-哌嗪基]-2(3H)-苯并噁唑酮单甲磺酸盐，其中至少约50wt.％的该化合物呈权利要求1-12中任一项所述的结晶态多晶型。
14.权利要求13的组合物，其特征在于至少约60wt.％的该化合物呈权利要求1-8中任意一项所述的结晶态多晶型。
15.权利要求14的组合物，其特征在于至少约80wt.％的该化合物呈权利要求1-8中任意一项所述的结晶态多晶型。
16.权利要求15的组合物，其特征在于至少约90wt.％的该化合物呈权利要求1-8中任意一项所述的结晶态多晶型。
17.权利要求16的组合物，其特征在于至少95wt.％的该化合物呈权利要求1-8所述的结晶态多晶型。
18.制备权利要求1-12中任意一项所述的结晶态多晶型物的方法，该方法包括从其在有机溶剂或有机溶剂与水的混合物中的溶液结晶7-[4-([1，1’-联苯基]-3-基甲基)-1-哌嗪基]-2(3H)-苯并噁唑酮单甲磺酸盐。
19.制备权利要求1-12中任意一项所述的结晶态多晶型物的方法，该方法包括从其在有机溶剂或有机溶剂与水的混合物中的溶液重结晶7-[4-([1，1’-联苯基]-3-基甲基)-1-哌嗪基]-2(3H)-苯并噁唑酮单甲磺酸盐的γ或δ多晶型物或这两种多晶型物的混合物。
20.权利要求18或19所述的方法，其中所述有机溶剂选自2-丙醇和乙腈，并且优选是乙腈。
21.一种药物组合物，该组合物包含有效量的权利要求1-12中任意一项所述的结晶态多晶型物和至少一种药用赋形剂。
22.一种药物组合物，包含有效量的7-[4-([1，1’-联苯基]-3-基甲基)-1-哌嗪基]-2(3H)-苯并噁唑酮单甲磺酸盐，及乳糖一水合物、微晶乳糖、微晶纤维素、A型淀粉羟基乙酸钠、硬脂基富马酸钠和任选的胶态无水二氧化硅的混合物。
23.权利要求22所述的药物组合物，包含有效量的权利要求1-12任意一项所述的结晶态多晶型物，70％-90％w/w的乳糖一水合物，10％-15％w/w的微晶纤维素，0.3％-0.7％w/w的A型淀粉羟基乙酸钠，0.6％-1.3％w/w的硬脂基富马酸钠，和任选地0.05％-0.5％w/w的胶态无水二氧化硅。
24.权利要求22-23所述的药物组合物，包含有效量的权利要求1-12任意一项所述的结晶态多晶型物。
25.用于药物中的权利要求1-12中任意一项所述的结晶态多晶型物。
26.治疗CNS疾病的方法，包括给以有效量的权利要求1-12中所述的结晶态多晶型物。
27.权利要求25的方法，其中所述CNS疾病是精神病症或帕金森病。
28.权利要求25的方法，其中所述CNS疾病是精神分裂症。
全文摘要
本发明涉及化合物7－[4－([1，1’－联苯基]－3－基甲基)－1－哌嗪基]－2(3H)－苯并噁唑酮单甲磺酸盐(INNM bifeprunox甲磺酸盐)的稳定的多晶型物，制备所述多晶型物的方法，及其在药物产品，特别是在用于治疗精神病症和帕金森病的药物产品中的应用。
文档编号A61P25/00GK1835935SQ200480023566
公开日2006年9月20日 申请日期2004年8月18日 优先权日2003年8月18日
发明者K·苏伊尔, G·克雷恩, I·艾杰甘德尔, M·J·L·特尔霍斯特-范阿姆斯特尔 申请人:索尔瓦药物有限公司