专利名称：：左旋多巴前体药物甲磺酸盐、其组合物及其用途的制作方法左旋多巴前体药物甲磺酸盐、其组合物及其用途本申请要求于2005年12月5日提交的美国临时申请第60/741,876号的优先权，该申请通过参考以其全部引入本文。本文所公开的是左旋多巴前体药物的甲磺酸盐及其结晶形状，以及含有它们的药物组合物，其用于治疗疾病或病症诸如帕金森氏病。
背景技术：
：帕金森氏病是一种致残性、进行性疾病，其在1,000人中侵袭一人并且通常发生在50岁以上的人身上。由于黑质退化引起黑质纹状体通路中断，患有帕金森氏病的患者在大脑中存在神经递质多巴胺的不足。左旋多巴(L-多巴或L-3，4-二羟苯基丙氨酸)——其为多巴胺的直接前体，是用于治疗该病的最常见的处方药物。口服之后，左旋多巴迅速经由存在于上小肠中的氨基酸转运蛋白吸收。由于该转运蛋白系统的有限的分布，可用于左旋多巴吸收的窗是有限的，并且吸收的程度可取决于药物传递经过上胃肠道的速率。左旋多巴的肠代谢是药物首过损失的主要来源。约35%的左旋多巴施用剂量在口服给药之后作为完整的左旋多巴到达患者的体循环(Sasahara，丄Pha/mSc/'1990，69，261)。一旦被吸收，左旋多巴通过外周组织(例如，肠和肝)中的芳香氨基酸脱羧(AADC)酶被迅速代谢为多巴胺。因为这个原因，左旋多巴通常与脱羧酶抑制剂如甲基多巴肼(卡比多巴)或节丝肼联合给药。当与甲基多巴肼一起施用时，完整左旋多巴的血药浓度增加，因此更多的左旋多巴变得可用于被运送到中枢神经系统中，在那里其被转化为多巴胺。甲基多巴肼和苄丝肼不会以显著的程度越过血-脑屏障，因此不会抑制大脑中所需的左旋多巴向多巴胺的转化。已经描述了左旋多巴的新戊酰酯(NB-355)(欧洲专利0309827)。口服给药NB-355之后，尽管左旋多巴的血药浓度低，未观察到左旋多巴的血药浓度的迅速堦加以及左旋多巴消除的迅速增加，并且循环左旋多巴的持续时间被延长。已经描述了使用左旋多巴的酯类前体药物来提高药物的直肠吸收的潜力(美国专利4,663,349;4,771,073;和4,873,263)。特别地，已经显示直肠吸收之后的左旋多巴的简单烷基酯的吸收大于口服给药之后的吸收(Fix，等，P/7a/777.尺es.1989，6，501-5;和Fix,等，P/7am,尺es,1990,4,384-7)。该效应归因于在大肠中的酯酶的丰度相对于小肠的减少。因此，左旋多巴前体药物以缓释制剂向大肠的选择性输送可有望提供更大的口服生物利用度以及提供延长的对药物的全身暴露。已经描述了含有左旋多巴的前体药物的系列乙醇酸酯(Wermuth,美国专利4,134,991)。也已经描述了可促进左旋多巴进入细胞和组织中的左旋多巴的脂质结合物(Yatvin,美国专利5,827,819)。因此，能够在包括结肠在内的整个胃肠道内被有效吸收并且可降低左旋多巴首过代谢的左旋多巴前体药物的开发是非常需要的。人胃肠道包括小肠和大肠。人小肠是位于胃与大肠之间的约20英尺长的盘绕的管状器官。小肠被细分为十二指肠、空肠和回肠。大肠约5英尺长并从回肠延伸至肛门。大肠被分为盲肠、结肠和直肠。结肠被分为四部分，其包括升结肠、横结肠、降结肠和乙状结肠。一般而言，口服摄取的化合物在胃中停留约1至6小时，在小肠中停留约2至7小时，在结肠中停留约8至18小时。因此，当化合物传递经过结肠时，发生该化合物持续释放的最大时段。已知一些主动转运蛋白在整个胃肠道内表达。主动转运蛋白是指膜结合蛋白，其识别底物并通过载体介导的转运或受体介导的转运影响底物进入细胞或离开细胞。主动转运包括跨越细胞膜的分子运动，该分子运动直接或间接依赖于能量介导的过程，例如，如通过由ATP水解驱动的过程，或者通过离子梯度，其通过与经由调节溶质通道的特定转运蛋白的相互作用介导的易化扩散发生。溶质介导的转运蛋白的实例包括有机阳离子转运蛋白如OCTNI和OCTN2，其在衬人结肠中的上皮细胞中以及在小肠中表达。最近，设计为在小肠和大肠中吸收的左旋多巴前体药物已经在Xiang等的美国申请公开2005/0282891和2006/0020028中予以描述，它们中的每一个通过参考以其全部引入本文。这些左旋多巴前体药物可以获得的左旋多巴口服生物利用度是在当量摩尔基础上口服给药时的左旋多巴的口服生物利用度的至少两倍。更具体而言，Xiang等的美国申请公开2005/0282891公开了非晶形或晶形的化合物盐酸(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯(参见Xiang等的实施例8)。Xiang等所述的前体药物可以被有效地掺入含有渗透输送设备的缓释制剂中，以便在口服给予患者时使全身暴露于左旋多巴得以持续。—般而言，药物的结晶形式优选于药物的非结晶形式，部分原因在于其优良的稳定性。例如，在许多情况下，非晶形药物在贮存时转化为结晶药物。因为药物的非晶形和晶形通常具有不同的物理性质、化学性质、效力和/或生物利用度，因此基于安全原因在药物应用中这种互变是不期望的。任何结晶药物的关键特征是此类物质的多晶型性质。多晶型物是相同分子的晶体，其具有不同的物理性质，原因在于晶格含有不同的分子排列。由多晶型物表现出的不同的物理性质能够影响重要的药学参数，如贮存、稳定性、压缩性、密度(这在配制和产品生产方面是重要的)及溶解速率(这在确定生物利用度方面是重要的)。稳定性差异可能起因于化学反应性的变化(例如，差示水解或氧化，使得包含某种多晶型物的剂型可能比含有不同多晶型物的剂型更迅速地变色)、机械变化(例如，片剂在贮存时可以破碎，因为动力学有利的结晶形状转化为热力学更稳定的结晶形状)或二者兼具(例如，一种多晶型物的片剂在高湿度下可更易破裂)。在极端情况下，多晶型物之间的稳定性差异导致向缺乏效力和/或有毒的结晶形状转变。另外，结晶形状的物理性质在制药加工中也可能是重要的。例如，特定的晶形可能比其他晶形更容易形成溶剂合物或者更难于过滤和洗去杂质(即，颗粒形状和大小分布在一种结晶形状与其他形状之间可能是不同的)。诸如美国食品药物品管理局(theUnitedStatesFoodandDrugAdministration)之类的机构可能要求，如果未使用热力学最稳定的药物多晶型物，和/或药物的不同多晶型物可能影响药物产品的质量、安全性和/或功效的话，则要监测和控制药物产品的多晶型物的含量。因此，医疗和商业原因有利于合成和销售作为热力学稳定的多晶型物的固体药物，其基本不含动力学有利的多晶型物。因此，对左旋多巴前体药物及其晶形存在需求，所述晶形表现出可有利地用于制药加工和药物组合物中的物理化学性质，并且它们在生理学条件下也足够稳定，从而提供治疗上有效的血浆左旋多巴浓度，特别是当该左旋多巴前体药物被口服施用时。在第一方面，提供了化合物(2尺)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3,4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐。在第二方面，提供了结晶的(2尺)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐。在第三方面，提供了组合物,其包含(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐和2-苯基碳酰氧基丙基-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐的至少一种其他非对映异构体，其中(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐的非对映异构纯度为至少约97%。在第四方面，提供了药物组合物，其包含至少一种药学上可接受的载体和治疗上有效量的(2尺)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐或其结晶形状。在第五方面，提供了治疗患者疾病的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用治疗上有效量的(2^-2-苯基碳酰氧基丙基(23)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐或其结晶形式。在第六方面，提供了药物组合物，其包含(2尺)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐或其结晶形式的口服缓释制剂。在第七方面，提供了制备(2尺)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3,4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐的方法，其包括提供(2F)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-(叔丁氧基羰基)氨基-3-(3,4二羟苯基)丙酸酯在溶剂中的溶液；加入酸，以将(2尺)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-(,欽丁氧基羰基)氨基-3-(3,4-二羟苯基)丙酸酯转化为(2尺)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3,4-二羟苯基)丙酸酯的酸式盐；加入甲磺酸，以将(2尺)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4二羟苯基)丙酸酯的酸式盐转化为(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐；以及从溶剂中分离该(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐。在第八方面，提供了制备(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐的方法，其包括提供(2尺)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-(叔丁氧基羰基)氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酷在溶剂中的溶液；加入甲磺酸，以将(2/)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-(叔丁氧基羰基)氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯转化为(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐；以及从溶剂中分离该(2/)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐。在第九方面，提供了制备结晶(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐的方法，其包括提供(2/)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-(叔丁氧基羰基)氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯在第一溶剂中的溶液；用酸去保护该叔丁氧基羰基基团，提供(2尺)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-z:羟苯基)丙酸酯的酸式盐；去除第一溶剂并将水加入该(2尺)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯的酸式盐中；用碱中和(2W)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯的酸式盐，提供(2尺)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3,4-二羟苯基)丙酸酯；用第二溶剂萃取该(2尺)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯；向该萃取的(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯中加入甲磺酸，以将(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4二羟苯基)丙酸酯转化为结晶(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐；以及从第二溶剂中分离该结晶(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸o由本公开提供的这些和其他特征在本文中予以阐述。本领域技术人员将理解，本文所述的附图仅仅用于图解说明的目的。所述附图并不意图限制由本公开提供的范围。图1显示从异丙醇结晶的(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3,4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐的差示扫描量热法温度记录图(differentialscanningcalorimetrythermogram图2显示从1。/。水异丙醇溶液中结晶的(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐的X射线粉末衍射图。图3显示从异丙醇中结晶的(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐的X射线粉末衍射图。图4显示从甲醇/甲基/效丁基醚(1:7)中结晶的(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3,4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐的X射线粉末衍射图。图5显示从0.5%水的甲醇/甲基叔丁基釅1:5獰液中结晶的(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3,4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐的X射线粉末衍射图。图6显示从1。/。水乙腈溶液中结晶的(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐的X射线粉末衍射图。定义"AUC"是曲线下面积，该曲线表示在患者生物液中的化合物或其代谢产物的作为化合物施用于患者之后时间函数的浓度。在一些实施方式中，该化合物可以是前体药物而代谢物可以是药物。生物液的实例包括血液和血浆。AUC可以如下确定利用诸如液相色谱-串联质谱法(LC/MS/MS)的方法，在不同的时间间隔下，测量化合物或其代谢物在生物液如血浆或血液中的浓度，并计算在血药浓度-时间曲线下面积。从药物浓度-时间曲线计算AUC的合适的方法在本领域是熟知的。与本文的公开相关，在口服给药包含(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3,4二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐或其结晶形式的剂型之后，通过测量左旋多巴在患者血浆或血液中的浓度，可以确定左旋多巴的AUC。"非对映异构纯度"是指在含有化合物的一种以上非对映异构体的组合物中，该化合物的一种非对映异构体相对于该化合物的所有其他非对映异构体的百分比。例如，当组合物中约97%的2-苯基碳酰氧基丙基-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐是(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3,4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐非对映异构体，而组合物中约3%的2-苯基碳酰氧基丙基-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐包括一种或多种其他异构体如(2尺)-(2尺)-异构体、(2S)-(2尺)-异构体和/或(2S)-(2S)-异构体时，该组合物具有977。的(2R卜2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐非对映异构纯度。在一些实施方式中，非对映异构纯度例如是大于或至少90%、至少约91%、至少约92%、至少约93%、至少约94%、至少约95%、至少约96%、至少约97%、至少约98%或至少约99%。"左旋多巴前体药物甲磺酸盐"是指(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3,4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐及其结晶形状。"帕金森氏病"是临床综合症，其包括运动迟缓(运动缓慢且缺乏)、肌强直、休息性震颤(在随意运动过程中其通常减轻)以及导致步态紊乱和跌倒的姿势平衡损害。其他综合症包括步态和姿势失调，如碎步、摆臂减少、全体回转(turning"enbloc")、弯曲上身、向前下弯姿势(forward-reflexedpostureX慌张步态、步态冻结及张力障碍;语言和吞咽障碍，如发音过弱、语言慌张、流涎、在表达和接受性语言中的言语/语言障碍的非运动性起因、和吞咽困难；以及疲劳、假面、小写症、受损的精细运动灵巧性及协调、受损的粗大运动协调及运动缺乏。与帕金森氏病有关的非运动性情绪障碍包括情绪障碍，如抑郁症；认知障碍，如迟缓的反应时间、执行功能障碍(executivedysfunction)v痴呆、记忆丧失和药物治疗效应(medicationeffects);睡眠障碍，如日间过度嗜睡、失眠症和REM睡眠障碍；感觉障碍，如受损的视觉感觉、眩晕和昏晕、受损的本体感觉、嗅觉的减轻或损失和疼痛；以及自主性紊乱(autonomicdisturbances，如油性皮肤和脂溢性皮炎、尿失禁、便秘和胃爆动异常(gastricdysmo训ty\性功能改变及体重丧失。统一的帕金森氏病等级评定量表是用于帕金森氏病诊断的主要临床工具(例如，参见，Gelb等，ArchNeuroM999,56(1)，33-9;和Goetz，MovDisord2003'18(7)，738-50)。"患者"包括动物和哺乳动物，例如人。"药物组合物"是指包含(2^-2-苯基碳酰氧基丙基(23)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐或其结晶形状以及至少一种与该化合物一起被施用于患者的药学上可接受的载体的组合物。"药学上可接受的"是指由联邦或州政府的管理机构批准或其可批准的，记载于美国药典中或者记载于其他普遍公认的药典中，用于哺乳动物，如人。{042]"药学上可接受的载体"是指稀释剂、辅助剂、赋形剂或运载物，(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4"二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐或其结晶形状与其一起施用于患者。"前体药物"是指需要在体内变化以释放活性药物的药物分子的衍生物。前体药物在转化为母体药物之前通常是药理学惰性的，尽管这并非必然的。含羧基的药物可以被转化为例如简单烷基或酰氧烷基前体药物的酯，其可以在体内水解，得到该含羧基的药物。具有的官能团不同于上面所列举的那些官能团的药物的前体药物是本领域技术人员熟知的。"前体部分(Promoiety)'是指保护基的形式，当其用于保护药物内的官能团时，其将药物转化为前体药物。通常地，前体部分将通过键(一个或多个)连接至药物，该键通过酶促或非酶促方法进行体内切割。"保护基"是指原子的基团，当其在分子掩蔽内连接于反应性官能团时，可降低或阻止该官能团的反应性。保护基的实例可见于Green等，"ProtectiveGroupsinOrganicChemistry,"(Wiley,2nded.1991);和Harrison等，"CompendiumofSyntheticOrganicMethods,"Vols.1-8(JohnWileyandSons,1971-1996)中。氨基保护基的例子包括但不限于甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧基羰基(Boc)、三甲基甲硅烷基(TMS)、2-(三甲基甲硅垸基)乙磺酰基(SES)、三甲苯基和取代的三甲苯基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧羰基(FMOC)、6-硝基黎芦氧基羰基(6-nitroveratryloxycarbonyl(NVOC))等。羟基保护基的例子包括但不限于其中羟基被丙烯酸化或烷基化的那些基团，如苄基和三苯甲基醚以及烷基醚、四氢吡喃醚、三烷基甲硅烷基醚和烯丙基醚。"缓释"是指治疗或预防量的药物或其活性代谢物在比常规药物制剂更长的时间期间内的释放。对于口服制剂，术语"缓释"通常指药物在胃肠道腔内的释放在约2小时到约30小时范围的时间期间内，在一些实施方式中，在约4到约24小时范围的时间期间内。相对于口服给予常规药物制剂所达到的治疗上有效的药物浓度，缓释制剂在延长的时间期间内在体循环中达到治疗上有效的药物浓度。"延迟释放"是指，相对于通过口服给予常规药物制剂所实现的释放，药物或其活性代谢物在延迟的时间期间之后释放到胃肠腔内，例如约1小时到约12小时的延迟。疾病的"治疗(Treating)T或"治疗(treatment)'是指阻止或改善疾病、病症或者疾病或病症的至少一种临床症状。在一些实施方式中，"治疗"或"治疗"是指阻止或改善所述疾病或病症的至少一种物理参数，其可以是患者可辨别的或者患者不可辨别的。在一些实施方式中，"治疗"或"治疗"是指物理地(例如，可辨别病症的稳定化)、生理学地(例如，物理参数的稳定化)或二者兼有地抑制或控制疾病或病症。在一些实施方式中，"治疗"或"治疗"是指在一些情况下不确定地延迟疾病或病症的发作。"治疗上有效的量"指化合物的量，当其施用于患者以治疗该患者的疾病时，足以实现该疾病的此种治疗。"治疗上有效虽"将取决于化合物、疾病及其严重度以及患有该待治疗疾病的患者的年齡、重量等而不同。现在将详细地描述化合物的一些实施方式、组合物和方法。该公开的实施方式并不意图限制权利要求。相反，该权利要求意图覆盖所公开的实施方式的所有可选项、修改和等价物。化合物公开了左旋多巴前体药物，(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐1:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>及其结晶形状。本领域技术人员将意识到，尽管(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐被公开，(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3,4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐的样品可以具有各种组成和非对映异构纯度。在一些实施方式中，(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3,4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐或其结晶形状可以显示至少约90%、至少约91%、至少约92%、至少约93%、至少约94%、至少约95%、至少约96%、至少约97%、至少约98%、至少约99。/。的组成纯度，以及在一些实施方式中显示超过至少约99%的组成纯度。在一些实施方式中，(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐或其结晶形状可以显示至少约90%、至少约91%、至少约92%、至少约93%、至少约94%、至少约95%、至少约96%、至少约97%、至少约98%、至少约99%的非对映异构纯度，以及在一些实施方式中，显示超过至少约99%的非对映异构纯度。(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐可以几种互变异构形式存在。因此，所有可能的(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐互变异构形式被包括，除非另有规定。(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐的所有同位素标记形式也被包括，除非另有规定。可以引入(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐的同位素的实例包括但不限于2H、3H、"C、13C、14C、15N、">80和170。在一些实施方式中，(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐是结晶形状。在一些实施方式中，结晶(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐的X-射线粉末衍射图显示在4.7±0.2、5.0±0.2、8.5±0.2、9.6±0.2、13.6+0.2、15.0±0.2、17.0±0.2、17.4±0.2、17.7±0.2、19.1±0.2、19.5±0.2、20.0±0.2、20.4±0.2、21.1±0.2、22.3±0.2、22.9+0.2、23.1±0.2、23.3±0.2、24.3±0.2、25.0±0.2、25.3±0.2、25.7±0.2、25.8±0.2、26.9+0.2、27.3±0.2、28.2±0.2、30.1±0.2、30.5±0.2、32.0±0.2、33.8±0.2、34.3±0.2、37.6±0,2和38.4±0.2处的特征衍射峰(°20)。在一些实施方式中，结晶(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐的X-射线粉末衍射图显示出基本如在图2-6中任一图所示的X-射线粉末衍射图。本领域技术人员将认识到，基于例如所采用的特定衍射仪、分析人员及样品操作技术，可以预期在所观察到的°29衍射角中的轻微变化。对于相对的峰强度，可以预期到更大的变化。衍射图案的比较可以主要基于所观察到的°29衍射角，而归因于相对峰强度则较不重要。展示来自不同溶剂的结晶(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐的观察。29衍射角及峰强度变化的衍射图案示于图2-6中。对于图2-6中所示的X-射线粉末衍射图，通常显示最大强度的峰位于5.0±0.2、8.5+0.2、13.6±0.2、15.0±0.2、17.0+0.2、17.7±0.2、20.4±0.2、21.1±0.2、25.0±0.2、25.8±0.2、28.2+0.2、30.1±0.2和37.6±0.2的。29衍射角处。显示5.0±0.2、8.5±0.2、13.6±0.2、15,0±0.2、17.0±0.2、17.7±0.2、20.4±0.2、21.1±0.2、25.0+0.2、25.8±0.2、28.2±0.2、30.1±0.2和37.6±0.2处的特征衍射峰(。29)的X-射线粉末衍射图将与结晶(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3,4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐的X-射线粉末衍射图基本相同。在一些实施方式中，结晶(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐显示约157。C至约162。C的熔点。在一些实施方式中，结晶(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐的特征在于差示扫描量热法(DSC)温度记录图在约164.5。C、以及在一些实施方式中在约164.5±2.5。C下具有吸热峰。结晶(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐的DSC温度记录图的例子示于图1中。在一些实施方式中，结晶(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯萄丙酸酯甲磺酸盐是稳定的，例如，在典型的制药加工和/或贮存条件下不吸湿和/或转化为另一种同晶型形状。通过本公开内容制备的结晶(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐的物理性质和特征与单一同晶型体的物理性质和特征一致。相比之下，通过类似方法制备的结晶盐酸(2/)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯可显示三种同晶型形状。结晶(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐的单一同晶型形状的环境稳定性使其在药物组合物中的应用是可取的。合成(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐1可以通过方案1中图解的合成方法制备。方案1例如，(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐1可以通过从相应的、被适当保护的(2尺)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3,4-二羟苯基)丙酸酯前体2通过如在方案1中所示的直接或非直接途径制备。当Pg是Boc(叔丁氧基羰基)时，用合适的酸如盐酸，在前体2溶于其中的有机溶剂如例如二職烷、二氣甲烷、四氢呋喃或者任何上述物质的组合中，在室温下处理前体2，之后去除溶剂，以及利用适当的溶剂如乙腈使所得残余物结晶，可提供盐酸盐3。其它合适的酸包括挥发性酸如四氟乙酸和溴化氢。盐酸盐3向相应的甲磺酸盐1的转化可以如下完成利用合适的碱如碳酸氢钠(NaHC03)或碳酸氢钾(KHC03)，在合适的溶剂如水/二氯甲烷(DCM)中，中和该盐酸盐，分离DCM与水，并将甲磺酸加入DCM溶液中。甲磺酸盐1可以从DCM中沉淀。在一些实施方式中，在前体2可溶于其中的有机溶剂如二嗯烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基v银丁基醚、四氢呋喃或任何上述物质的混合物中，在约20。C至约10CrC的温度下，通过用过量的如1.1-100当量的甲磺酸处理前体2，前体2可直接转化为甲磺酸盐1。甲磺酸盐1然后可以从非极性溶剂如甲基.叔丁基醚(MTBE)、二氯甲烷或上述物质的混合物中沉淀出来o在一些实施方式中，前体2可以利用单罐方法转化为甲磺酸盐1，其是通过用过量的盐酸在二職烷中处理前体2,产生去保护的盐酸盐3，然后加入甲磺酸将盐酸盐3转化为甲磺酸盐1实施的。甲磺酸盐1可以从溶剂中结晶，得到结晶甲磺酸盐1,甲磺酸盐1溶于该溶剂中并且甲磺酸盐1的溶解度依赖于温度，所述溶剂如异丙醇、甲醇/MTBE、异丙醇中的1%的水、乙腈中的1%的水或乙酸乙酯中的3%的水。在一些实施方式中，用于结晶甲磺酸盐1的溶剂可以选自乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、MTBE、二職烷、丙酮、乙酸乙酯、甲酸乙酯、己烷、二氣甲烷及任何上述物质的混合物。在包含两种溶剂的某些溶剂混合物中，该两种溶剂的比例可以在约1:10至约10:1的范围内变化。在一些实施方式中，溶剂可以进一步包含按体积计约10%以下的水，以及在一些实施方式中，包含按体积计约5%以下的水。在一些实施方式中，用于结晶甲磺酸盐1的溶剂可以包括甲醇与MTBE的混合物，其中甲醇与MTBE的比率(v/v)是约1:5至约1:7。在一些实施方式中，用于结晶甲磺酸盐1的溶剂可以包括在异丙醇中的按体积计约1%至约4%的水。用于结晶甲磺酸盐1有用的溶剂的实例公开在表1中。为制备结晶甲磺酸盐1溶剂一甲磺酸盐1在该溶剂中的溶解度是依赖于温度的一和甲磺酸盐1可以被加热，得到溶液。在一些实施方式中，溶剂可以被加热至可达回流温度，以及在一些实施方式中，被加热至75。C以下的温度。在一些实施方式中，甲磺酸盐1在溶液中的浓度为约500mg/mL以下，而在一些实施方式中，为约50mg/mL至约200mg/mL。然后溶液的温度可以改变，以降低甲磺酸盐1在溶剂中的溶解度。例如，溶液的温度可以降至室温(例如约25°C)，以及在一些实施方式中，降至0°C。冷却溶液的时间可以选择，以最优化结晶甲磺酸盐1的收率、组成纯度和/或光学纯度。在一些实施方式中，溶液来可以被冷却至第一温度，并分离结晶甲磺酸盐1，以及溶液在第二次结晶中进一步冷却，并分离另外的结晶甲磺酸盐1。结晶甲磺酸盐1可以通过过滤与溶剂分离。滤饼可以在合适的溶剂中洗涤，例如，如将保留在结晶甲磺酸盐1中的残余物的量减到最少的低沸点溶剂。合适的洗涤溶剂的例子包括乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、MTBE、二鹏烷、丙酮、乙酸乙酯、甲酸乙酯、己烷、二箪甲烷及任何上述物质的混合物。本领域技术人员可以理解，其它方法可用于结晶甲磺酸盐1，包括例如包含搅拌和/或放入晶种的方法。在一些实施方式中，通过任何前述方法得到的结晶甲磺酸盐1的特征在于X-射线粉末衍射图的峰(。2e)位于4.7+0么5.0+0.2、8.5±0.2、9.6±0.2、13.6±0.2、15.0±0.2、17.0±0.2、17.4+0.2、17.7±0.2、19.1±0.2、19.5±0.2、20.0±0.2、20.4±0.2、21.1±0.2、22.3±0.2、22.9±0.2、23.1±0.2、23.3±0.2、24.3±0.2、25.0+0.2、25.3±0.2、25.7±0.2、25.8±0.2、26.9±0.2、27.3±0.2、28.2±0.2、30.1±0.2、30.5±0.2、32.0±0.2、33.8±0.2、34,3±0.2、37.6±0.2和38.4±0.2。在一些实施方式中，通过任何前述方法得到的结晶甲磺酸盐1的特征在于X-射线粉末衍射图的主要峰(。20)位于5.0±0.2、8.5±0.2、13.6±0.2、15.0±0.2、17.0±0.2、17.7±0.2、20.4±0.2、21.1±0.2、25.0±0.2、25.8±0.2、28.2±0.2、30.1±0.2和37.6±0.2。在一些实施方式中，甲磺酸盐1的形成和结晶可以在约室温如25。C下单罐方法进行。例如，在去保护和中和之后，(2尺)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯可以溶解于溶剂如乙酸乙酯、异丙醇/二氣甲烷或异丙醇/乙酸乙酯中，并用0.9-1.2当量的甲磺酸在环境温度下处理。甲磺酸盐1可以在伴随搅拌或放入晶种或者无搅拌或放入晶种的情况下从溶液中结晶。作为制备结晶(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐的单罐方法的实例，制备(2尺)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-(叔丁氧基羰基)-氨基-3-(3,4二羟苯基)丙酸酯在其可溶于其中的溶剂中的溶液。合适的溶剂的例子包括二氯甲烷和二曙烷。通过加入酸，使叔丁氧基羰基基团去保护，提供(2/)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯的酸式盐。适当的酸不限于挥发性酸。用于去保护叔丁氧基羰基的合适的酸的实例包括盐酸、甲磺酸、三氟乙酸和溴化氢。去保护之后，第一溶剂可以被去除，并将水加入(2尺)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯的酸式盐中。该(2尺)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯的酸式盐可以用碱如NaHCOs或KHCCb中和，得到(2尺)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯。(2尺)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3,4-二羟苯基)丙酸酯然后可以用第二溶剂如甲基淑丁基醚、二氣甲烷、乙酸乙酯或乙酸乙酯与异丙醇的混合物萃取。可以将甲磺酸加入该萃取的(2尺)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯中，以将(2尺)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3,4-二羟苯基)丙酸酯转化为结晶(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐。结晶(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐然后可以通过过滤与第二溶剂分离。本领域技术人员将意识到，由本公开提供的方法可以被用于制备具有高组成和非对映异构纯度的(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3,4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐1或其结晶形状。例如，在一些实施方式中，甲磺酸盐1的组成纯度可以是至少约95%，在一些实施方式中至少约97%，在一些实施方式中至少约98%，以及在一些实施方式中可以是至少约99%，以及在一些实施方式中，非对映异构纯度可以是至少约95%,在一些实施方式中至少约97%,在一些实施方式中至少约98%，以及在一些实施方式中至少约99%。用途左旋多巴前体药物是多巴胺的前体。因此，由本公开提供的左旋多巴前体药物甲磺酸盐可以被施用于患有母体药物左旋多巴已知或在下文中发现可对其是治疗上有效的任何疾病或病症的患者。左旋多巴前体药物甲磺酸盐可以被施用于患者如人，以治疗诸如帕金森氏病的疾病或病症。所述方法包括向需要此类治疗的患者施用治疗上有效量的左旋多巴前体药物甲磺酸盐。在通过本公开提供的治疗方法中，治疗上有效量的左旋多巴前体药物甲磺酸盐可以被给予患有下列疾病的患者，如帕金森氏病、抑郁症、注意力缺损病、精神分裂症、狂躁抑郁症、认知损害障碍、多动腿综合症、周期性肢体运动障碍、迟发性运动障碍、亨廷顿舞蹈病、图雷特综合症、高血压、成瘾症、充血性心力衰竭或日间过度嗜睡。在通过本公开提供的预防疾病的方法中，治疗上有效量的左旋多巴前体药物甲磺酸盐可以被给予处于发展下列疾病的风险下的患者，如帕金森氏病、抑郁症、注意力缺损病、精神分裂症、狂躁抑郁症、认知损害障碍、多动腿综合症、周期性肢体运动障碍、迟发性运动障碍、亨廷顿舞蹈病、图雷特综合症、高血压、成瘾症、充血性心力衰竭或日间过度嗜睡。在一些实施方式中，左旋多巴前体药物甲磺酸盐或其药物组合物可以与另一种治疗剂或药物联合给药，所述另一种治疗剂或药物如脱羧酶抑制剂或其前体药物，其可以作为抑制或预防左旋多巴前体药物甲磺酸盐和/或左旋多巴代谢物早期脱羧的保护剂。左旋多巴前体药物甲磺酸盐可以从与L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂相同的剂型中进行递送或者从不同的剂型中进行递送。左旋多巴前体药物甲磺酸盐可在施用脱羧酶抑制剂的同时、之前或随后施用。左旋多巴前体药物甲磺酸盐连同脱羧酶抑制剂或脱羧酶抑制剂前体药物或衍生物一起可以被给予患者如人，以治疗诸如帕金森氏病的疾病或病症。在一些实施方式中，左旋多巴前体药物甲磺酸盐或其药物组合物与至少一种脱羧酶抑制剂或至少一种脱羧酶抑制剂前体药物或衍生物一起可以被有利地用于人药中。在一些实施方式中，左旋多巴前体药物甲磺酸盐或其药物组合物可用于治疗帕金森氏病。当用于治疗帕金森氏病时，左旋多巴前体药物甲磺酸盐或其药物组合物可以与脱羧酶抑制剂如甲基多巴肼、甲基多巴肼前体药物、苄丝肼和/或苄丝肼前体药物联合给予或施用。另外，上述联合的治疗有效性可以通过联合给予另一种药学活性剂如儿茶酚-O"甲基转移酶(COMT)抑制剂如恩他卡朋、恩他卡朋前体药物、托卡朋(tolecapone)和/或托卡朋前体药物得以增强。此外，在一些实施方式中，左旋多巴前体药物甲磺酸盐或其药物组合物可与下述物质一起给予患者如人(i)脱羧酶抑制剂如甲基多巴肼、甲基多巴肼前体药物、苄丝肼或苄丝肼前体药物，和(ii)药学活性剂如COMT抑制剂或其前体药物，以治疗诸如帕金森氏病的疾病或病症.(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3,4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐可以被包括在适于口服给予的药物组合物和/或剂型中，尽管(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3,冬二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐也可以通过任何其他常规途径被给予，如，例如，通过注射、输液、吸入、经皮或经由上皮或粘膜的吸收(例如，经口的、直肠的和/或肠粘膜)。(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐或其药物组合物，在口服给予患者之后，可以提供治疗或预防疾病的血浆和/或血液左旋多巴浓度。(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐的羧基酯前体部分(promoiety)可以在体内进行化学的和/或酶促的切割，以释放母体药物左旋多巴。存在于胃、肠腔、肠组织、血液、肝、脑或患者的任何其他合适的组织中的酶可以酶促切割所施用的化合物的前体部分。例如，(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐的羧基酯前体分可以在从胃肠道吸收之前(例如，在胃或肠腔内)和/或在从胃肠道吸收之后(例如，在肠组织、血液、肝或哺乳动物的其它合适的组织中)被切割。在一些实施方式中，(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐可以通过在包括小肠和结肠在内的整个胃肠道表达的有机阳离子转运蛋白越过肠内皮进行主动运输。左旋多巴在运送经过肠粘膜屏障的过程中可保持与羧基酯前体部分结合，以防止系统前代谢或使其减到最小。在一些实施方式中，(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐在胃肠的肠细胞内基本不被代谢为左旋多巴，而是在体循环内例如在血浆中被代谢为左旋多巴。在这些实施方式中，(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐可以通过主动转运、被动扩散或者通过主动和被动过程二者，从小肠和大肠被吸收到体循环中。在从胃肠道吸收之后，对来自(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐的前体部分的切割可使得左旋多巴前体药物甲磺酸盐通过主动转运、被动扩散或者通过主动和被动过程二者而被吸收到体循环中。切割的机制对于本实施方式而言不是重要的。例如，羧基酯前体部分可以在从胃肠道吸收之后，例如在肠组织、血液、肝或哺乳动物的其它合适的组织中进行切割。(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐可以按照本领域中有关左旋多巴所述的类似的量以及利用类似的步骤施用。例如，(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐可用于治疗帕金森氏病，通过向需要治疗的哺乳动物对象施用(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐以及脱羧酶抑制剂如甲基多巴肼或甲基多巴肼的前体药物，在一些实施方式中通过口服途径来实施。在重约70kg的人类对象中，(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐可以被施用，其时间剂量为每天约10mg至约IOg的左旋多巴当量，以及在一些实施方式中，每天约100mg至约3g的左旋多巴当量。在任一时间所服用的(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐的剂量可以具有约10mg至约5g的左旋多巴当量。本领域的技术人员基于几种因素可以调整剂量，例如包括所治疗对象的体重和/或状况、被施用的脱羧酶抑制剂或脱羧酶抑制剂的前体药物的剂量、被治疗的疾病的严重度、副作用的发生率、给药次数以及开处方医师的判断。剂量范围可以通过本领域技术人员已知的方法确定。在用于人之前，可以体外和体内测定(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐期望的治疗或预防疾病的活性。例如，体外测定可用于确定(2R〉-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3,4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐的施用是否为包括有机阳离子转运蛋白如OCTNI和OCTN2在内的转运蛋白的底物。适于分析(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐能够担当转运蛋白底物的一些测定方法的实例公开在Zerangue等的美国申请公开2003/0158254中，该文献通过参考以其全部并入本文。体内测定也可用于确定(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3,4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐的施用是否是治疗上有效的。利用动物模型系统，也可证明(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐是有效且安全的。在一些实施方式中，治疗上有效剂量的(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐可提供治疗益处，而不引起大的毒性。(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐的毒性可利用标准制药程序来确定并且可以由本领域技术人员加以确认。毒性作用与治疗作用之间的剂虽比是治疗指数。(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3,4-z:羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐的剂量可位于这样的范围，该范围能够建立并保持治疗有效的、显示很少或没有毒性的血浆和/或血液左旋多巴浓度。除了应用由本公开提供的(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐及包含(2!^)-2-苯基碳酰氧基丙基(23)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐的组合物治疗帕金森氏病之外，左旋多巴前体药物甲磺酸盐及其组合物也可用于治疗其它多巴胺相关的疾病。多巴胺相关的疾病可以以中枢神经系统中的不足或过度的功能性多巴胺能活性为特征。其它多巴胺相关的疾病的例子包括但不限于情感障碍如抑郁症和注意力缺损病，精神障碍如精神分裂症和狂躁抑郁症，认知损害障碍如轻微认知损害，运动失调如多动腿综合症、周期性肢体运动障碍、迟发性运动障碍、高血压、亨廷顿舞蹈病和图雷特综合症，成瘾症如酒精成瘾或滥用、尼古丁成瘾或滥用以及药物成瘾或滥用，充血性心力衰竭和日间过度嗜睡。对于这些以及其它多巴胺相关的疾病的治疗，(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐可以与另外的活性剂如例如脱羧酶抑制剂和/或COMT抑制剂联合给药。用于治疗多巴胺相关疾病的治疗上有效的剂量可以通过本文有关帕金森氏病治疗中所公开的方法和/或通过本领域已知的方法来确定。药物组合物由本公开提供的药物组合物可包括治疗上有效量的(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐，以及在一些实施方式中，可包括纯化形式的(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐以及适量的一种或多种药学上可接受的载体，以便提供用于适当施用于患者的组合物。合适的药物载体也包括赋形剂如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、凝胶、麦芽、米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、滑石、氡化钠、干燥脱脂乳、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。本组合物也可以含有湿润剂、乳化剂和/或pH缓冲剂。另外，可使用辅助剂、稳定剂、堦稠剂、润滑剂和/或着色剂。在一些实施方式中，药物组合物可以是胶襄的形式(例如参见，Grosswald等.，美国专利5，698，155)。合适的药物载体的其它例子在本领域中予以描述(例如参见，"Remington'sPharmaceuticalSciences,"LippincottW川iams&Wilkins'21stEdition,2005)。含有(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3,4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐或其结晶形状的药物组合物可以通过常规的混合、溶解、粒化、制糖衣丸、粉碎、乳化、胶襄化、截留(entrapping)或冻干法来制造。药物组合物可以利用一种或多种生理上可接受的运载物、稀释剂、赋形剂或辅助剂以常规方式进行配制，这些物质促进左旋多巴前体药物甲磺酸盐或其结晶形状与一种或多种药学上可接受的载体加工成可药物使用的制剂。适当的制剂取决于所选择的给药途径。在一些实施方式中，包含左旋多巴前体药物甲磺酸盐或其结晶形状的药物组合物可被配制用于口服给药，以及在一些实施方式中，可被配制用于缓释口服给药。由本公开提供的药物组合物可采用溶液、悬浮液、乳状液、片剂、丸剂、小药丸、胶襄、含液体的胶襄、粉末、缓释制剂、栓剂、乳剂、气雾剂、喷剂、悬液的形式，或者任何其它适合应用的形式。口服药物组合物用于口服递送的药物组合物例如可以是片剂、锭剂、水或油悬浮液、粒剂、粉末、乳剂、胶襄、糖浆或酏剂的形式。口服给药的药物组合物可以含有一种或多种任选的物质，例如，甜味剂，如果糖、天冬酰苯丙氨酸甲酯(aspartame)或糖精，增香剂，如薄荷、冬青油，或櫻桃着色剂和防腐剂，以提供药学上可口的制剂。此外，片剂或丸剂形式的药物组合物可以进行包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在延长的时间期间内提供持续的作用。包围渗透活性驱动化合物的选择性渗透膜也适于口服给药的化合物和药物组合物。在这些后来的平台中，来自包围胶襄的环境的流体被驱动化合物吸收，该驱动化合物膨胀，以经过孔隙转移药剂或药剂组合物。这些输送平台可以提供基本零级的输送廓图，与直接释放制剂的锥形输送廓图相反。也可以使用时间延迟物质如甘油单硬脂酸酯或甘油硬脂酸酯。口服药物组合物可以包括标准载体如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、破酸镁等。这些载体可以具有制药等级。对于口服液体制剂如悬浮液、酏剂和溶液，可以包括合适的载体、赋形剂或稀释剂，其包括水、盐水、烷撑二醇(例如丙二醇)、聚烷撑二醇(例如聚乙二醇)油、醇、约pH4至约pH6的轻微酸性的缓冲液(例如，约5mM至约50mM的乙酸、柠檬酸、抗环血酸)等。另外，可以加入堦香剂、防腐剂、着色剂、胆汁盐、酰基肉碱等。—些实施方式也包括这样的组合物，其包含作为有效成分的(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，冬二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐以及至少一种药学上可接受的载体，该载体包括赋形剂、运载物、稀释剂和/或辅助剂。在形成该组合物时，(2R卜2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐可以与用稀释剂稀释或包封在运载物内的赋形剂一起混合，所述运载物可以是胶襄、香袋、纸或其它容器的形式。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质，其可以担当(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐的载体、运载物或介质。因此，组合物可以是片剂、丸剂、粉末、锭剂、香袋、面襄剂、酏剂、悬浮液、乳状液、溶液和糖浆的形式，例如利用软和硬明胶胶襄、含有例如可达按重量计约90。/。的(2R〉-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐。在制备组合物时，在与其它成分结合之前，碾磨(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐的是有用的，以提供适当的颗粒大小。(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐的碾磨颗粒大小可以根据水溶性进行调整，在一些实施方式中，其可以是约200目以下，而在一些实施方式中，其可以约40目。合适的赋形剂的例子包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蕾胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。组合物可以另外包括润滑剂如滑石、硬脂酸镁和矿物油，湿润剂，乳化及悬浮剂，防腐剂如苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯，甜味剂，pH调节及缓冲剂，毒性调节剂，增香剂等。该组合物可以进行配制，以便在通过利用本领域已知的方施用于患者之后，可提供迅速的、持续的或延迟的(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2國氨基-3-(3,4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐释放。组合物可以以单位剂量形式配制，每一剂量含有范围在约10mg至约10g的左旋多巴当量。单位剂量形式是指适合作为人或其它哺乳动物的单一剂量的物理上分离的单位，每单位含有经计算可产生预期的治疗效果的预定量的活性物质以及合适的药物賦形剂、稀释剂、载体和/或辅助剂。(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐可以治疗上有效的量向患者施用。然而，应当理解，实际施用的(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4"二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐的量将由医师根据相关的环境来确定，其包括待治疗的状况、所选择的给药途径、所施用的真实化合物、个体患者的年龄、重量和响应、被治疗的疾病、患者症状的严重度等。对于制备固体组合物如片剂而言，(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐可以与药物赋形剂、稀释剂、载体和/或辅助剂混合，形成含有匀质混合物的固体预配制组合物，所述混合物含有(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐。当提及这些预配制组合物是均质的时候，其意指(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐均匀地分散在整个组合物中，使得该组合物可以容易得被细分为同样有效的单位剂型，如片剂、丸剂或胶襄。该固体预制剂然后可以被细分为在此所述的单位剂型类型，包括例如范围为约10mg至约10g的左旋多巴当量。含有(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐的片剂或丸剂可以进行包衣或另外复合化，以得到提供缓释优势的剂型。例如，片剂或丸剂可以包括内部剂量组分和外部剂量组分，后者是在前者上包膜和/或包封前者。该两种组分可通过肠衣层分离。肠衣层可用于抵抗在胃中的崩解以及允许内部组分完整的进入到十二指肠中，或者延迟释放。多种物质可用于这类肠衣层或包衣。例如，这类物质包括很多聚合酸以及聚合酸与此类物质如虫胶、鲸蜡醇或乙酸纤维素的混合物。液体剂型一(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3,4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐可以被引入其中用于口服或注射一包括水溶液、适当调味的糖浆、水或油悬浮液以及含食用油的调味乳状液，所述食用油如棉子油、椰子油或花生油，以及酏剂和类似的制药载体。缓释口服剂型(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐可以用很多不同的剂型进行实践，所述剂型可适于在口服给药后提供(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐的持续释放/缓释。在一些实施方式中，缓释口服剂型可包括珠，其在溶解或扩散时在延长的时间内释放前体药物，在一些实施方式中，在至少约4小时的期间内，在一些实施方式中，在至少约8小吋的期间内、在至少约12小时的期间内、在至少约16小时的期间内、在至少约20小时的期间内、在至少约24小时的期间内，以及在一些实施方式中，在大于约24小时的期间内。前体药物释放珠可具有包含(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐的中心组成或核心以及至少一种药学上可接受的载体，并且可以包括任选的润滑剂、抗氧化剂和/或缓冲剂。合适的定时释放珠的实例公开在例如Lu，Int.丄Pharm.1994,112,117-124;"Remington'sPharmaceuticalSciences,"21stEdition,LippincottWilliams&Wilcox，(2005);Rncher，丄Pharm.ScL1968，57，1825-1835;和美国专利4，083，949)中。合适的缓释片剂的实例公开在例如"Remington'sPharmaceuticalSciences,"21stEdition,LippincottWilliams&Wilcox，(2005)中。在一些实施方式中，可使用口服缓释泵(oralsustainedreleasepump)(参见，l_anger,Science1990，249，1527-1533;Sefton,CRCC沐Ref.Biomed.Eng.1987,14，201;和Saudeketal'N.Engl.丄Med.1989，321,574)。在一些实施方式中，高分子材料可用于口服缓释输送，例如，如在下列文献中所述"MedicalApplicationsofControlledRelease,"LangerandWise(eds.),CRCPress,BocaRaton,Florida(1974);"ControlledDrugBioavailability,DrugProductDesignandPerformance,"SmolenandBall(eds.),Wiley,NewYork(1984);RangerandPeppas，JMacromol.Sci.Rev.MacromolChem1983，23，61;Levy等，Science1985，228，190;During等，Ann.Neurol1989'25，351;和Howardetal'丄Neurosurg1989,71,105o在一些实施方式中，肠包衣制剂可用于口服缓释给药。在一些实施方式中，包衣材料包括具有pH依赖型溶解度的聚合物(即，pH控制的释放)、具有缓慢或者pH依赖型溶胀、溶解或侵蚀速率的聚合物(即，时间控制的释放)、可以通过酶降解的聚合物(即，酶控制的释放)以及形成可以通过堦压而被破环的坚固层的聚合物(即，压力控制的释放)。在一些实施方式中，释放药物的脂质基质或释放前体药物的蜡类可用于口服缓释给药。在一些实施方式中，受控释放体系可接近(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐或左旋多巴代谢物的靶标放置，因此仅需要全身剂量的一部分(参见，Goodson，in"MedicalApplicationsofControlledRelease,"vol.2，115-138(1984》。也可以使用在Langer,Science1990,249，1527-1533中讨论的其他受控释放系统。在一些实施方式中，剂型可包含装载到聚合物中的(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐，其通过扩散经过聚合物，或者通过经过孔隙流出或者通过破裂聚合物母体释放前体药物，例如，如在Coleman等，Polymers1990，31，1187-1231;Roerdink等，DrugCarrierSystems1989，9，57-100;l_eong等，Adv.DrugDeliveryRev.1987,1，199-233;Roff等，"HandbookofCommonPolymers,"1971，CRCPress;和美国专利3，992，518中所述。在一些实施方式中滲透输送体系被用于口服缓释给药(Verma等,DmgDev.Ind.Pharm.2000，26，695-708)。在一些实施方式中，OROS渗透装置被用于口服缓释输送装置(Theeuwes等的美国专利3,845,770;Theeuwes等的美国专利3,916,899)。无论所使用的缓释口服剂型的具体形式如何，(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3,4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐可以从诸如经口施用剂型的剂型中在这样的时间期间内释放，该时间期间足以在患者的血液中提供延长的治疗性左旋多巴浓度，该患者在每天仅一次或两次的基础上进行该剂型的施用。口服之后，包含(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐的剂型，可以在患者的血浆和/或血液中提供治疗或预防疾病的左旋多巴浓度，持续至少约4小时的时间段，在一些实施方式中，持续至少约8小时、持续至少约12小时、持续至少约16小时、持续至少约20小时，以及在一些实施方式中，在该剂型口服给予患者之后，持续至少约24小时。在患者血液和/或血浆中治疗或预防疾病有效的左旋多巴浓度可依赖于很多因素，其包括例如被治疗的疾病、该疾病的严重度、患者的重量、患者的健康等。由本公开提供的药物组合物可以被施用，用于治疗或预防疾病的治疗。治疗量是足以医治疾病状态或症状的量，或者另外无论以任何方式足以预防、阻碍、延迟或反转疾病进展或其他不期望症状的量。在预防疾病的应用中，可以向易患有特定疾病或感染或者另外处于该特定疾病或感染风险下的患者施用药物组合物或本公开。因此，预防疾病有效的量是足以预防、阻碍或延迟疾病状态或其症状的量。药物组合物的适当剂虽可以根据几种完善建立的方案中的任一种来确定。例如，动物研究，如利用小鼠或大鼠的研究，可用于确定药物化合物的适当剂量。来自动物研究的结果可以延伸，以确定用于其他种类例如如人的剂量。例如，用于治疗帕金森氏病的(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3,4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐及其组合物的功效可以利用帕金森氏病的动物及人模型以及临床研究进行评价。帕金森氏病的动物及人模型是已知的(例如參见，O'Neil等，CNSDrugRev.2005，11(1),77-96;Fa幽er等，Ann.Pha图cother.2003，37(2)，282-6;Olson等，Am.丄Med.1997，102(1)，60-6;VanBlercom等，ClinNeuropharmacol.2004,27(3),124-8;Cho等，Biochem.Biophys.Res.Commun.2006，341,6-12;Emborg，丄Neuro.Meth.2004,139'121-143;Tolwani等，LabAnimSd1999,49(4)，363-71;Hirsch等，JNeuralTransmSuppl2003,65，89-100;OrthandTabrizi，MovDisord2003，18(7)，729-37;和Betarbet等，Bioessays2002，24(4)，308-18)。(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3,4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐或其药物组合物可以作为缓释系统施用，以及在一些实施方式中，作为口服缓释系统施用。在一些实施方式中，化合物可以通过口服缓释给药输送。在一些实施方式中，(2尺)-2-苯基碳酰氧基丙基(23)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐或其药物组合物可以每天施用2次，在一些实施方式中，每天一次，以及在一些实施方式中，在每天一次以上的间隔下施用o联合治疗在一些实施方式中，(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)誦2-氨基-3-(3,4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐或其结晶形状可用于与至少一种其它治疗剂的联合疗法中。由本公开提供的药物组合物，除(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S卜2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酷甲磺酸盐之外，可以包括一种或多种对治疗相同或不同疾病、病状或状况有效的治疗剂。由本公开提供的方法包括施用(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐或其药物组合物和一种或多种其它治疗剂，条件是该联合给药不会抑制(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氛基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐或左旋多巴的治疗效果，和/或不会产生不利的联合效应。在一些实施方式中，(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3,4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐或其结晶形状，或者包含(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐或其结晶形状的药物组合物，可以与用于治疗下述疾病的另一种化合物一起施用于患者帕金森氏病、抑郁症、注意力缺损病、精神分裂症、狂躁抑郁症、认知损害障碍、多动腿综合症、周期性肢体运动障碍、迟发性运动障碍、亨廷顿舞蹈病、图雷特综合症、高血压、成瘾症、充血性心力衰竭或日间过度嗜睡。用于治疗情感障碍如抑郁症的药物实例包括三环抗抑郁药，如阿米替林、阿莫沙平、氯米帕明、地昔帕明、多虑平、丙咪嗪、马普替林、去甲替林、普罗替林和曲米帕明；选择性5羟色胺再吸收抑制剂，如西酞普兰、依地普仑、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林；5-羟色胺-去甲肾上腺素再吸收抑制剂，如文拉法新、度洛西汀、西布曲明和米那普仑；单胺氧化酶抑制剂，如苯乙肼和苯环丙胺；和精神兴奋剂，如右旋苯丙胺和哌醋甲酯。其它抗抑郁药包括苯酰甲苄肼、fepramine、美地沙明、米安色林、米尔塔扎平、维洛沙秦、可铁宁、尼索西汀、瑞波西汀、噻禁普汀、acetaphenazine、苯萘达林、溴法罗明、西文氣胺、氣伏胺、异丙烟肼、异卡波肼、吗氣贝胺、苯肼(phenyhydrazineX塞利吉林、西布曲明、腺苷蛋氨酸、阿屈非尼、安麦角、氨磺必利、安哌齐特、贝那替秦、安非拉酮、卡罗沙酮、吉吡隆、咪唑克生、美曲吲哚、苯哒吗啉、奈法唑酮、诺米芬辛、利坦色林、罗克吲哚、S-腺苷甲硫氨酸、依他普仑、托芬那辛、曲唑酮、色氨酸、扎螺酮和圣约翰草(SaintJohn'swort)b(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3,4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐或其结晶形状及其药物组合物也可以与心理疗法或电震动疗法结合使用，治疗情感障碍如抑郁症。用于治疗注意力缺损病的药物实例包括托莫西汀、安非拉酮、右哌甲酯(dexmethylphenidate)、右旋苯丙胺、甲基安非他命(metamphetamine\哌醋甲酯和苯异妥因。用于治疗精神分裂症的药物实例包括阿力哌唑、洛沙平、甲砜哒嗪、喹硫平、利血平、硫利达嗪、三氟拉嗪和齐拉西酮。用:于治疗狂躁抑郁症的药物实例包括卡马西平、氣硝安定、可乐定、丙戊酸、维拉帕米、拉莫三嗪、加巴喷丁、托吡酯、锂、氯氮平、奥氮平、利司哌酮、喹硫平、齐拉西酮、氣硝安定、氣羟去甲安定、zolipidem、圣约翰草(St.John'swort)和co-3脂肪酸。用于治疗认知或记忆障碍的药物实例包括抗精神病药物，如氯丙嗪、氟奋乃静、氟哌啶醇、洛沙平、甲砜哒嗪、吗茚酮、羟哌氯丙嗪、匹莫齐特、硫利达嗪、替沃噻吨、三氟拉嗪、阿力哌唑、氯氮平、奥氮平、喹硫平、利培酮和齐拉西酮；镇静剂，如安定和劳拉西泮；苯并二氮卓类，如阿普唑仑、甲氨二氮卓、氯硝安定、氯氮卓、地西泮、地西泮和奥沙西泮；非甾体抗炎药物，如醋氯芬酸、对乙酰氨基酚、阿明洛芬、氨芬酸、氨丙吡酮、阿米西群、阿司匹林、苯恶洛芬、溴芬酸、丁苯羟酸、卡洛芬、塞来考昔、胆碱、水杨酸盐、辛可芬、桂美辛、clopriac、敏美辛、二氯芬酸、二氟苯水杨酸、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛尔、布洛芬、吲哚美辛、吲哚洛芬、酮洛芬、酮咯酸、马泼尼酮、甲氣芬那酸、萘丁美酮、甲氧奈普酸、帕瑞昔布、吡罗昔康、吡洛芬、罗非昔布、舒林酸、tolfenamate、托美丁和戊地昔布；乙酰胆碱酯酶抑制剂，如多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀、毒扁豆碱和他克林；以及N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体阻滞剂，如美金刚。用于治疗多动腿综合征的药物实例包括多巴胺能类(dopaminergics),如左旋多巴、培高利特甲磺酸盐、普拉克索和盐酸rinirole，苯并二氮卓类，如氯硝安定和地西泮，阿片样物质，如可待因、右丙氧芬和氧可酮，以及抗惊厥药，如加巴喷丁和卡马西平。用于治疗运动失调如迟发性运动障碍的药物实例包括利血平、丁苯那嗪和维生素E。用于治疗亨廷顿舞蹈病的药物实例包括抗精神病药，如氟哌啶醇、氣丙嗪和奥氮平抗抑郁药，如氟西汀、盐酸舍曲林和去甲替林；镇静剂，如苯并二氮卓类、帕罗西汀、文拉法辛和p-阻滞剂；情绪稳定剂，如锂、丙戊酸盐和卡马西平；和肉毒杆菌毒素。用于治疗图雷特综合症的药物实例包括氟哌啶醇、培高利特和匹莫齐特。用于治疗高血压的药物实例包括醋丁洛尔、阿米洛利、氨氯地平、阿替洛尔、贝那普利、倍他洛尔、必索洛尔、坎地沙坦、卡托普利、careolol、卡维地洛、氣噻嗪、氡噻酮、可乐定、硫氮卓酮、aoxazosm、依托普利、依普利酮、依普沙坦、非洛地平、福辛普利、呋塞米、胍那苄、氣苯乙胍、胍法辛、肼屈嗪、氢氯噻嗪、吲达帕胺、依贝沙坦、依拉地平、拉贝洛尔、赖诺普利、洛沙坦、甲基多巴、美托拉宗、美扎酮、米诺地尔、莫昔普利、纳多洛尔、尼卡地平、硝苯地平、尼索地平、硝酸甘油、奧美沙坦、培哚普利、吲哚洛尔、哌唑嗪、普萘洛尔、喹那普利、雷米普利、利血平、螺内酯、替米沙坦、特拉唑嗪、噻吗洛尔、托拉塞米、群多普利、缬沙坦和维拉帕米。用于治疗酒精成瘾或滥用的药物实例包括双硫醒、纳曲酮、可乐定、美沙酮、1"Q-醋美沙朵、丁丙诺啡和安非拉酮。用于治疗麻醉剂成瘾或滥用的药物实例包括丁丙诺啡、曲马朵、美沙酮和纳曲酮。用于治疗尼古丁成瘾或滥用的药物实例包括安非拉酮、可乐定和尼古丁。用于治疗充血性心力衰竭的药物实例包括alllopurinol、阿米洛利、氨氣地平、贝那普利、必索洛尔、卡维地洛、地高辛、依托普利、依普利酮、福辛普利、呋塞米、氢氣噻嗪、肼酞嗪、硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯、赖诺普利、美托洛尔、莫昔普利、奈西立肽、尼卡低平、硝苯地平、硝酸甘油、培哚普利、哌唑嗪、喹那普利、雷米普利、螺内酯、托拉塞米、群多普利、曲安西龙和缬沙坦。用于治疗日间过渡嗜睡的药物实例包括右旋苯丙胺、哌甲酯、modafmil和羟丁酸钠。实施例下述的实施例详细描述了(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3《3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐及其晶形的制备、其药物组合物和其用途。对于本领域技术人员显而易见的是，可以进行对材料和方法的许多修改，而不背离本公开的范围。实施例7是预测性的。在实施例中，下述的缩写具有下述含义。如果缩写不被定义，则其具有通常所接受的意思。ACN-乙腈DCM=二氣甲烷EtOAc=乙酸乙酯eq=当量g=克h=小时J=焦耳kg=千克kV=千伏特LC/MS-液相色谱/质谱MeOH=甲醇min=分钟mA-毫安mg-毫克mL-毫升mm-毫米mmol=毫摩尔MTBE=甲基v叔丁基醚叩=微克实施例1(2尺)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-(叔丁氧基羰基)氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯(2)步骤A:(2S)-3-(3,4-二羟苯基)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙酸，四丁基铵盐N-叔丁氧基羰基-(L)-多巴(175g,0.59mol)的甲醇(1L)溶液与氢氧化四丁铵的甲醇溶液(1.0M，0.55L)在0。C下小心地混合30分钟。然后将混合物在减压下浓缩并通过与甲苯共沸两次进行干燥。剩余物在4。C下冷却16小时后结晶。得到的结晶固体用丙酮洗涤(400mLx3),收集在毕希纳漏斗上，并随后在高真空下干燥，得到245g(83%收率)标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-afe):50.94(t，J-7.6Hz，12H),1.30(m,17H),1.60(m，8H),3.18(m，8H),4.58(m，1H)，5.68(cU-5.6Hz'1H)，6.30(d'J-7.6Hz，1H),6.46(d，J=8.0Hz'1H),6.51(s，1H)，8.85(s，1H)'8.94(s'1H)。步骤B:(If)-2-溴-1-甲基乙基苯甲酸酷〖0130]将(2尺)画丙二醇(20,0g，262.8mmol)、苯甲醛(33.4mL,328,6mmol'1.25eq)和对甲苯磺酸(2.5g,0.05eq)的苯(200mL)溶液回流8h，其中的水通过Dean-Stark仪器去除。冷却的溶液用乙醚稀释，用NaOH水溶液(15%,100mL)洗涤，用盐洗(100mL)并且通过Na2S04干燥。过滤后，在减压下去除溶剂，得到44g粗制的油状苯甲醛(2R)-丙二醇缩醛。将N-溴代琥珀酰胺(NBS)(11.9g，67mmol，1.1eq)添加至上述粗制苯甲醛(2R)画丙二醇缩醛(10.0g,60,9mmol)的己烷(100mL)溶液。得到的混合物在室温下搅拌过夜。将悬浮液通过C盐(Celite)过滤，并且将滤液用己烷稀释，用饱和NaHCOs(100mL)洗涤，用盐洗(100mL)，并且通过N32S04干燥。过滤后，在减压下去除溶剂，得到标题化合物(定量收率)，其为油。1HNMR(400MHz，CDCI3):51.48(cU=6.4Hz,3H),3.58(m'2H),5.31(m，1H)'7.43(t'^7,6Hz，2H),7.53(t,J=7.6Hz，1H)，8.05(cU-7.2Hz，2H)。步骤C:(2F)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-(叔丁氧基羰基慮基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯(2)将(2尺)-2-溴-1-甲基乙基苯甲酸酯(4.98g,20.6mmo1)、N-叔丁氧基羰基-(L)-多巴-COOH(7.3g,25mmo1)和碳酸氢铯(4.85g，25mmo1)在A/,/V-二甲基乙酰胺(100mL)中的悬浮液在55。C搅拌16h。将溶剂在真空下蒸发。将乙酸乙酯添加至剩余物中，并将所得溶液用水洗涤，然后用5%NaHC03、盐水洗涤，并通过Na2S04干燥。在减压下去除溶剂后，剩余物的色谱法(硅胶，己烷中的30%乙酸乙酯)得到6.3g(68%收率)的标题化合物2,为白色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD):51.25(s，9H),1.40(d'J=J=5.6'7.4Hz，1H)'4.38(dd，J=6.8，11.6Hz,1H)，4.52(dd,^=3.2，11.6Hz，1H)'5.40(m，1H)'6.53(dd,2,2，8.4Hz，1H),6.66(d，J=2.2Hz'1H)'6.69(d，J=8.4Hz，1H)，7.47(t'J=7.6Hz，2H)'7.60(W=7.6Hz,1H)，8.02(d'J=7.6Hz，2H)。MS(ESI)m/z360.15(M+H)+和358.09(M-H)4实施例2(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3,4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐(11方法1:步骤A:盐酸(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯(3)将(2尺)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-(叔丁氧基羰基)氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯2(6.3g，13.7mmo1)在50mL4A/HCI、二嗯烷中的溶液于室温下搅拌30分钟。将反应混合物在减压下浓缩至干燥。将得到的剩余物溶解于大约20mL的无水乙腈和4mL醚中。将该溶液冷冻，且将得到的白色沉淀物过滤，用醚洗涤，并在真空下干燥，得到4.7g(87%收率)的盐酸盐3，为白色固体。，HNMR(400MHz，CDsOD):51,40(d，J=6.4Hz，3H)，2.99(dd，J=7.6，14.4Hz，1H)，3.10(dd，J=5.6，14.4Hz，1H)，4.24(dd'J=6,8Hz,1H)，4.38(dd,J=6.8，11.6Hz,1H)，4.52(dd，J=3.2，11.6Hz,1H),5.40(m，1H)，6.52(dd，J=2.2,8.4Hz'1H),6.66(d,J=2.2Hz'1H)，6.69(d,J=8.2Hz，1H),7.47(t，J=7.6Hz，2H)，7.60(t，J=7-6Hz，1H)，8.02(d'J=1.6Hz，2H).MS(ESI)m/z360.15(M+H)+和358.09(M-H)」；步骤B:(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯萄丙酸酯甲磺酸盐(1)将NaHC03(9.87g，117.5mmol)的水(80mL)溶液缓慢添加至盐酸盐3(31.0g，78.3mmol)的水(300mL)溶液中。将得到的水悬浮液用EtOAc萃取(2x400mL)。将合并的EtOAc萃取物用水洗涤，然后盐洗，并通过MgS04干燥。将甲磺酸(6.04mL，93.12mmol)缓慢添加至EtOAc溶液，同时进行搅拌。一旦甲磺酸的添加结束，则形成白色沉淀。将该悬浮液再搅拌30分钟，然后过滤。将滤饼用EtOAc洗涤三次并真空干燥过夜，得到35.4g(定虽的)的甲磺酸盐1白色固体。1HNMR(400MHz,CD30D):51.40(d,J=6.4Hz'3H)，2.70(s，3H)，2.98(dd，J=7.8，14.6Hz，1H)，3.10(dd,J=5.6，14.4Hz，1H),4.24(dd，J=5.8'7.8Hz，1H)，4.38(dd,J=6.8，12.0Hz,1H)'4.52(dd，J=3.4'11.8Hz,1H)，5.40(dp，J=3.2'6,4Hz，1H)'6.52(dd,J=2.2,8.2Hz，1H)，6.67(d，J=2.2Hz，1H)，6.69(d，J=8.0Hz,1H),7.47(t，J=7.6Hz，2H)，7.60(brt，J=7.4Hz，1H)，8.01(d，J=7.6Hz，2H)。MS(ESI)m/z360.07(M+H)+和358.01(M-H);方法2:在室温下将甲磺酸(3.9mL，60.1mmo1)边搅拌边缓慢加入(2/)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-(叔丁氧基羰基)氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯2(".0g,22.1mmo1)的1，4-二嗯烷(30mL)溶液中。将反应混合物搅拌2h。在剧烈搅拌下将所述溶液缓慢加入甲基，叔丁基醚(MTBE)(600mL)中。过滤得到的悬浮液。用甲基.叔丁基醚将滤饼洗涤三次并风干，得到5.48g(54。/o收率)的甲磺酸盐1，为灰白色固体。方法3:将(2/)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-(叔丁氧基羰基)氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯2(10.5g,21.1mmo1)在34mL(6.0eq)的4.0NHCI/I，4-二嗯烷中的溶液在室温下搅拌1h。在室温下搅拌的同时将甲磺酸(1.48mL，22.8mmo1)缓慢加入反应混合物中。真空下浓缩溶液，得到甲磺酸盐1，为褐色固体。实施例3结晶(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3,4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐(1)的制备在70。C下将甲磺酸盐1(10.0g，22.0mmol)溶于200mL异丙醇中，并将得到的溶液冷却至室温。过滤得到5.8g(58%收率)结晶甲磺酸盐1,为白色晶状固体(m.p.160.5-161.3eC)b甲磺酸盐1的结晶在各种单一组成或混合组成溶剂中进行，其包括表1列出的那些。用差示扫描量热法(DSC)评价通过各种溶剂所产生的甲磺酸盐1的晶形数量。图1显示了在异丙醇中结晶得到的结晶甲磺酸盐1的DSC温度记录图。对从表1所列各种溶剂中结晶的结晶甲磺酸盐1的DSC分析显示出吸热现象，其通过在165.8±1.1。C下的单一的尖峰表示(扫描速率10。C/min或15°C/min)6表1展示了用于甲磺酸盐1结晶的溶剂的例子及相应的DSC参数、吸热温度(。C)和AH(J/g)b表1<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>实施例4(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐(1)的合成及结晶向盐酸盐3(65.0g'164mmol，200mL)的水溶液中加入NaHCCb的水溶液(20.7g，246mmol，200mL)，然后用EtOAc萃取(2x400mL)b用盐水洗涤合并的有机萃取物并通过Na2S04干燥。过滤后，在室温下将甲磺酸(12.8mL，197mmo1)缓慢加入滤液，同时进行搅拌。通过多孔漏斗过滤得到的白色晶体，用EtOAc洗涤(3x1000mL),并在50。C的真空下干燥，得到73.6g(98.4%收率)甲磺酸盐1。1HNMR(400MHz，CD3OD):51.40(d，J=6.4Hz，3H)、2.70(s,3H)、2.98(dd，J=7.8，14.6Hz，IH)、3.10(dd,J=5.6，14.4Hz'IH)、4.24(dd，J=5.8，7.8Hz，IH)、4,38(dcl'J-6.8，12.0Hz，IH)、4.52(dd，J=3.4，11.8Hz,IH)、5.40(dp，J=3.2'6,4Hz，IH)、6.52(dd,J=2.2，8.2Hz，IH)、6.67(d，J=2.2Hz，IH)、6.69(d'J=8.0Hz，IH)、7.47(t，J=7,6Hz,2H)、7.60(brt,J=7.4Hz,IH)、8.01(d'J-1.6Hz'2H)。MS(ESI)m/z360.07(M+H)+and358.01(M-H)"实施例5结晶(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐(1)的X-射线粉末衍射(XRPD)分析使用带有CuKa辐射的岛津XRD-6000X-射线粉末衍射计进行XRPD分析。该仪器装备有用长细焦点X射线管。管电压和电流分别被设置为40kV和40mA。散度和散射狭缝设置在1°接收狭缝设置在0.15mm。使用Nal闪烁探测器(scin训ationdetector)探测衍射照射。使用37min的e-26持续扫描(0.4sec/0.02。步)，从2.5至40。29。通过分析硅标准物检查仪器对准。使用XRD-6000v.4.1软件收集和分析数据。在异丙醇中的1%水、异丙醇、MeOH/MTBE(1:7)、MeOH/MTBE(1:5)中的0.5%水和乙腈中的1%H20中结晶的结晶甲磺酸盐1的五种典型衍射图分别示于图2-6中。在相似衍射角下清晰分辨峰的存在证实，从这些溶剂结晶后产生相同的甲磺酸盐1晶形。实施例6左旋多巴前体药物和甲基多巴肼在大鼠中施用之后左旋多巴前体药物的摄缓释口服剂型——其在大约6小时至大约24小时期间内缓慢释放药物，通常在结肠内释放显著的剂量比例。因而，适合用于此类剂型的药物应当被结肠吸收。在结肠内施用左旋多巴前体药物甲磺酸盐并伴有甲基多巴肼的联合给药(结肠内、腹膜内或口服)之后，进行该实验以评价左旋多巴的摄取和产生的血浆/血液水平，并从而测定左旋多巴前体药物甲磺酸盐用于口服缓释剂型的适宜性。在左旋多巴前体药物甲磺酸盐与甲基多巴肼联合给药之后，计算相对于经口联合给药左旋多巴和甲基多巴肼的左旋多巴生物利用度。步骤A:给药方案商业上得到大鼠并在升结肠和颈静脉中预插管。在实验时动物是有知觉的。所有的动物都禁食整夜，直到左旋多巴前体药物给药后4小时。甲基多巴肼以水或拧檬酸缓冲液中的溶液进行口服、腹腔内或结肠内施用，其剂量相当于每千克25mg甲基多巴肼。在甲基多巴肼给药的同时或1小时后，左旋多巴盐酸盐或(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐1作为溶疯在水中輝过插管以相当于每千克75mg左旋多巴的剂量直接施用到结肠内。间隔8小时后从颈静脉中得到血样(0.3mL)且立即用焦亚硫酸钠猝灭以防止左旋多巴和左旋多巴前体药物的氧化。然后进一步将血液用甲醇/高氯酸猝灭以防止左旋多巴前体药物的水解。如下所述分析血样。步骤B:结肠吸收药物的样品制备将甲醇/高氣酸(300ijL)添加至空的1.5mLEppendorf管内。在不同时间将大鼠血銜300ijL)收集到含75yL焦亚硫酸钠的EDTA管中并涡流混合。将体积固定的血液(100nL)立即添加至Eppendorf管内并涡流混合。将十微升左旋多巴标准储液(0.04、0.2、1、5、25、和100iJg/mL)和10pL的10%焦亚硫酸钠溶液添加至80pL空白大鼠血液中以构成最终校准标准(0.004、0.02、0.1、0.5、2.5和10|jg/mL)。将甲醇/高氣酸(300jjL，50/50)添加至每个管中，之后添加20|JL对氣苯丙氨酸。将该样品涡流并以14，000rpm离心分离10分钟。上清液通过LC/MS/MS分析。步骤C:LC/MS/MS分析配有安捷伦1100二元泵和CTCHTS-PAL自动取样器的API4000LC/MS/MS分光计用于本分析。在分析中使用ZorbaxXDBC84.6x150mm柱。流动相为(A)0.1Q/。甲酸,和(B)乙腈和0.1。/。甲酸。梯度条件为0.5分钟5%B,然后在3分钟达到98%B，然后在98%B下保持2.5分钟。然后将流动相恢复到2%B两分钟。在API4000上使用TurbolonSpray源。以正离子模式进行分析，并使用标准溶液对每个分析物的MRM转变最优化。注入5pL每个样品。在个体动物基础上使用WinNonlin软件(v.3.1专业版本，PharsightCorporation,MountainView,California)进行非间隔(non-compartmeatal)分析。针对下述，进行主要参数估计的概括统计Cmax(给药后到达的峰值浓度)、Tmax(到达最大浓度的时间是观察到峰值浓度的时间)、AUC((M)(从时间0到最后收集时间的血药浓度-时间曲线下的面积，使用对数线性梯形法估测)、AUC((M(从时间0到无穷大的血液浓度时间曲线下的面积，使用对数线性梯形法到对最后收集时间，外推到无穷达，进行估计)和tv2,z沐端半衰期)。在结肠内给药(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐1和甲基多巴胼后，血液中左旋多巴的最大浓度(Cmax值)和血液浓度对时间曲线下的面枳(AUC)值，与结肠施用左旋多巴和甲基多巴肼所得到的值相比显著升高(>2倍)6左旋多巴和甲基多巴肼结肠内联合给药产生非常低的左旋多巴相对生物利用度(例如，只有3%的口服联合给药的左旋多巴和甲基多巴肼)b通过对比，(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐1和甲基多巴肼的联合给药表现出至少2倍改进的左旋多巴相对生物利用度。所述数据证明，一些左旋多巴前体药物可以作为适合左旋多巴前体药物甲磺酸盐和/或左旋多巴从结肠进行有效口服缓释及摄取的组合物进行配制。实施例7结晶(2R)-2-苯基破酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3,4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐(1)治疗帕金森氏病的用途以下临床研究可用于评价结晶甲磺酸盐1治疗帕金森氏病的效果。采用随机、双盲、交叉研究设计。每个患者的顺序随机化，其中以双虚设(double"dummy)方式的单剂量测试，在三个连续的期间，施用LD/DC或两种剂量的测试化合物之一。治疗号是由电脑随机生成的，按照患者进入研究的顺序分配给每个患者。在次日早晨施用结晶甲磺酸盐1—每周三次单独的时间进行~~之前，患者被准许进入医院过夜。在前一天午夜全部抗帕金森病药物退去后，在早晨恰好同一时间时，在处于禁食状态下每个患者中施用结晶甲磺酸盐1。患者接受镇静剂或结晶甲磺酸盐1的日期顺序是随机的。通过随时间监测血浆左旋多巴的浓度，可以评价结晶甲磺酸盐1的药物动力学。在施用前将22G静脉导管插入患者前臂。在基线下，以及在施用结晶甲磺酸盐1之后15、30、45、60、75、90、105、120、140、160、180、210和240分钟后，各采5mL血样，或者直到达到截止状态(off-state)为止，各采5mL血样，如果这是在药物摄取后240分钟之前发生的话。每次评估结束时立即将样品离心分离并深度冷冻贮存直至检测。血浆左旋多巴和3-0-甲基-多巴的水平采用高压液相色谱(HPLC)评价。在最后的评价时，额外的血可取出用于常规血液病、血糖、肝和肾功能。运动障碍的实际发生和严重度用运动障碍监控器来测量(Manson等人，JNeurolNeurosurgPsychiatry2000,68,196-201)。该设备被固定于患者肩膀受到更多侵袭的一侧上。该监控器在测试期间的全部时间内进行记录，并提供发生运动障碍的频率和严重度的量度。可以使用适当的统计方法分析结果。最后，应该注意，存在实施本文所公开的实施方式的可选方法。因此，本实施方式应该被看作例证性的而非限制性的。此外，权利要求并不限于本文所给出的细节，并且要求其全部范围及等价物的权利。权利要求1.化合物(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐。2.如权利要求l所述的化合物，其具有结晶形状。3.如权利要求2所述的化合物，其中所述结晶形状在X射线粉末衍射图案中在5.0±0.2、8.5±0.2、13.6±0.2、15.0±0.2、17.0±0.2、17.7±0.2、20.4±0.2、21.1±0.2、25.0±0.2、25.8±0.2、28.2±0.2、30.1±0.2和37.6±0.2处具有特征峰(029)。4.如权利要求2所述的化合物，其中所述结晶形状的特征在于差示扫描量热法温度记录图在大约164.5土2,5。C下具有吸热峰。5.药物组合物，其包含药学上可接受的载体和治疗上有效量的如权利要求1和2中任一项所述的化合物。6.如权利要求5所述的药物组合物，以及2-苯基碳酰氧基丙基-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐的至少一种其它非对映异构体，其中(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐的非对映异构纯度为至少约卯％。7.如权利要求5所述的药物组合物，其进一步包括L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂。8.如权利要求5所述的药物组合物，其进一步包括儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂。9.如权利要求5所述的药物组合物，其被配制用于缓释口服给药。10.—种治疗患者疾病的方法，包括向需要此类治疗的患者施用治疗上有效量的如权利要求1和2中任一项所述的化合物。11.如权利要求10所述的方法，其中所述疾病是帕金森氏病。12.如权利要求10所述的方法，其中所述疾病选自抑郁症、注意力缺损症、精神分裂症、躁狂抑郁症、认知损害障碍、多动腿综合症、周期性肢体运动障碍、迟发性运动障碍、亨廷顿舞蹈病、图雷特综合症、高血压、成瘾症、充血性心力衰竭和日间过度嗜睡。13.-种制备(2尺)-2-苯基碳酰氧基丙基(25)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐的方法，其包括提供(2尺)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-(叔丁氧基羰基)氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯在溶剂中的溶液；加入酸，以将所述(2尺)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-(叔丁氧基羰基)氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯转化为(2尺)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯的酸式盐；加入甲磺酸，以将所述(2尺)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3,4-二羟苯基)丙酸酯的酸式盐转化为(2/)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐；以及从所述溶剂中分离所述(2尺)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3,4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐。14.如权利要求13所述的方法其中所述溶剂选自二氣甲醇和二瞎烷。15.-种制备(2尺)-2-苯基碳酰氧基丙基(25)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐的方法，其包括提供(2尺)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-(叔丁氧基羰基)氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯在溶剂中的溶液；加入甲磺酸，以将所述(2f)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-(叔丁氧基羰基)氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯转化为(2尺)-2-苯基碳酰氧基丙基(23)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐；以及从所述溶剂中分离所述(2尺)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3,4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐。16.如权利要求15所述的方法，其中所述溶剂选自二氣甲醇、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚和二嗯烷。17.—种制备结晶(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐的方法，其包括提供(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐在溶剂中的溶液，其中(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐在所述溶剂中的溶解度是依赖于温度的；改变所述溶液的温度，以降低(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐在所述溶剂中的溶解度；以及从所述溶剂中分离所述结晶(2尺)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐。18.如权利要求17所述的方法，其中所述溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、二嗯烷、丙酮、乙酸乙酯、甲酸乙酯、己烷、二氯甲烷及任何上述物质的混合物。19.一种制备结晶(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐的方法，其包括提供(2尺)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S〉-2-(叔丁氧基羰基)氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯在第一溶剂中的溶液；用酸去保护所述叔丁氧基羰基基团，提供(2/)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯的酸式盐；去除所述第一溶剂并将水加入所述(2尺)-2-苯基碳酰氧基丙基(2《-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯的酸式盐中；用碱中和所述(2尺)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯的酸式盐提供(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯；用第二溶剂萃取所述(2尺)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯；向所述萃取的(2尺)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯中加入甲磺酸，以将所述(2尺)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯转化为结晶(2^-2-苯基碳酰氧基丙基(23)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐；以及从所述第二溶剂中分离所述结晶(2尺)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3,4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐。20.如权利要求19所述的方法，其中所述第一溶剂选自二氣甲醇和二嗯烷。21.如权利要求19所述的方法，其中所述第二溶剂选自二氯甲醇、乙酸乙酯以及乙酸乙酯与异丙醇的混合物。22.如权利要求19所述的方法，其中所述在每一步骤所述溶液的温度是约25°C。23.如权利要求19所述的方法，其中保护方法包括向所述溶液中添加选自盐酸、三氟乙酸和甲磺酸的酸。24.如权利要求19所述的方法，其中中和包括向所述溶液中添加选自NaHC03和KHC03的碱。全文摘要提供了(2R)-2-苯基碳酰氧基丙基(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸酯甲磺酸盐及其结晶形状、它们的制备方法、它们的药物组合物以及利用其治疗疾病或病症如帕金森氏病的方法。文档编号A61K31/24GK101365439SQ200680045534公开日2009年2月11日申请日期2006年12月4日优先权日2005年12月5日发明者向家宁,周晓欣,戴学东,李建华,马克·Q·源申请人:克塞诺波特公司