专利名称：注射用罗哌卡因冻干粉针剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物制剂，具体是罗哌卡因冻干粉针剂及制备方法。
背景技术：
罗哌卡因(ropivacaine)为阿斯特拉制药公司1996年上市的一新型长效酰胺类局麻药，我国1998年12月已有盐酸罗哌卡因注射液进口。其药理学特性为心脏毒性较低，感觉阻滞和运动阻滞分离更趋明显，有血管收缩作用，因此无需再加肾上腺素，对子宫胎盘血流无明显影响。较低浓度的罗哌卡因能够有效的阻滞感觉神经传递而对运动神经影响很小，因此，此药尤其适用于术后镇痛和产科麻醉。从国内外近年来罗哌卡因的临床应用来看，新生儿对该药具有良好的耐受性，对产妇的运动神经阻滞较轻。自然分娩率较高，器械助产率明显降低等。罗哌卡因适应于外科手术麻醉、硬膜外麻醉，包括剖腹产术、区域阻滞急性疼痛控制、持续硬膜外输注或间歇性单次用药，如术后或分娩疼痛、区域阻滞。2000年11月2日FDA批准该药新的适应症，可用于外科手术、术后疼痛控制和分娩过程72小时的局部麻醉。
目前罗哌卡因的制剂只有注射液一个剂型，而注射液的稳定性差，不耐热，易冻，贮存和运输都不方便。因此我们开发出罗哌卡因的冻干粉针剂，解决了罗哌卡因注射液存在的缺陷，是罗哌卡因制剂的一个重要的补充。
发明内容
本发明的目的是提供一种罗哌卡因冻干粉针剂。它具有以下优点1、可避免罗哌卡因因高热而分解变质，2、所得的产品质地疏松，加水后迅速溶解恢复药液原有的特性，3、含水量低，同时干燥在真空中进行，故不易氧化，稳定性好，有利于产品的长期贮存，4、生产过程中污染机会相对减少，因此产品中的微粒物质比其他方法少。
本发明由罗哌卡因和附加剂加水制成溶液后经冷冻干燥制得。其中制备溶液的水的用量为固体重量的2-100倍，优选4-25倍。制备工艺为在配制容器中加入40～50℃的注射用水适量，加入罗哌卡因和附加剂，搅拌使完全溶解，冷却后，再加注射用水至足量，加入活性炭，吸附，脱炭过滤；所得滤液继续用0.22μm微孔滤膜过滤，分装，冷冻干燥。真空冷冻干燥条件1)预冻把分装好的药品放入冻干箱内隔板上进行预冻，制品温度下降至-45℃，保持2小时后，即可以进行升华干燥。
2)升华干燥干燥箱内的真空度达到13.33Pa(0.1mmHg)以下时，关闭冷冻机，通过隔板下的加热系统缓缓加热，温度控制在-20℃以下，升华干燥时间为12小时。
3)再干燥再干燥阶段温度控制在20℃，再干燥时间为12小时。
所述的罗哌卡因为治疗有效量罗哌卡因及其可药用盐，优选盐酸罗哌卡因和甲磺酸罗哌卡因。
所述的附加剂包括稀释剂、等渗调节剂、pH调节剂等。
所述的稀释剂选自甘露醇、乳糖、氯化钠、右旋糖酐、葡萄糖、甘氨酸、水解明胶、聚维酮等，优选甘露醇。稀释剂在本发明中占处方总重量的10％-90％，优选40％-60％。本发明中也可以不加稀释剂，但加入稀释剂后的外观更均匀、细腻、洁白，重新溶解性更好。
所述的等渗调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘露醇、乳糖等。等渗调节剂的用量为能将药液调节至与体液等渗或略高渗的适当用量。
所述的pH调节剂选自盐酸、氢氧化钠等。pH调节剂用量为能将溶液的pH调节至近中性，如pH4.0-7.0。
本发明的含量测定方法为照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)。
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(4.6×250mm，5μm)；乙腈～0.1mol/L硫酸铵溶液(25∶75，用20％磷酸液调节pH值至4.0)为流动相；检测波长为215nm。理论板数按甲磺酸罗哌卡因峰计算应不低于5000。
测定法 精密称取本品适量用流动相溶解稀释制成每1ml中约含90μg的溶液，摇匀，作为供试品溶液；取经105℃干燥至恒重的甲磺酸罗哌卡因对照品适量，用流动相溶解稀释制成每1ml中约含90μg的溶液，作为对照品溶液。取供试品溶液和对照品溶液各20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。
以下实施例用来进一步说明本发明，而不是对本发明范围的限制。
实施例1处方甲磺酸罗哌卡因84.5g甘露醇84.5g注射用水 加至2000ml共制成1000支制法称取处方量甘露醇，加入1900ml注射用水，搅拌使全溶。然后加入处方量甲磺酸罗哌卡因，分次逐步加入，边加边搅拌。加入后继续加热(80℃)搅拌20分钟，使全溶。控制药液pH值为4.0～6.0，补加注射用水至2000ml。用0.1％(w/v)活性炭，50℃下吸附15分钟，脱炭过滤；所得滤液继续用0.22μm微孔滤膜过滤，对所得澄明滤液进行半成品检验。将检验合格的半成品药液进行灌装。每支灌装2ml。按如下步骤冷冻干燥。然后密封、轧盖。成品检验合格后进行保存。
真空冷冻干燥条件1)预冻把分装好的药品放入冻干箱内隔板上进行预冻，制品温度下降至-45℃，保持2小时后，即可以进行升华干燥。
2)升华干燥干燥箱内的真空度达到13.33Pa(0.1mmHg)以下时，关闭冷冻机，通过隔板下的加热系统缓缓加热，温度控制在-20℃以下，升华干燥时间为12小时。
3)再干燥再干燥阶段温度控制在20℃，再干燥时间为12小时，干燥失重应符合中国药典规定。
将上述样品一支加注射用水10ml溶解室温下放置，于0、4、8、24小时观察溶解情况并测定含量，结果见表1。
表1注射用罗哌卡因重新溶解后的外观和含量
实施例2处方甲磺酸罗哌卡因22.5g甘露醇22.5g注射用水 加至2000ml共制成1000支制法称取处方量甘露醇，加入1900ml注射用水，搅拌使全溶。然后加入处方量甲磺酸罗哌卡因，分次逐步加入，边加边搅拌。加入后继续加热(80℃)搅拌20分钟，使全溶。控制药液pH值为5.0～7.0，补加注射用水至2000ml。用0.1％(w/v)活性炭，50℃下吸附15分钟，脱炭过滤；所得滤液继续用0.22μm微孔滤膜过滤，对所得澄明滤液进行半成品检验。将检验合格的半成品药液进行灌装。每支灌装2ml。按如下步骤冷冻干燥。然后密封、轧盖。成品检验合格后进行保存。
真空冷冻干燥条件同实施例1。
将上述样品一支加注射用水10ml溶解室温下放置，于0、4、8、24小时观察溶解情况并测定含量，结果见表2。
表2注射用罗哌卡因重新溶解后的外观和含量
实施例3处方盐酸罗哌卡因 75g甘露醇 75g注射用水 加至2000ml共制成 1000支制法称取处方量甘露醇，加入1900ml注射用水，搅拌使全溶。然后加入处方量盐酸罗哌卡因，分次逐步加入，边加边搅拌。加入后继续加热(80℃)搅拌20分钟，使全溶。控制药液pH值为4.0～6.0，补加注射用水至2000ml。用0.1％(w/v)活性炭，50℃下吸附15分钟，脱炭过滤；所得滤液继续用0.22μm微孔滤膜过滤，对所得澄明滤液进行半成品检验。将检验合格的半成品药液进行灌装。每支灌装2ml。按如下步骤冷冻干燥。然后密封、轧盖。成品检验合格后进行保存。
真空冷冻干燥条件同实施例1。
将上述样品一支加注射用水10ml溶解室温下放置，于0、4、8、24小时观察溶解情况并测定含量，结果见表3。
表3注射用罗哌卡因重新溶解后的外观和含量
实施例4处方盐酸罗哌卡因20g甘露醇 20g注射用水加至1000ml共制成 1000支
注*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.0012、本发明对鼠耳水肿的影响小鼠70只，随机分为7组，每组10只，雌雄各半，分别ig给药，每天1次，连续给药4天，于最后一次给药后30分钟，分别给每只小鼠左耳涂致炎剂(2％巴豆油，73％乙醚、20％无水乙醇，5％蒸馏水)，剂量为4滴/耳，以引起鼠耳水肿，右耳作对照，2小时后处死小鼠，用9mm直径的打孔器，分别在同一部位打下圆形耳片，在扭力天平上称重。用左耳片重减去右耳片重作为鼠耳水肿程度，取平均值与生理盐水对照组比较，进行统计学测验，结果见表2。结果表明本发明对鼠耳水肿具有非常显著的抑制作用，有效作用剂量宽，说明本发明具有非常强的抗实验性水肿作用。
表2 本发明对小鼠耳水肿的影响
注*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.0013、本发明对大鼠足肿的影响SD大鼠50只，随机分为5组，每组10只，分别ig给药，每天1次，连续给药4<p>表5注射用罗哌卡因重新溶解后的外观和含量
实施例6处方甲磺酸罗哌卡因 22.5g右旋糖酐22.5注射用水加至2000ml共制成 1000支制法称取处方量右旋糖酐，加入1900ml注射用水，搅拌使全溶。然后加入处方量甲磺酸罗哌卡因，分次逐步加入，边加边搅拌。加入后继续加热(80℃)搅拌20分钟，使全溶。控制药液pH值为6.0～7.0，补加注射用水至2000ml。用0.1％(w/v)活性炭，50℃下吸附15分钟，脱炭过滤；所得滤液继续用0.22μm微孔滤膜过滤，对所得澄明滤液进行半成品检验。将检验合格的半成品药液进行灌装。每支灌装1ml。按如下步骤冷冻干燥。然后密封、轧盖。成品检验合格后进行保存。
真空冷冻干燥条件同实施例1。
将上述样品一支加注射用水10ml溶解室温下放置，于0、4、8、24小时观察溶解情况并测定含量，结果见表6。
表6注射用罗哌卡因重新溶解后的外观和含量
权利要求
1.一种罗哌卡因的冻干组合物，其中包括治疗有效量的罗哌卡因可药用盐和可冷冻干燥的附加剂。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中罗哌卡因的可药用的盐选自甲磺酸罗哌卡因和盐酸罗哌卡因。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其中可冷冻干燥的附加剂包括稀释剂、等渗调节剂、pH调节剂等。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其中稀释剂选自甘露醇、乳糖、氯化钠、右旋糖酐、葡萄糖、甘氨酸、水解明胶、聚维酮。
5.如权利要求3所述的药物组合物，其中稀释剂是甘露醇。
6.如权利要求3所述的药物组合物，其中稀释剂占处方总重量的10％-90％。
7.如权利要求3所述的药物组合物，其中稀释剂占处方总重量的40％-60％。
8.如权利要求1所述的药物组合物，其制备工艺为在配制容器中加入40～50℃的注射用水适量，加入罗哌卡因和附加剂，搅拌使完全溶解，冷却后，再加注射用水至足量，加入活性炭，吸附，脱炭过滤；所得滤液继续用0.22μm微孔滤膜过滤，分装，冷冻干燥。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其中制备溶液的水的用量为固体重量的2-100倍。
10.如权利要求8所述的药物组合物，其中制备溶液的水的用量为固体重量的4-25倍。
全文摘要
本发明涉及罗哌卡因冻干粉针剂及制备方法。其特征在于由治疗有效量的罗哌卡因可药用盐和可冷冻干燥的附加剂构成。其中罗哌卡因可药用的盐选自甲磺酸罗哌卡因和盐酸罗哌卡因，可冷冻干燥的附加剂包括稀释剂、等渗调节剂、pH调节剂等。其中稀释剂选自甘露醇、乳糖、氯化钠、右旋糖酐、葡萄糖、甘氨酸、水解明胶、聚维酮。其制备工艺为在配制容器中加入40～50℃的注射用水适量，加入罗哌卡因和附加剂，搅拌使完全溶解，冷却后，再加注射用水至足量，加入活性炭，吸附，脱炭过滤；所得滤液继续用0.22μm微孔滤膜过滤，分装，冷冻干燥。
文档编号A61P23/00GK1626081SQ200310117329
公开日2005年6月15日 申请日期2003年12月10日 优先权日2003年12月10日
发明者张成飞 申请人:北京博尔达生物技术开发有限公司