专利名称：泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，更具体地说是涉及泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法。
背景技术：
泮托拉唑钠(Pantoprazole Sodium)，化学名为5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基-1H-苯骈咪唑钠盐。泮托拉唑钠为质子泵抑制剂类抗溃疡药。注射用泮托拉唑钠主要用于胃溃疡、十二指肠溃疡急症出血和预防出血。由于其对光、热、氧、水等都很敏感，所以不适合于制成水针而适合于粉针剂。
在以往的文献中，已有不少有关泮托拉唑钠制成冻干粉针剂的报导，比如在中国专利《泮托拉唑冻干制剂和泮托拉唑注射剂》(公开号CN1476335A，
公开日2004年2月18日)中披露了将“泮托拉唑钠、乙二胺四乙酸和/或其适当的盐以及氢氧化钠和/或碳酸钠的水溶液冷冻干燥”制成冻干制剂；但用这一技术方案制备的制剂稳定性不好，当其溶解在注射液中，2至4小时内含量就会下降，影响药效。在中国专利《泮托拉唑冻干粉针剂及制备方法》(公开号CN1235018A，
公开日1999年11月17日)中披露了一种制备泮托拉唑钠冻干粉针剂的方法，其处方是由泮托拉唑钠(1份)、冻干粉支持剂(1-5份)、金属离子络合剂(0.05-2份)和pH调节剂组成的。这一技术方案所用的药用辅料量比较大，从而带来一些副作用。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种副作用小，稳定性好的泮托拉唑钠冻干粉针剂。
本发明提供了一种泮托拉唑钠冻干粉针剂，按重量份数计，其组成包括泮托拉唑钠(按泮托拉唑计)1 份赋形剂 0--0.125份弱酸强碱盐 0.075--0.125份依地酸二钠 0.025--0.0375份无机碱 适量；在本发明中，可以不添加赋形剂，但为了使冻干粉针的外观更美观，可以添加少量的赋形剂。赋形剂可以选自甘露醇、葡萄糖、右旋糖酐等；弱酸强碱盐可以选自枸橼酸钠、碳酸钠、枸橼酸钾、磷酸氢二钠等；无机碱可以选自氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化钾等。
优选的处方为(按重量份数计)泮托拉唑钠(按泮托拉唑计)1份赋形剂0.125份弱酸强碱盐0.125份依地酸二钠0.0375份无机碱 适量；其中赋形剂可以选自甘露醇、葡萄糖、右旋糖酐等；弱酸强碱盐可以选自枸橼酸钠、碳酸钠、枸橼酸钾、磷酸氢二钠等；无机碱可以选自氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化钾等。
经实验，本发明的赋形剂优选甘露醇，弱酸强碱盐优选枸橼酸钠；考虑到泮托拉唑为钠盐，且无机碱在处方中加入量不能太多，所以无机碱优选氢氧化钠。
所以，更优选的处方为(按重量份数计)泮托拉唑钠(按泮托拉唑计)1份；甘露醇 0.125份；枸橼酸钠0.125份；依地酸二钠 0.0375份；氢氧化钠适量。
本发明通过对辅料的精心挑选及对各个辅料用量的严格限制，减少因辅料加入量大而可能对患者产生的副作用，提高用药安全性，在达到药用标准同时，更进一步地提高药物的稳定性。
在现有技术中赋形剂选用甘露醇、葡萄糖，氯化钠、右旋糖酐，并且用量很大，与活性成分的重量份数比为1至5比1。这些物质除了作为药用辅料外，其本身也有其药理作用，比如甘露醇能提高血浆渗透压，产生脱水作用，在临床上可以用于预防急性肾功能衰竭及治疗青光眼和脑水肿等。所以在药物制剂中应以尽量加入少量的甘露醇。同样道理，其他辅料，如葡萄糖，氯化钠、右旋糖酐，也都有其自己的药理作用，人体应尽量少摄入。本发明通过对处方的改进，加入极少量的辅料而达到符合药用标准的制剂。
为了尽量减少辅料的加入量，本发明对辅料进行了精心地挑选，比如除了依地酸二钠外，也可以采用其他金属离子络合剂来络合金属离子，但经过实验发现，其他任何金属络合剂的使用量都将大大超过依地酸二钠的量才能达到使用依地酸二钠的效果，而加入依地酸二钠只需微量即可。
此外，通过实验可以发现，在处方中加入依地酸二钠0.025--0.0375份，即可提高其在膜过滤注射用水生产的0.9％氯化钠注射液中的稳定性。如果加入量过多，依地酸二钠会螯合血液中的钙离子，患者会因此而流失过多的钙。正是考虑到最大限度地降低在临床上对人体内钙的流失，在本发明中加入0.025--0.0375份依地酸二钠，依注射用泮托拉唑钠的每次用量40mg计，其中含有1--1.5mg依地酸二钠，理论上只能螯合0.105--0.158mg钙离子，故其用药是安全的，不会引起钙离子流失的副作用。并且注射用泮托拉唑钠主要用于胃溃疡、十二指肠溃疡急症出血和预防出血，病人使用时间很短，约为3--5天，对体内钙的损失不大。
同时，本发明也充分地考虑了制成制剂后的稳定性问题。在本发明的处方中含有弱酸强碱盐，在本发明中，选用弱酸强碱盐并不是作为pH调节剂，而是作为稳定剂使用的。泮托拉唑钠冻干粉针中加弱酸强碱盐，比如枸橼酸钠后，可以保证其在生理盐水中的稳定性。同时，如果只选用依地酸二钠而不加入无机碱，在配制的过程中，很容易析出泮托拉唑。本发明在配制时同时选用了依地酸二钠与无机碱，这样可以使溶液成碱性，不会析出泮托拉唑，考虑到泮托拉唑为钠盐，且无机碱在处方中加入量不能太多，所以无机碱以氢氧化钠为佳。
本发明的处方经过多次实验，将处方中辅料的加入量降至了最低的限度。但通过实验及临床的应用证实，这种含有极少量的辅料的处方有着很好的稳定性，在4小时内颜色、澄清度和含量未发生明显变化(详见下表)
本发明的处方简单，克服了因辅料加入过多而带来的副作用，患者使用更安全；同时配成的制剂具有更好的稳定性。也因辅料用量的减少而降低产品的生产成本，更适宜于工业化大生产。
本发明还提供了一种制备泮托拉唑钠冻干粉针剂的方法，包括以下步骤按处方量称取弱酸强碱盐与依地酸二钠用注射用水溶解，用无机碱调pH至10.0～10.5左右，再加入处方量的泮托拉唑钠，视情况加入或不加入赋形剂，继续加注射用水至规定体积，粗过滤后用0.2μ微孔无菌膜过滤，至溶液澄清度合格后，测定含量，计算每瓶装量约2ml，灌装后按冻干工艺冷冻干燥，压盖、密封后包装。
经检验，用本发明的制备工艺制备的泮托拉唑钠冻干粉针剂的各项指标均符合要求。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明做一具体的描述。
实施例1
称取枸橼酸钠5.0g，依地酸二钠1.5g，用注射用水溶解，用适量1％氢氧化钠调pH至10.0，再加入40.0g泮托拉唑钠和5.0g甘露醇，继续加注射用水至规定体积，粗过滤后用0.2μ微孔无菌膜过滤，至溶液澄清度合格后，测定含量，计算每瓶装量约2ml，分装成1000瓶，灌装后按冻干工艺冷冻干燥，压盖、密封后包装。每瓶含泮托拉唑钠40mg。经检验，标示含量为97.8％，水份小于6.0％，澄清度与澄明度均符合规定。
实施例2称取碳酸钠3.0g，依地酸二钠1g，用注射用水溶解，用适量碳酸氢钠调pH至10.4，再加入40.0g泮托拉唑钠，继续加注射用水至规定体积，粗过滤后用0.2μ微孔无菌膜过滤，至溶液澄清度合格后，测定含量，计算每瓶装量约2ml，分装成1000瓶，灌装后按冻干工艺冷冻干燥，压盖、密封后包装。每瓶含泮托拉唑钠40mg。经检验，各项指标均符合要求。
权利要求
1.一种泮托拉唑钠冻干粉针剂，按重量份数计，包括以下组份泮托拉唑钠1份赋形剂0--0.125份弱酸强碱盐0.075--0.125份依地酸二钠0.025--0.0375份无机碱适量；其中泮托拉唑钠按泮托拉唑计；赋形剂可以选自甘露醇、葡萄糖、右旋糖酐；弱酸强碱盐可以选自枸橼酸钠、碳酸钠、枸橼酸钾、磷酸氢二钠；无机碱可以选自氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化钾。
2.根据权利要求1所述的泮托拉唑钠冻干粉针剂，按重量份数计，包括以下组份泮托拉唑钠1份赋形剂0.125份弱酸强碱盐0.125份依地酸二钠0.0375份无机碱适量；其中泮托拉唑钠按泮托拉唑计；赋形剂可以选自甘露醇、葡萄糖、右旋糖酐；弱酸强碱盐可以选自枸橼酸钠、碳酸钠、枸橼酸钾、磷酸氢二钠；无机碱可以选自氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化钾。
3.根据权利要求1或2所述的泮托拉唑钠冻干粉针剂，按重量份数计，包括以下组份泮托拉唑钠1份甘露醇0.125份枸橼酸钠 0.125份依地酸二钠0.0375份氢氧化钠 适量；其中泮托拉唑钠按泮托拉唑计。
4.一种制备权利要求1所述的泮托拉唑钠冻干粉针剂的方法，包括以下步骤将弱酸强碱盐与依地酸二钠溶解，用无机碱调pH至10.0～10.5；加入泮托拉唑钠和赋形剂，加注射用水至规定体积，过滤，灌装，冷冻。
全文摘要
本发明公开了一种泮托拉唑钠冻干粉针剂，按重量份数计，其组成包括泮托拉唑钠1份，赋形剂0－0.125份，弱酸强碱盐0.075－0.125份，依地酸二钠0.025－0.0375份，无机碱适量。本发明的处方简单，克服了因辅料加入过多而带来的副作用，患者使用更安全；同时配成的制剂具有更好的稳定性。同时也因辅料用量的减少而降低产品的生产成本，更适宜于工业化大生产。
文档编号A61K31/4427GK1679563SQ200510023469
公开日2005年10月12日 申请日期2005年1月20日 优先权日2005年1月20日
发明者潘福生, 方国林, 叶杉 申请人:杭州华东医药集团生物工程研究所有限公司