一种治疗痛风的中药组合物及制备方法

专利名称：一种治疗痛风的中药组合物及制备方法
技术领域：
本发明涉及中药技术领域，具体涉及一种治疗痛风的中药组合物及制备方法。
背景技术：
痛风是由于遗传性或获得性病因导致嘌呤代谢障碍和血尿酸持续升高而引起的疾病。它是长期嘌呤代谢紊乱、血尿酸增高所致组织损伤的一组疾病。临床特点包括高尿酸血症、痛风性急性关节炎反复发作、治疗不及时，病程迁延，缓慢进展，伴发高血压、高血脂症、冠心病、糖尿病、肾结石等痛风并发症。病变为痛风性肾病时，可出现明显的氮质血症，发展为肾功能衰竭尿毒症，病变为泌尿系结石，心脏病变易致动脉硬化及冠心病，严重威胁着痛风患者的生命，所以痛风是嘌呤代谢紊乱所致的全身性疾病。
抗痛风药临床治疗主要以秋水仙碱、非甾体类抗炎药、激素、促进尿酸排泄药(如丙磺舒、磺比酮及苯溴马隆)和抑制尿酸合成药(别嘌呤醇)为主。急性发病期主要应用秋水仙碱、非甾体类抗炎药、激素，缓期主要应用促进尿酸排泄药、抑制尿酸合成药。这些药物在治疗上都有缺陷，疗效差、毒副作用较为明显，如引起发热，过敏性皮疹腹痛，腹泻，白细胞及血小板减少甚至肝肾功能损害等，这些成为其临床应用的瓶颈。从中医中药中寻求治疗痛风安全有效的药物和制剂是一种趋势，也符合临床诊治的需要。

发明内容
本发明所要决的技术问题在于根据中医理论，提供一种疗效确切，副反应小的治疗痛风的中药组合物。
本发明公开的治疗痛风的中药组合物是以粉萆、黄柏、秦皮、土伏苓、泽泻、车前草、海桐皮、怀牛膝和制大黄为原料制得的活性成分提取物与药用辅料组成的医学上可接受的各种口服制剂。其中生药原料重量百分比组成为粉萆10-15％、黄柏5-10％、秦皮5-10％、土伏苓15-20％、泽泻10-15％、车前草15-20％、海桐皮10-15％、怀牛膝10-15％和制大黄2-8％。
本发明所述的药用辅料为常用的药用辅料；所述的口服制剂包括片剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂和口服液等。
本发明所要解决的另一技术问题在于提供上述治疗痛风中药组合物的制备方法。所述的方法包括下列步骤1、活性成分提取物制备将粉萆、黄柏、秦皮、泽泻、海桐皮五味药材用6-10倍80-95％乙醇浸泡，回流提取2-3次，过滤，得乙醇提取液；残渣与土伏苓、车前草、怀牛膝和制大黄四味药材混合，用10-15倍水浸泡，然后煎煮提取2-3次，过滤，滤液浓缩至相对密度为1.06的清膏，加入乙醇至含醇量为65％左右，静置24小时，上清液即为水提醇沉液；合并两种提取液，浓缩至相对浓度为1.10～1.35(60℃)的清膏；2、将上述清膏与药用辅料按常规方法制成各种口服制剂。
本发明对上述制得的口服制剂采用层析法定性鉴别粉萆、黄柏、秦皮、牛膝和大黄，采用高效液相色谱法测定制剂中盐酸小檗碱的含量，以控制制剂的质量。
中医认为痛风的发病机制既有脾运虚弱之内因，又有饮食不节之外因，终因湿浊内蕴、湿热互结、流注关节而发病。湿浊之邪重浊腻滞，留滞脏腑，阻滞气机，导致气机升降失调，尿浊排泄不利，浊瘀留滞经络、关节，郁而化热而发病。从现有临床资料来看，痛风以湿热蕴结型为最多，占85％，其余证型也均是湿浊内蕴，日久生热化痰致瘀或损伤阴液所致，所以化湿泄浊通络是治疗高尿酸血症及痛风性关节炎的关键。
本发明组方以粉萆为君药，化湿泄浊，通利关节。黄柏为臣药清下焦之热，燥湿毒，佐土茯苓、秦皮毒除湿利关节，泽泻、车前草、制大黄使湿邪从大小便去除，加强粉萆之功效。用海桐皮祛风湿，通经络，下肢关节肿痛尤为适合，怀牛膝化瘀消肿定痛，又为引经药。诸药合用，共起化湿泄浊，清热解毒，化瘀通络之功，阻止湿热瘀毒相互化生，使病理环节得以中止。现代药学研究表明，清化湿热药大多含甾体皂苷，能抑制炎性介质释放，部分能抑制白细胞趋化，从而消炎止痛，且化湿利湿多为碱性，可碱化尿液，改善人体内环境，同时通过抑制肾小管再吸收功能而有较强的利尿和加快尿中成份排泄的作用。本发明治疗痛风的中药组合物配方合理，对痛风病群体具有较强的针对性和个体适用性。
用本发明治疗痛风的中药组合物(热痹消)进行相关的药效试验，证明本发明中药组合物从抗炎、镇痛、降尿酸等发面发挥药效作用。
一、对实验性痛风模型的作用1.对微晶尿酸钠(MSU)致大鼠足跖肿胀的作用热痹消按1、2、4g/kg连续灌胃5天后，可明显抑制微晶尿酸钠(MSU)致大鼠足跖肿胀，其2h时的抑制率分别为26.4、38.8和40％，秋水仙碱0.4mg/kg剂量时则为40.8％。
2.对微晶尿酸钠(MSU)致家兔膝关节炎的抑制作用热痹消按0.5、1、2g/kg连续灌胃5天后，可抑制微晶尿酸钠(MSU)致家兔膝关节炎的发展程度，对其关节腔内白细胞数的抑制率分别为30.1、31.6、38.8％，秋水仙碱0.2mg/kg剂量时则为46.1％。同时，病理切片结果显示，热痹消可减少膝关节滑膜充血、脱落、坏死和炎细胞浸润。
二、对实验性炎症模型的作用1.对大鼠角叉菜胶致足跖肿胀的抑制作用热痹消按1、2、4g/kg连续灌胃5天后，可明显抑制角叉菜胶致大鼠足跖肿胀，其2h时的抑制率分别为27.7、32.5和34％，吲哚美辛0.01g/kg剂量时则为41.9％。
2.对小鼠二甲苯致耳廓肿胀的抑制作用热痹消按1.5、3、6g/kg连续灌胃5天后，可明显抑制二甲苯致小鼠耳廓肿胀，其抑制率分别为16.7、21.0和26.3％，吲哚美辛0.02g/kg剂量时则为32.6％。
三、对致痛模型的镇痛作用
1.对醋酸致小鼠扭体的抑制作用热痹消可较好的降低小鼠对醋酸的疼痛反应，热痹消按1.5、3、6g/kg连续灌胃5天后对醋酸致扭体20分钟内的反应数的抑制率分别为58.2、68、71％，吲哚美辛0.02g/kg剂量时则为71.4％。
2.对小鼠热板致痛的抑制作用热痹消对小鼠热板致痛的抑制作用相对较差，在1.5、3、6g/kg剂量下，动物痛阈提高率仅为29.6、37.9、40％，而吲哚美辛0.02g/kg剂量时则为106％。
四、对高尿酸血症的抑制作用对次黄嘌呤引起的小鼠高尿酸血症的抑制作用热痹消按1.5、3、6g/kg连续灌胃5天后，可明显抑制次黄嘌呤致小鼠高尿酸血症，抑制率分别为25.4、31.5、34.9％，阳性药丙磺舒0.12g/kg剂量时则有44.1％。
具体实施例方式
实施例1 颗粒剂的制备配方粉萆300g 黄柏200g 秦皮200g土茯苓400g 泽泻300g 车前草 400g海桐皮300g 怀牛膝 300g 制大黄 100g制备方法将粉萆、黄柏、秦皮、泽泻、海桐皮等五味药材，以8倍量70％乙醇浸泡1小时后回流提取2小时，第二次再加8倍量70％乙醇回流提取2小时，合并两次回流液，滤过，即得乙醇提取液。将土茯苓、车前草、怀牛膝、制大黄等四味药材先用水浸泡1小时，再加入乙醇提药渣煎煮，每次加入12倍量水，煎煮3次，每次2小时。合并水煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.06的清膏，加入乙醇至含醇量为65％，静置24小时，上清液即为水提醇沉液。合并乙醇提取液和水提醇沉液，减压回收乙醇，并继续浓缩至相对浓度为1.10～1.35(60℃)的清膏。取清膏加适量辅料制粒，干燥，制成960g，分装，即得。每包重量16g，含盐酸小檗碱应不少于12mg。
实施例2 片剂制备配方粉萆 75g 黄柏 52.5g 秦皮 60g土茯苓 150g 泽泻 112.5g 车前草 112.5g海桐皮 75g 怀牛膝 75g 制大黄 37.5g制备方法同实施例1方法制得清膏。取清膏加适量辅料制粒，干燥，压制成1000片，包糖衣或薄膜衣，即得。每片重量0.5g，含盐酸小檗碱应不少于2mg。
实施例3 丸剂制备配方粉萆 137.5g 黄柏 112.5g 秦皮 75g土茯苓 187.5g 泽泻 125g车前草 250g海桐皮 137.5g 怀牛膝 137.5g 制大黄 87.5g制备方法按实施例1方法制得清膏。取清膏干燥，打粉，每100g粉末加炼蜜150～180g制成大蜜丸，即得。
实施例4 糖浆剂制备配方粉萆 162.5g 黄柏 62.5g 秦皮 112.5g土茯苓 212.5g 泽泻 137.5g 车前草 225g海桐皮 162.5g 怀牛膝 150g制大黄 25g制备方法将粉萆、黄柏、秦皮、泽泻、海桐皮等五味药材，以8倍量70％乙醇浸泡1小时后回流提取2小时，第二次再加8倍量70％乙醇回流提取2小时，合并两次回流液，滤过，即得乙醇提取液。将土茯苓、车前草、怀牛膝、制大黄等四味药材先用水浸泡1小时，再加入乙醇提药渣煎煮，每次加入12倍量水，煎煮3次，每次2小时。合并水煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.06的清膏，加入乙醇至含醇量为65％，静置24小时，上清液即为水提醇沉液。合并乙醇提取液和水提醇沉液，减压回收乙醇，并继续浓缩至适量；取适量蔗糖，加水煮沸，滤过，与上述浓缩液合并，加入适量防腐剂，加水至1000ml，混匀，分装，即得。每瓶100ml，含盐酸小檗碱应不少于36mg。
实施例5 合剂的制备配方粉萆 175g黄柏 75g 秦皮 62.5g土茯苓 187.5g 泽泻 162.5g 车前草 212.5g海桐皮 175g怀牛膝 162.5g 制大黄 37.5g制备方法将药材用水浸泡1小时煎煮，每次加入12倍量水，煎煮3次，每次2小时。合并水煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.06的清膏，加入乙醇至含醇量为65％，静置24小时，上清液即为水提醇沉液。合并乙醇提取液和水提醇沉液，减压回收乙醇，并继续浓缩至适量；取适量蔗糖，加水煮沸，滤过，与上述浓缩液合并，加入适量防腐剂，加水至1000ml，搅匀，灌装，即得。每瓶100ml，含盐酸小檗碱应不少于36mg。
实施例6 胶囊剂的制备配比粉萆 112.5g 黄柏 60g 秦皮 52.5g土茯苓 127.5g 泽泻 75g 车前草 112.5g海桐皮 75g 怀牛膝 75g 制大黄 60g制备方法按实施例1方法制成清膏，干燥，粉碎成细粉，装入胶囊，制成1000粒，即得。每粒重量0.5g，含盐酸小檗碱应不少于2mg。
实施例7 盐酸小檗碱含量测定色谱条件与系统适用性试验用十八烷基键合硅胶为填充剂，以乙腈0.1M磷酸氢二钾溶液0.025M十二烷基硫酸钠溶液(50∶25∶25)为流动相，检测波长为345nm，柱温40℃。理论板数按盐酸小檗碱计算，应不低于4000。
对照品溶液的制备，精密称取在105℃干燥5小时的盐酸小檗碱对照品，加甲醇制成每ml含0.1mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备取实施例1制得的成品约0.4g，精密称定，置25ml量瓶中，加盐酸-甲醇(1∶100)20ml，超声处理20分钟，放冷，加甲醇至刻度，滤过，取续滤液，即得。
测定方法精密吸取对照品与供试品溶液各5-10μl，分别注入液相色谱仪，计算，即得。
本品每包16g颗粒中含盐酸小檗碱不得少于12mg。
实施例8 药效学试验一、试验材料1.1受试药热痹消颗粒(实施例1方法制得)，上海海天药业有限公司；阳性对照药秋水仙碱，昆明；吲哚美辛，山西临汾奇林药业有限公司，25mg/片丙磺舒。动物进行灌胃操作时，用0.5％的CMC-Na溶液研磨配成一定浓度的混悬液。
1.2微晶尿酸钠制备(MSU)称取8g尿酸置1600ml沸水中，调pH至7.4，加热至95℃，室温冷却并轻轻搅拌，过滤，得微晶尿酸钠，高温(200℃)灭菌。用时用无菌生理盐水研磨配成100mg/ml的混悬液。
1.3动物SD大鼠、昆明种小鼠、家兔，购自南京安立默科技有限公司。
二、实验方法1.热痹消对实验性痛风模型的作用1.1热痹消对微晶尿酸钠(MSU)诱导大鼠足跖肿胀的影响SD大鼠，♂，180±20g，50只，随机分成5组，每组10只，分别为空白对照组、秋水仙碱(0.4mg/kg)、热痹消低剂量、中剂量和高剂量组(1g/kg，2g/kg，4g/kg)，各药用0.5％的CMC-Na溶液配成混悬液，灌胃给药，给药体积均为4ml/kg，连续灌胃给药5天，其中空白对照组灌胃给予0.5％的CMC-Na溶液，体积相同。末次给药后1h，各组动物均于右后足跖皮下注射0.1ml的MSU(100mg/ml)进行致炎。采用大鼠足跖容积法，测定致炎前后各时间的右后足跖容积变化，以右后足跖致炎前后容积之差即为肿胀度，分别于致炎后1h、2h、4h、6h、8h测定肿胀度，各组数据与空白对照组比较，进行t检验统计分析。
1.2热痹消对微晶尿酸钠(MSU)诱导的家兔急性关节炎模型的影响新西兰白家兔，2.5kg左右，48只，♀♂各半，随机分成6组，每组8只，分别为正常对照组、模型组、秋水仙碱(0.2mg/kg)、热痹消低剂量、中剂量和高剂量组(0.5g/kg，1g/kg，2g/kg)，各药用0.5％的CMC-Na溶液配成混悬液，灌胃给药，给药体积均为2ml/kg，连续灌胃给药5天，每天1次，其中正常对照组和模型组灌胃给予0.5％的CMC-Na溶液，体积相同。末次给药后0.5h，除正常对照组外，其余各组动物膝关节腔内注射0.3ml的MSU生理盐水混悬液(100mg/ml)，致炎后5h处死家兔，吸取膝关节腔内的关节液20μl，进行白细胞计数；并将膝关节滑膜用10％的福尔马林液固定，进行组织学检查。
2.热痹消对炎症模型的作用2.1热痹消对角叉菜胶致大鼠足跖肿胀的影响SD大鼠，♂，160±20g，50只，随机分成5组，每组10只，分别为空白对照组、吲哚美辛(10mg/kg)、热痹消低剂量、中剂量和高剂量组(1g/kg，2g/kg，4g/kg)，各药用0.5％的CMC-Na溶液配成混悬液，灌胃给药，给药体积均为4ml/kg，连续灌胃给药5天，每天1次，其中空白对照组灌胃给予0.5％的CMC-Na溶液，体积相同。末次给药后0.5h，各组动物均于右后足跖皮下注射0.1ml的1％的角叉菜胶液进行致炎。采用大鼠足跖容积法，测定致炎前后各时间的右后足跖容积变化，以右后足跖致炎前后容积之差即为肿胀度，分别于致炎后1h、2h、4h、6h、8h测定肿胀度，各组数据与空白对照组比较，进行t检验统计分析。
2.2热痹消对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的影响昆明种小鼠，♂，28±2g，50只，随机分成5组，每组10只，分别为空白对照组、吲哚美辛(20mg/kg)、热痹消低剂量、中剂量和高剂量组(1.5g/kg，3.0g/kg，6.0g/kg)，各药用0.5％的CMC-Na溶液配成混悬液，灌胃给药，给药体积均为10ml/kg，连续灌胃给药5天，每天1次，其中空白对照组灌胃给予0.5％的CMC-Na溶液，体积相同。末次给药后1h，各组小鼠的右耳正反两面滴加二甲苯溶液30μl进行致炎。2h后脱颈椎处死各小鼠，用直径7mm的打孔器分别于其左右耳同一部位打下园耳片，称重，计算二耳的重量差，即为肿胀度，各给药组与空白对照组进行比较。
3.热痹消镇痛作用研究3.1热痹消对小鼠醋酸引起的扭体反应的影响昆明种小鼠，♀♂各半，18-21g，50只，随机分成5组，每组10只，分别为空白对照组、吲哚美辛(20mg/kg)、热痹消低剂量、中剂量和高剂量组(1.5g/kg，3.0g/kg，6g/kg)，各药用0.5％的CMC-Na溶液配成混悬液，灌胃给药，给药体积均为10ml/kg，连续灌胃给药5天，每天1次，其中空白对照组灌胃给予0.5％的CMC-Na溶液，体积相同。末次给药后1h，各组动物均ip注射0.6％的醋酸0.1ml/10g，观察在注射后20分钟内小鼠扭体次数，按给药组与空白对照组进行t检验统计分析。
3.2热痹消对小鼠热板法痛刺激的影响昆明种小鼠，♀，18-21g，首先在55±0.5℃的热板上筛选痛反应在5-30s之间的小鼠，取合格的小鼠50只，随机分成5组，每组10只，分别为空白对照组、吲哚美辛(20mg/kg)、热痹消低剂量、中剂量和高剂量组(1.5g/kg，3.0g/kg，6.0g/kg)，在测得给药前痛反应的潜伏期后，各药动物进行灌胃给药，其中给药组用0.5％的CMC-Na溶液配成相应浓度的混悬液，进行灌胃给药，给药体积均为10ml/kg，空白对照组灌胃给予0.5％的CMC-Na溶液，体积相同。在给药后0.5h、1h、2h、4h和6h时分别测其痛反应潜伏期，结果与空白对照组进行比较。
4.热痹消对次黄嘌呤引起小鼠高尿酸血症的影响昆明种小鼠，♀♂各半，18-21g，60只，随机分成6组，每组10只，分别为正常对照组、模型组、丙磺舒(120mg/kg)、热痹消低剂量、中剂量和高剂量组(1.5g/kg，3.0g/kg，6.0g/kg)，各药用0.5％的CMC-Na溶液配成混悬液，灌胃给药，给药体积均为10ml/kg，连续灌胃给药5天，每天1次，其中正常对照组和模型组灌胃给予0.5％的CMC-Na溶液，体积相同。末次给药后1h，除正常对照组外，其余各组动物均ip注射次黄嘌呤600mg/kg，于注射后3h各鼠眼眶采血，用尿酸测定试剂盒测定血清中尿酸含量，给药组结果与空白对照组进行比较。
三、实验结果1.热痹消对实验性痛风模型的作用从实验结果中可见热痹消对微晶尿酸钠(MSU)引起的大鼠足跖肿胀具有一定的抑制作用；对微晶尿酸钠引起的家兔急性关节炎也有一定的抑制作用，可使关节腔内液的白细胞数明显减少；组织切片分析发现，热痹消颗粒可减少家兔因注射MSU引起的膝关节滑膜充血、脱落、坏死及炎细胞浸润。
表1.热痹消对MSU诱导大鼠足跖肿胀的影响(n＝10，x±s)

注*p＜0.05，**p＜0.01，与空白对照组比较表2.热痹消对MSU诱导的家兔关节炎滑膜液中白细胞数的影响(n＝8，x±s)


注**p＜0.01，与空白对照组比较2.热痹消对炎症模型的作用从结果可见，热痹消可明显抑制角叉菜胶引起的大鼠足跖肿胀进程；对二甲苯引起的小鼠耳廓肿胀也有明显的抑制作用。
表3.热痹消对角叉菜胶致大鼠足跖肿胀的影响(n＝10，x±s)

注*p＜0.05，**p＜0.01，与空白对照组比较表4.热痹消对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的影响(n＝10，x±s)

注*p＜0.05，**p＜0.01，与空白对照组比较3.热痹消镇痛作用研究热痹消可明显减少ip醋酸引起的小鼠扭体反应次数，但对热板法致痛的镇痛效果不显著。
表5.热痹消对小鼠醋酸引起的扭体反应的影响(n＝10，x±s)


注**p＜0.01，与空白对照组比较表6.热痹消对小鼠热板法痛刺激的影响(n＝10，x±s)

注*p＜0.05，**p＜0.01，与空白对照组比较4.热痹消对次黄嘌呤引起小鼠高尿酸血症的影响从结果中看出热痹消对次黄嘌呤引起的小鼠高尿酸血症有一定的降低作用，说明热痹消的抗痛风作用可能与其抑制尿酸或促进其排泄作用有关。
表7.热痹消对次黄嘌呤引起小鼠高尿酸血症的影响(n＝10，x±s)

注**p＜0.01，与空白对照组比较四、讨论本试验采用二种实验性痛风关节炎模型、多种炎症和致痛反应模型，对热痹消颗粒的抗痛风药效学进行了较为系统的研究。试验结果证明热痹消颗粒对上述模型均有较好的作用，其中对注射尿酸钠诱导的大鼠足肿和家兔急性关节炎模型，表现为明显减轻肿胀程度、降低关节液中白细胞计数、改善滑膜组织的病变、保护滑膜；在各种炎症和致痛动物明显中，热痹消颗粒表现出较好的药理作用，并且发现它可降低高尿酸血症的小鼠的尿酸水平，这些均为其在临床上治疗痛风提供了有利的实验依据。
权利要求
1.一种治疗痛风的中药组合物，其特征在于该组合物由下列重量比原料制成的活性成分提取物与药用辅料组成粉萆10-15％、黄柏5-10％、秦皮5-10％、土伏苓15-20％、泽泻10-15％、车前草15-20％、海桐皮10-15％、怀牛膝10-15％和制大黄2-8％。
2.一种制备权利要求1所述治疗痛风的中药组合物的方法，其特征在于该方法包括下列步骤将粉萆、黄柏、秦皮、泽泻、海桐皮五味药材用6-10倍80-95％乙醇浸泡，回流提取2-3次，过滤，得乙醇提取液；残渣与土伏苓、车前草、怀牛膝和制大黄四味药材混合，用10-15倍水浸泡，然后煎煮提取2-3次，过滤，滤液浓缩至相对密度为1.06的清膏，加入乙醇至含醇量为65％左右，静置24小时，上清液即为水提醇沉液；合并两种提取液，浓缩至相对浓度为1.10～1.35(60℃)的清膏；将上述清膏与药用辅料按常规方法制成各种口服制剂。
3.权利要求1所述中药组合物在制备治疗痛风药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种治疗痛风的中药组合物及制备方法。该中药组合物是以粉萆薢、黄柏、秦皮、土伏苓、泽泻、车前草、海桐皮、怀牛膝和制大黄为原料制得的活性成分提取物与药用辅料组成的医学上可接受的各种口服制剂。本发明中药组合物具有清热解毒，泄浊通络，消肿定痛作用，主要用于治疗痛风性关节炎及高尿酸血症。
文档编号A61P19/00GK1803177SQ200510023218
公开日2006年7月19日 申请日期2005年1月11日 优先权日2005年1月11日
发明者董大伦 申请人:贵阳新天药业股份有限公司