专利名称：银杏叶提取物固体速溶制剂及制备方法
技术领域：
本发明涉及银杏叶提取物的固体速溶制剂，具体是银杏叶提取物分散片和口腔崩解片，同时，本发明还涉及两种制剂的制备方法。
背景技术：
银杏叶，是银杏科植物银杏的叶，又名白果叶。据《食疗本草》记载，银杏叶可用于心悸怔忡、肺虚咳喘等病症。银杏叶中以黄酮为主的有效成分，具有保护毛细血管通透性、扩张冠状动脉、恢复动脉血管弹性、营养脑细胞及其它器官的作用，而且还有使动脉、末梢血管、毛细血管中的血质与胆固醇维持正常水平的奇特功效。银杏叶制剂用于治疗冠心病心绞痛、老年痴呆、视网膜动脉硬化、慢性乙型肝炎甲基纤维化、急性脑梗塞、治疗间歇性跛行、精神病、还可用于下肢动脉炎，眩晕、耳聋、水肿，视力障碍，记忆力减退及哮喘等疾病。近年欧美国家特别推崇银杏叶提取物作为治疗和预防心脑血管疾病的天然药物。银杏叶提取物有活血化瘀通络的功效，对心脑血管、神经系统疾病具有显著疗效，用于瘀血阻络引起的胸痹、心痛、中风、半身不遂、舌强语蹇；冠心病稳定型心绞痛、脑梗塞见上述证侯者。中国药典2000版2002增补本已收载银杏叶提取物。
目前，已上市的和正在研发的银杏叶制剂有片剂、软胶囊、口服液、颗粒剂、胶囊、滴丸和注射剂，这些制剂都有不同程度的缺陷，如注射剂使用不便还容易产生安全性方面的问题；片剂、胶囊、颗粒剂有溶出度和生物利用度低等问题；口服液的稳定性较差，而且贮存和运输都不便；软胶囊和滴丸有老化的问题。
发明内容
根据银杏叶提取物的有效成分总黄酮醇苷和银杏内酯难溶于水的特点，我们开发出银杏叶分散片和口腔崩解片，具有以下特点1、分散状态佳、崩解时间短、药物溶出迅速；2、吸收快、生物利用度高，3、服用方便，可吞服、咀嚼含吮或用水分散后服用，尤其适合老人、中风患者及吞服困难的患者服用。
本发明的主药为银杏叶提取物，标准为中国药典2000版2002增补本，本发明中银杏叶提取物含量为处方总重量的5-50％。
本发明的银杏叶分散片由银杏叶提取物、崩解剂、填充剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂等组成。制备方法为湿法制粒压片。
所述的崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮。崩解剂的含量为处方总重量的3-25％，崩解剂的加入方式既可以采用外加也可以采用内加+外加的方式。
所述的填充剂为微晶纤维素，填充剂的含量为处方总重量的10-80％。
所述的粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮的水或乙醇溶液，淀粉浆等。
所述的润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉等。
所述的矫味剂选自甜菊甙、阿斯巴甜、香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、薄荷脑、蜂蜜等。
所述的湿法制粒压片法为原辅料混合过筛，用粘合剂溶液制软材，制粒，烘干，整粒，外加崩解剂、润滑剂等辅料压片。
本发明的银杏叶口腔崩解片的制备方法有冷冻干燥法、喷雾干燥法、包衣压片法和直接压片法。
所述的冷冻干燥法是将银杏叶提取物同支持骨架成分及其他一些辅料如混悬剂、润湿剂、着色剂等的加水制成混悬液定量分装于一定模具中，迅速冷冻成固体，冷冻之后于真空条件下，从冻结状态不经液态而直接升华除去水分。冷冻干燥主要有三个过程(1)预冻，这是关键的一步，它是将药物和基质的溶液冷冻，直到完全凝固，即要求水分子全部能结晶出来；(2)升华干燥，用减压、升温等方法将固态水升华除去水份，此过程的温度应低于制品低共熔点；(3)再干燥，是进一步减压、升温，除去吸附在冻干制品上残留的水份。支持骨架成分选自甘露醇、明胶、糊精、大豆或小麦蛋白、阿拉伯胶、愈创木胶、羟甲基纤维素、果胶、及高分子聚合物(如聚维酮等)、多肽、蛋白质、多糖混合物(如明胶-阿拉伯胶混合物等)、葡萄糖、乳糖、半乳糖、环糊精、山梨醇水溶性物质等。本发明中支持骨架成分的用量为总处方重量的10-90％。
所述的喷雾干燥法是将银杏叶提取物和支持骨架成分制成溶液采用喷雾干燥技术制成多孔性颗粒，然后加入适当辅料如粘合剂、填充剂、崩解剂、矫味剂、芳香剂等，制片。其中药物也可以在制粒后加入。本发明中支持骨架成分选自明胶、糊精、大豆或小麦蛋白、阿拉伯胶、愈创木胶、羟甲基纤维素、果胶、及高分子聚合物(如聚维酮等)、多肽、蛋白质、多糖混合物(如明胶-阿拉伯胶混合物等)、甘露醇、葡萄糖、乳糖、半乳糖、环糊精、山梨醇水溶性物质，支持骨架成分占总处方重量的10-90％。崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、处理琼脂、淀粉、羟丙基淀粉或泡腾崩解剂(如柠檬酸或酒石酸与碳酸氢钠或碳酸钠)等。崩解剂的用量占总处方量的1-25％。填充剂选自微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、木糖醇、乳糖、糊精、预胶化淀粉等，本发明中填充剂的用量为1％-80％。粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮、淀粉浆、糊精、糖粉胶浆。其中粘合剂既可以用水或不同浓度的乙醇制成溶液均匀喷于颗粒和其他辅料表面，也可以不制成溶液，直接与颗粒和其他辅料混合均匀压片。其中处理琼脂的制备方法为在常温下将琼脂吸水膨胀，再进行干燥处理。
所述的包衣压片法是将银杏叶提取物单独或与填充剂混合制粒后，再用包衣液包衣，将制得的包衣小颗粒再与填充剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂等混合压片。所述的包衣液选自聚维酮k30或乙基纤维素配制而成水溶液或不同浓度的乙醇溶液。所述的填充剂选自微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、木糖醇、乳糖、糊精、预胶化淀粉等，本发明中填充剂的用量占总处方重量的1-80％。所述的润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶等，所述的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、处理琼脂、淀粉、羟丙基淀粉或泡腾崩解剂(如柠檬酸或酒石酸与碳酸氢钠或碳酸钠)等。本发明中崩解剂的用量占总处方重量的1-25％。
所述的直接压片法是将银杏叶提取物和崩解剂、填充剂、润滑剂、矫味剂等混合直接压片，其中的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、处理琼脂、淀粉、羟丙基淀粉或泡腾崩解剂(如柠檬酸或酒石酸与碳酸氢钠或碳酸钠)等，崩解剂的含量为处方总重量的1-25％，填充剂为微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、木糖醇、乳糖、糊精、预胶化淀粉，含量为处方总重量的1-80％，润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉等。
根据中国药典2000版，对分散片的技术要求如下分散均匀性 取分散片2片，至100ml水中振摇，在20℃±1℃水中，3分钟应全部崩解并通过2号筛。
国家食品药品监督管理局药品审评中心对口腔崩解片作出的技术要求如下(二零零三年八月二日口腔崩解片的剂型特点和质量控制会议纪要)1、崩解时限确定了一些基本质量控制点崩解时间在一分钟以内，介质首选用水，用量应小于2ml，温度为37℃，采用静态方法，另应有粒度控制项目(应小于分散片的710um)。为了确定可行的方法，建议同时设计几个方法来比较，也要同时做志愿者人体适应性实验，结合口腔具体生理环境，通过全面的试验，考虑重现性、分辨率、相关性和可操作性因素，加以研究、制订并统一。
2、对于难溶性的药物，还应进行溶出度检查，酌情订入质量标准。
3、脆碎度检查由于本类制剂的特性，故建议区别于常规片剂，对此不做要求。
4、其他应符合药典附录片剂项下的一般要求。认为崩解时限检查方法的确定要素在于1)结果的重现性，也就是说允许有多大差异；2)分辨率的高低，即是否能用这一方法区分不同的制剂的差别；3)相关性确定，即确定的体外崩解时限方法是否能代表口腔内崩解(志愿者试验方法)状况；4)可操作性，要看装置是否简单通用。通过以上的验证，某种方法和口腔内具体情况是否有重现性就可得到确证。
根据国家食品药品监督管理局药品审评中心对口腔崩解片的技术要求，本发明的崩解度测定方法定为方法一取40目筛的筛网，制成和10ml量筒内径一致的带底圆筒，将此圆筒放于10ml量筒中，加入2ml水，恒温37℃，将口腔崩解片放入水中，记录完全崩解的时间，提起圆筒，观察崩解后的粉末的过筛情况。
方法二取小称量瓶，加入2ml水，恒温37℃，将口腔崩解片放入水中，用细玻璃棒以每3秒钟的速度搅拌，记录完全崩解的时间，然后用40目筛过筛，观察过筛情况。
方法三成人健康志愿者将口腔崩解片置于舌面上，舌尖可以轻轻蠕动，但不能咀嚼，感觉完全溶化时间记录。
本发明的含量测定方法参照中国药典2000版2002增补本银杏叶片项下。
本发明的溶出度测定方法参照文献[莫志坚，危华玲.银杏叶的体外溶出度的研究.中国现代应用药学杂志，2003(20)4.]溶出度测定方法按中国药典2000年版二部附录第一法操作。以900ml 0.1mol的HCl为溶出介质，转速为150转/分，于30分钟和120分钟取样6ml(30分钟取样时补充同温度的0.1mol的HCl6ml)，过滤，于265nm处测定吸收度。以120分钟的吸收度作为完全溶出的吸收度，计算30分钟时的溶出度。
具体实施例方式
以下实施例是为了更进一步说明本发明，而不是对本发明起限制作用。
实施例1-银杏叶分散片银杏叶提取物 40g微晶纤维素 85g羧甲基淀粉钠 9g2％羟丙甲纤维素适量阿斯巴甜 0.2g柠檬香精 0.2g硬脂酸镁 1.0g—————————————共制成 1000片制法1、取羟丙甲纤维素加水制成2％的溶液。
2、取银杏叶提取物、微晶纤维素和处方量一半的羧甲基淀粉钠过100目筛混合均匀用2％羟丙甲纤维素制软材。用20目筛制粒，50℃烘干20分种，20目筛整粒。加入阿斯巴甜、柠檬香精、硬脂酸镁、剩余量的羧甲基淀粉钠混合均匀，压片。
将上述制得的片剂按前述方法进行溶散均匀性和溶出度的测定，结果见表1。
表1各项指标检查结果
。
2、取银杏叶提取物、微晶纤维素过100目筛混合均匀用5％聚维酮制软材。用18目筛制粒，50℃烘干，18目筛整粒。加入阿斯巴甜、柠檬香精、硬脂酸镁、交联聚维酮混合均匀，压片。
将上述制得的片剂按前述方法进行溶散均匀性和溶出度的测定，结果见表2。
表2各项指标检查结果
<p>柠檬香精0.5g硬脂酸镁2.0g———————————共制成 1000片制法1、取聚维酮加水制成5％的溶液。
2、取银杏叶提取物、微晶纤维素过100目筛混合均匀用5％聚维酮制软材。用20目筛制粒，50℃烘干，20目筛整粒。加入阿斯巴甜、柠檬香精、硬脂酸镁、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，压片。
将上述制得的片剂按前述方法进行溶散均匀性和溶出度的测定，结果见表3。
表3各项指标检查结果
实施例4-冷冻干燥法制备银杏叶口腔崩解片银杏叶提取物 40g甘露醇 200g阿斯巴甜 0.5g柠檬香精 0.5g————————————共制成 1000片制法将银杏叶提取物、甘露醇、阿斯巴甜和柠檬香精加入适量的水，搅拌使完全溶解，定容至500ml，搅拌均匀，注于模具中冷冻干燥后包装。
冷冻干燥工艺预冻把分装好的药品放入冻干箱内隔板上进行预冻，3小时后，溶液温度下降至-40℃，即可以进行升华干燥。
升华干燥干燥箱内的真空度达到13.33Pa(0.1mmHg)以下时，关闭冷冻机，通过隔板下的加热系统缓缓加热，温度控制在0℃以下，升华干燥时间为10小时。
再干燥再干燥阶段温度控制在20℃以下，再干燥时间为10小时。
将上述制得的片剂按前述方法进行内崩解时限、含量测定和溶出度的测定，结果见表4。
表4各项指标检查结果
制剂实施例5-冷冻干燥法制备银杏叶口腔崩解片银杏叶提取物40g明胶50g阿斯巴甜0.5g柠檬香精0.5g—————————————共制成 1000片制法将明胶加入适量的水加热搅拌使完全溶解，再加入银杏叶提取物、阿斯巴甜和柠檬香精，搅拌使完全溶解定容至500ml，搅拌均匀，注于模具中冷冻干燥后包装。冻干工艺同实施例4。
将上述制得的片剂按前述方法进行内崩解时限、含量测定和溶出度的测定，结果见表5。
表5各项指标检查结果
制剂实施例6-喷雾干燥法制备银杏叶口腔崩解片银杏叶提取物 40g甘露醇 150g羧甲基淀粉钠 20g
微晶纤维素 20阿斯巴甜 0.5g柠檬香精 0.5g硬脂酸镁 2.5g—————————————共制成 1000片制法将银杏叶提取物、甘露醇加入适量的水，搅拌使完全溶解定容至500ml，搅拌均匀，喷雾干燥制得颗粒。将制得颗粒和羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、阿斯巴甜、柠檬香精、硬脂酸镁混合均匀，压片。
将上述制得的片剂按前述方法进行内崩解时限、含量测定和溶出度的测定，结果见表6。
表6各项指标检查结果
制剂实施例7-喷雾干燥法制备银杏叶口腔崩解片银杏叶提取物40g明胶50g碳酸钠 5.5g枸橼酸 4.5g预胶化淀粉 30g阿斯巴甜0.5g柠檬香精0.5g硬脂酸镁1.5g—————————————共制成 1000片制法将明胶加入适量的水加热使完全溶解，加入银杏叶提取物，搅拌使完全溶解定容至500ml，搅拌均匀，喷雾干燥制得颗粒。将制得颗粒和碳酸钠、枸橼酸、预胶化淀粉、阿斯巴甜、柠檬香精、硬脂酸镁混合均匀，压片。
将上述制得的片剂按前述方法进行内崩解时限、含量测定和溶出度的测定，结果见表7。
表7各项指标检查结果
实施例8-包衣压片法制备银杏叶口腔崩解片银杏叶提取物 40g甘露醇80g聚维酮k30 35g乙基纤维素20g微晶纤维素50g羧甲基淀粉钠 30g阿斯巴甜 0.5g柠檬香精 0.5g硬脂酸镁 2g——————————————共制成1000片制法将聚维酮k30 20g溶于100ml水中搅拌至完全溶解，将银杏叶提取物和甘露醇混合均匀，过80目筛，置于包衣造粒机中，开机，旋转中向物料均匀喷射聚维酮k30溶液制粒，60℃干燥一小时，过40目筛。将乙基纤维素和剩余的聚维酮k30溶于80％的乙醇中即得包衣液，将制得的颗粒置于包衣造粒机中，开机，旋转中向颗粒均匀喷射包衣液，晾干，将制得的包衣颗粒和剩余的辅料混合均匀压片即得。
将上述制得的片剂按前述方法进行内崩解时限、含量测定和溶出度的测定，结果见表8。
表8各项指标检查结果
实施例9-直接压片法制备银杏叶口腔崩解片银杏叶提取物 80g微晶纤维素160g羧甲基淀粉钠 28g阿斯巴甜 0.3g柠檬香精 0.3g硬脂酸镁 2.0g——————————————共制成1000片制法将上述原辅料混合过100目筛压片，即得。
将上述制得的片剂按前述方法进行内崩解时限、含量测定和溶出度的测定，结果见表9。
表9各项指标检查结果
实施例10-直接压片法制备银杏叶口腔崩解片银杏叶提取物 40g微晶纤维素 135g羧甲基淀粉钠 37g阿斯巴甜 0.4g柠檬香精 0.4g硬脂酸镁 3.0g
—————————————共制成 1000片制法将上述原辅料混合过100目筛压片，即得。
将上述制得的片剂按前述方法进行内崩解时限、含量测定和溶出度的测定，结果见表10。
表10各项指标检查结果
权利要求
1.一种银杏叶提取物固体速溶药物组合物，其中包括银杏叶口腔崩解片和银杏叶分散片。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中银杏叶口腔崩解片的制备方法为冷冻干燥法、喷雾干燥法、直接压片法和包衣压片法。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其中冷冻干燥法将银杏叶提取物同支持骨架成分加水制成混悬液定量分装于一定模具中，迅速冷冻成固体，冷冻之后于真空条件下，从冻结状态不经液态而直接升华除去水分。
4.如权利要求2所述的药物组合物，其中喷雾干燥法是将银杏叶提取物和支持骨架成分制成溶液采用喷雾干燥技术制成多孔性颗粒，然后加入适当辅料如粘合剂、填充剂、崩解剂、矫味剂、芳香剂等，制片。
5.如权利要求3、4所述的药物组合物，其中支持骨架成分选自明胶、糊精、大豆或小麦蛋白、阿拉伯胶、愈创木胶、羟甲基纤维素、果胶、及高分子聚合物(如聚维酮等)、多肽、蛋白质、多糖混合物(如明胶-阿拉伯胶混合物等)、甘露醇、葡萄糖、乳糖、半乳糖、环糊精、山梨醇等水溶性物质。
6.如权利要求3、4所述的药物组合物，其中支持骨架成分的用量为总处方重量的10-90％。
7.如权利要求2所述的药物组合物，其中直接压片法为银杏叶提取物和崩解剂、填充剂、润滑剂、矫味剂等混合直接压片。
8.如权利要求2所述的药物组合物，其中包衣压片法将银杏叶提取物单独或与填充剂混合制粒后，再用包衣液包衣，将制得的包衣小颗粒再与填充剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂等混合压片。
9.如权利要求4、7、8所述的药物组合物，其中崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、处理琼脂、淀粉、羟丙基淀粉或泡腾崩解剂(如柠檬酸或酒石酸与碳酸氢钠或碳酸钠)等。
10.如权利要求4、7、8所述的药物组合物，其中崩解剂的用量占总处方量的1-25％。
11.如权利要求4、7、8所述的药物组合物，其中填充剂选自微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、木糖醇、乳糖、糊精、预胶化淀粉等。
12.如权利要求4、7、8所述的药物组合物，其中填充剂的用量为1％-80％。
13.如权利要求1所述的药物组合物，其中银杏叶分散片由银杏叶提取物、崩解剂、填充剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂等组成。
14.如权利要求13所述的药物组合物，其中崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮。崩解剂的含量为处方总重量的3-25％，填充剂为微晶纤维素，填充剂的含量为处方总重量的10-80％。
全文摘要
本发明涉及银杏叶提取物的固体速溶制剂，其中包括银杏叶口腔崩解片和银杏叶分散片。其中银杏叶口腔崩解片制备方法为冷冻干燥法、喷雾干燥法、直接压片法和包衣压片法，银杏叶分散片由银杏叶提取物、崩解剂、填充剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂等组成，其中崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮，崩解剂的含量为处方总重量的3－25％，填充剂为微晶纤维素，填充剂的含量为处方总重量的10－80％。
文档编号A61P11/00GK1623593SQ20031011719
公开日2005年6月8日 申请日期2003年12月5日 优先权日2003年12月5日
发明者张成飞, 孟旻 申请人:北京博尔达生物技术开发有限公司