膀胱保护液制剂及生产工艺的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种膀胱保护液制剂及其生产工艺。所述的膀胱保护液制剂含有0.20%～2.00％几丁糖、0.01%～0.20％磷酸二氢钠、0.01%～0.20％磷酸氢二钠、0.10%～1.00％氯化钠和97.6%～99.7％注射用水。本发明的优点在于膀胱保护液制剂能够增强膀胱粘膜粘附力，隔离刺激物对膀胱内膜的刺激，减轻尿频、尿急及膀胱疼痛等不适症状，同时保护和促进上皮细胞生长，促进膀胱内膜损伤的修复。
【专利说明】
膀胱保护液制剂及生产工艺
技术领域
[0001] 本发明属于医药技术领域，尤其涉及膀胱保护液制剂。
【背景技术】
[0002] 间质性膀胱炎（interstitial cystitis, IC)是一种侵袭膀胱壁组织且严重影响 生活质量的慢性非细菌性膀胱炎。间质性膀胱炎的治疗一直是泌尿外科一个比较棘手的 问题。IC最常见的组织学异常为膀胱黏膜上皮的缺损或者变薄，所以目前比较一致的观点 认为IC的发病机制是由于膀胱黏膜上皮增殖受到抑制从而导致膀胱黏膜上皮完整性的丧 失，膀胱壁内的感觉神经细胞受到尿液成分如钾离子等的刺激，而产生了 IC的临床症状。 这使人们想到了直接将保护膀胱上皮或者是促进上皮修复的药物灌注于膀胱内，从而达到 治疗或者是改善IC症状的效果。膀胱内灌注治疗由于直接作用于膀胱黏膜，所以显示了比 较确切的疗效，因此，寻找一种更加有效且经济的膀胱黏膜上皮保护剂就成为目前IC治疗 的研究方向之一。
[0003] 甲壳素是自然界中含量仅次于纤维素的一种天然高分子多糖，主要存在于虾、蟹、 昆虫外壳及细菌、藻类的细胞壁上，来源广泛。壳聚糖是由甲壳素脱乙酰化反应而得，是目 前已知的天然多糖中唯一的碱性多糖，它具有良好的生物相容性、生物降解性、无毒及抗菌 性等特点，在生物医学领域被广阔的研究应用。近年来壳聚糖在膀胱灌注方面的应用越来 越受到人们的重视，膀胱黏膜黏附力较差，这是多数药物膀胱灌注疗效差的原因，膀胱表面 的黏附力决定于黏膜及聚合物的结构和电荷。研究证明壳聚糖与膀胱黏膜表面的葡糖胺聚 糖（GAG)层之间由于结构和电荷的作用可增强膀胱黏膜黏附力，此外，壳聚糖作为良好的 载体及膀胱黏膜的黏附剂使膀胱灌注药物能定量并可靠的作用于膀胱壁，大大改进了药物 膀月光灌注的效果。
[0004] 几丁糖即羧甲基壳聚糖是新型的壳聚糖衍生物，除具有壳聚糖的一般性质外，还 具有良好的水溶性，大大拓展了其应用领域。几丁糖是由虾壳提纯的高分子化合物几丁质， 经脱N-乙酰基再深加工后制成的一种聚氨基葡萄糖，是一种具有良好生物相容性、生物可 降解性及生物学活性的高分子多糖类物质。几丁糖对机体细胞生长的调节作用着重表现在 二个方面，促进作用和抑制作用。几丁糖对机体细胞的促进作用，主要是促进内皮细胞和上 皮细胞的生长；而对机体细胞的抑制作用，主要是抑制成纤维细胞、肿瘤细胞和平滑肌细胞 的生长。体外实验发现，几丁糖能抑制多种细菌的生长和活性。
【发明内容】
[0005] 本发明第一个目的是结合壳聚糖应用在膀胱灌注的研究基础，配制而成了一种以 几丁糖为主要成分的膀胱保护液制剂。
[0006] 本发明第二个目的是该膀胱保护液制剂通过覆盖膀胱内膜，增强膀胱粘膜粘附 力，隔离尿液及结晶、残渣等刺激物对非细菌性膀胱炎内膜刺激，最大限度的减少有害物质 对膀胱粘膜的刺激和侵害，从而减轻非细菌性膀胱炎造成的尿频、尿急及膀胱疼痛等不适 症状。
[0007] 本发明第三个目的是提供该膀胱保护液制剂的生产工艺。
[0008] 为实现以上目的，本发明提供了一种以几丁糖为主要成分的膀胱保护液制剂，其 特征在于，它由以下重量配比的原料制成： 几丁糖 0.20% ~2. 00% 磷酸二氢钠 0.01%~0.20% 磷酸氢二钠 0.01%~0.20% 氯化钠 0.10%~L 00% 注射用水 97. 6%~99. 7% 膀胱保护液制剂的生产工艺，其特征在于，均在无菌保证的条件下操作，其工艺为： (1) 按照配制浓度将磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠加入注射用水中，并用已灭菌的 0. 22 μ m滤芯进行除菌过滤，配制得磷酸盐缓冲液； (2) 上述溶液完全溶解后，加入几丁糖除菌干粉，放置于摇床中振摇直至溶液完全溶 解； (3) 在无菌条件下进行灌装，即得含几丁糖的膀胱保护液制剂半成品。
[0009] (4)将几丁糖膀胱保护液制剂半成品进行湿热灭菌，即得含几丁糖的膀胱保护液 制剂成品。
[0010] 本发明是以几丁糖和磷酸盐缓冲溶液配制而成的膀胱保护液制剂。几丁糖为高分 子多糖，是由N-乙酰氨基葡萄糖重复单元构成的聚合物，具有良好的生物相容性、生物降 解性、无毒及抗菌性等特点，在生物医学领域被广阔的研究应用。几丁糖在结构上类似动物 体内的糖胺聚糖，在动物体内无抗原性，相容性好。在人体内几丁糖可被溶菌酶等降解，而 且几丁糖材料对温度相对稳定，不会因长期处于体内较温和的环境下而发生变形、缩水现 象，使几丁糖在组织工程中的应用显示出巨大优势。
[0011] 本发明膀胱保护液制剂在几丁糖优异的生物学特性和功能的基础上而提出，几丁 糖具有润滑、止血、消炎、杀菌以及促进血管内皮生长的作用，利用几丁糖的特点开发的膀 胱保护液制剂可通过覆盖膀胱内膜，增强膀胱粘膜粘附力，隔离尿液及结晶、残渣等刺激物 对非细菌性膀胱炎内膜刺激，最大限度的减少有害物质对膀胱粘膜的刺激和侵害，从而减 轻非细菌性膀胱炎造成的尿频、尿急及膀胱疼痛等不适症状。
[0012] 本发明的主要优点在于： 膀胱保护液制剂由几丁糖和磷酸盐缓冲液组成，能够增强膀胱粘膜粘附力，隔离刺激 物对膀胱内膜的刺激，减轻尿频、尿急及膀胱疼痛等不适症状，同时保护和促进上皮细胞生 长，促进膀胱内膜损伤的修复。
【具体实施方式】
[0013] 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的范围。下述实施案例中所使用的实验方法如无特殊说明，均未常规 方法。下列实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
[0014] 实施例1 膀胱保护液的生产工艺，其特征在于，均在无菌保证的条件下操作，其工艺为： (1) 在配制容器中加入0. 04份磷酸二氢钠、0. 03份磷酸氢二钠、0. 9份氯化钠和98. 83 份注射用水，并用已灭菌的0. 22 μ m滤芯进行除菌过滤，配制得磷酸盐缓冲液； (2) 上述溶液完全溶解后，加入浓度为0. 2份的几丁糖除菌干粉，放置于摇床中振摇直 至溶液完全溶解； (3) 在无菌条件下进行灌装，即得含几丁糖的膀胱保护液制剂半成品。
[0015] (4)将几丁糖膀胱保护液制剂半成品进行湿热灭菌，灭菌温度121°C，灭菌时间 15min，即得含几丁糖的膀胱保护液制剂成品。
[0016] 实施例2 膀胱保护液的生产工艺，其特征在于，均在无菌保证的条件下操作，其工艺为： (1) 在配制容器中加入0. 015份磷酸二氢钠、0. 2份磷酸氢二钠、0. 7份氯化钠和98. 085 份注射用水，并用已灭菌的0. 22 μ m滤芯进行除菌过滤，配制得磷酸盐缓冲液； (2) 上述溶液完全溶解后，加入浓度为I. 0份的几丁糖除菌干粉，放置于摇床中振摇直 至溶液完全溶解； (3) 在无菌条件下进行灌装，即得含几丁糖的膀胱保护液制剂半成品。
[0017] (4)将几丁糖膀胱保护液制剂半成品进行湿热灭菌，灭菌温度121°C，灭菌时间 12min，即得含几丁糖的膀胱保护液制剂成品。
[0018] 实施例3 膀胱保护液的生产工艺，其特征在于，均在无菌保证的条件下操作，其工艺为： (1) 在配制容器中加入0. 15份磷酸二氢钠、0. 08份磷酸氢二钠、0. 5份氯化钠和97. 77 份注射用水，并用已灭菌的0. 22 μ m滤芯进行除菌过滤，配制得磷酸盐缓冲液； (2) 上述溶液完全溶解后，加入浓度为1. 5份的几丁糖除菌干粉，放置于摇床中振摇直 至溶液完全溶解； (3) 在无菌条件下进行灌装，即得含几丁糖的膀胱保护液制剂半成品。
[0019] (4)将几丁糖膀胱保护液制剂半成品进行湿热灭菌，灭菌温度121°C，灭菌时间 30min，即得含几丁糖的膀胱保护液制剂成品。
[0020] 实施例4膀胱保护液制剂在间质性膀胱炎治疗中的应用 将30只大鼠通过膀胱冷冻受损，将一支浸有液氮的棉签引入膀胱内，保留片刻后诱发 间质性膀胱炎，然后分为三组。试验组1大鼠在冷冻受损的48小时后麻醉固定，接受治疗 1次，将膀胱保护液制剂引入大鼠膀胱内并保留30min ;试验组2大鼠接受与试验组1相同 的治疗，但是次数为3次；试验组3不接受治疗。随后用过量的硫喷妥钠将大鼠处死并切除 膀胱，膀胱组织HE染色显示单核炎症细胞，甲苯胺蓝特殊染色显示肥大细胞。表1为各试 验组单核炎症细胞数和肥大细胞数。
[0021] 表1 欠奸胳和??垃你·点細
細 在甲苯胺蓝染色实验过程中可以观察到试验组3大鼠的组织学研究显示胶原蛋白纤 维呈条纹结构丧失性破坏，试验组1结缔组织表现出了明显的有利变化，而试验组2结缔组 织的变化程度更加明显。从表1的数据也可以看出膀胱保护液制剂组明显优于其他各组，
【主权项】
1. 一种以几丁糖为主要成分的膀胱保护液制剂，其特征在于，它由以下重量配比的原 料制成： 几丁糖 0.20% ~2. 00% 磷酸二氢钠 0.01%~0.20% 磷酸氢二钠 0.01%~0.20% 氯化钠 0.10%~L00% 注射用水 97. 6%~99. 7%。2. -种如权利要求1所述的膀胱保护液制剂的生产工艺，其特征在于，均在无菌保证 的条件下操作，其工艺为： (1) 按照配制浓度将磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠加入注射用水中，并用已灭菌的 0. 22 μ m滤芯进行除菌过滤，配制得磷酸盐缓冲液； (2) 上述溶液完全溶解后，加入几丁糖除菌干粉，放置于摇床中振摇直至溶液完全溶 解； (3) 在无菌条件下进行灌装，即得含几丁糖的膀胱保护液制剂半成品； (4) 将几丁糖膀胱保护液制剂半成品进行湿热灭菌，即得含几丁糖的膀胱保护液制剂 成品。3. -种如权利要求1所述的膀胱保护液制剂的用途，其特征在于，可通过覆盖膀胱内 膜，增强膀胱粘膜粘附力，隔离尿液及结晶、残渣等刺激物对非细菌性膀胱炎内膜刺激，最 大限度的减少有害物质对膀胱粘膜的刺激和侵害，从而减轻非细菌性膀胱炎造成的尿频、 尿急及膀胱疼痛等不适症状。
【文档编号】A61K31/722GK105982910SQ201510044290
【公开日】2016年10月5日
【申请日】2015年1月29日
【发明人】黄慧娟, 刘志雯, 张军东, 吴剑英
【申请人】上海建华精细生物制品有限公司