评估固体制剂活性物溶出性质的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及固体制剂产品与材料的评估方法，更具体地说，涉及关于固体制剂活 性物溶出性质的评估方法。术语"溶出"包括本领域中术语"释放"之意。
[0002] 背景和相关技术
[0003] 固体制剂指含固体活性物的制剂和活性物以非固体的形式存在于固体中的制剂， 比如，人或畜用的药物固体制剂、固体制剂农药等。固体制剂的一个共同特点是，在施药后 (以下有时称"体内"），活性物需要从制剂中溶出或释放（以下统称"溶出"）才能被吸收 或起作用。固体制剂活性物的溶出性质，可影响其在体内被吸收的速度与程度，或影响其作 用。控制固体制剂活性物在体内的溶出动力学，可以控制固体制剂活性物的吸收或作用过 程的动力学，从而控制固体制剂活性物的理想效果和不理想的副作用。
[0004] 评估固体制剂活性物溶解性质最常用的传统方法是，以溶出过程的时间为自变 量，与参比制剂或标准对比活性物的溶出速度或累积溶出度。比如，在我们递交本申请书 时，世界各国和地区的药典中评估各药物固体制剂溶出性质的方法（步骤10,图1)，基本上 都是以所述时间（20,图2)为自变量，与药典标准值对比所述累积溶出度的值（22,图2)。 见图1框图所示的方法和图2的示例。极少数情况下使用的方法（步骤30,图3)，以所述 时间（20,图4)为自变量，与参比制剂或标准对比所述溶出速度的值（42,图4)。见图3框 图所示的方法和图4的示例。
[0005] 因为过程的时间是过程的参数，传统方法评估的是一个制剂的溶出过程。当制剂 在实验室（以下有时称"体外"）测试中的溶出过程条件，即随时间和空间变化（或不变） 的、溶解过程中的流体力学和溶媒的理化性质条件，与体内过程（如人体胃肠道内）不同 时，体外的过程与体内的过程便不同。对体外过程的评估不能与对体内过程的评估同日而 语。胃肠道内流体力学的复杂性使得其难以在实验室溶出测试条件下模拟。在这种情况下， 传统方法评估体外溶出过程时并没有评估体内。
[0006] 在过程时间点上的累积溶出度，代表的是固体制剂活性物在该过程中该时间点时 溶出的程度。在过程时间点上的溶出速度，代表的是固体制剂活性物在该过程中该时间点 时的溶出速度。二者均是与过程不能分开的性质，而非制剂本身的、独立于过程的性质。故 传统方法也没有评估固体制剂本身的性质。
[0007] 在过程时间点上，累积溶出度随制剂样品的变异，代表的是不同过程在该时间点 时制剂活性物溶出程度上的变异。在过程时间点上，活性物溶出速度随制剂样品的变异，代 表的是不同过程在该时间点时活性物溶出速度上的变异。这些均代表的是过程的变异，受 过程流体力学溶出条件和样品在过程的前部分溶出速度差异的积累影响很大，而非单独地 和直接地是制剂本身、独立于过程的差异。现实数据表明，在过程时间点上变异的值常常可 以是很大（27,图2和43,47,图4值常见，在溶出过程早期、溶出速度大时的时间点上，这些 变异的值更大），而固体制剂的重要溶出特性，比如药物固体制剂影响其生物利用度的溶出 特性，变异不一定大。反过来，当药物固体制剂影响其生物利用度的溶出特性变异大时，在 过程时间的某些点上（溶出过程后期、溶出速度小时），累积溶出度和溶出速度随制剂样品 的变异不一定大。所以，传统方法中所测数据的变异值，不能方便地和可靠地用来代表有意 义的、样品变异的大小。一般地说，传统方法基本上缺乏和不设立样品变异标准（21，23,图 2)，不评估样品的变异。
[0008] 为了克服传统方法的缺点，本发明提出新方法。
【发明内容】
[0009] 方法一可以特征性地表述为，一种评估固体制剂活性物溶出性质的方法，含如下 步骤：以该活性物从该制剂的累积溶出度为至少一自变量，与参比制剂或标准比较下述至 少一员的值：(a)该活性物在给定流体力学和溶媒理化性质条件下的溶出速度；(b)所述溶 出速度在所述至少一自变量之给定数值范围上的平均；（C)该制剂的颗粒对溶媒流体的阻 抗；和（d)所述阻抗在所述至少一自变量之给定数值范围上的平均。
[0010] 在该方法优化的实施案例之一中，所述至少一自变量是唯一的自变量。
[0011] 在该方法优化的另一实施案例中，所述至少一自变量仅还含制剂与溶媒的接触时 间。
[0012] 在该方法优化的又一实施案例中，所述一员是所述（a)该活性物在给定流体力学 和溶媒理化性质条件下的溶出速度。
[0013] 在该方法优化的又一实施案例中，所述一员是所述（b)所述溶出速度在所述至少 一自变量之给定数值范围上的平均。
[0014] 在该方法优化的再又一实施案例中，所述一员是所述（C)该制剂的颗粒对溶媒流 体的阻抗。
[0015] 在该方法优化的再又一实施案例中，所述一员是所述（d)所述阻抗在所述至少一 自变量之给定数值范围上的平均。
[0016] 该方法优化的再又一实施案例还含如下步骤：与参比制剂或标准比较所述值在所 述制剂的样品上变异的程度。
[0017] 在该方法优化的一实施案例中，所述一员是所述（a)该活性物在给定流体力学和 溶媒理化性质条件下的溶出速度，该方法还进一步特征性地含如下步骤：与参比制剂或标 准比较所述值在不同所述流体力学和溶媒理化性质条件下变异的程度。
[0018] 在该方法优化的又一实施案例中，所述一员是所述（b)所述溶出速度在所述至少 一自变量之给定数值范围上的平均，该方法还进一步特征性地含如下步骤：与参比制剂或 标准比较所述值在不同所述流体力学和溶媒理化性质条件下变异的程度。
[0019] 方法二可以特征性地表述为，一种评估固体制剂活性物溶出性质的方法，含如下 步骤：以该活性物从该制剂的累积溶出度为至少一自变量，与参比制剂或标准比较下述至 少一员：(a)在不同流体力学和溶媒理化性质条件下，该活性物溶出速度的值变异的程度； (b)在不同流体力学和溶媒理化性质条件下，所述溶出速度在所述至少一自变量之给定数 值范围上的平均值变异的程度。
[0020] 与传统方法以过程时间为自变量，累积溶出度或溶出速度为因变量评估一个溶出 过程不同，本发明提出的方法，以累积溶出度为至少一自变量，评估制剂活性物在给定流体 力学和溶媒理化性质条件下的溶出速度，或在某些情况下与其相关、能取而代之或近似衡 量该速度的制剂理化性质，或评估这些速度和性质在所述至少一自变量之给定数值范围上 的平均值。
[0021] 累积溶出度被用来代表制剂活性物的溶解程度。以其为自变量，在给定流体力学 和溶媒理化性质条件下的溶解速度或与其相关的制剂理化性质，代表的是制剂在其活性物 的不同溶解程度即不同溶解状态下的速度或与其相关的理化性质，而非一个溶解过程的性 质。与溶媒接触的时间被当作是溶解条件之一。本发明提出的方法因此评估的是固体制剂 活性物本身的、独立于溶解过程的溶出性质。这些性质与制剂活性物的表面积和制剂颗粒 的材料组成及结构，有因果关系，因而与制剂的配方与生产工艺，有因果关系。这些性质与 制剂所参与的任何溶解过程的溶解速度有因果关系，因而与制剂体内的溶解过程有因果关 系。
[0022] 累积溶出度也被用来代表制剂活性物给定的一个部分。以其为自变量的溶出速度 代表的是其给定部分的溶出速度。速度的变异程度便是该部分溶出速度的变异程度。本发 明方法因此有评估固体制剂溶出特性随样品变异程度的能力。本发明方法也因此有评估固 体制剂溶出特性随不同溶出条件变异程度的能力。
[0023] 以上这些优点、特征、优化的实施方式和本发明方法的其它优点、特征和优化的实 施方式，可从下面对实施案例的一些更为详细的描述，并参照附图，来进一步了解。
[0024] 附图简要说明
[0025] 附图中：
[0026] 图1框图示意传统方法实施案例之一中特征的一步。
[0027] 图2是依据图1实施案例进行的数据对比示例。
[0028] 图3框图示意传统方法另一实施案例中特征的一步。
[0029] 图4是依据图3实施案例进行的数据对比示例。
[0030] 图5框图示意本发明方法实施案例之一中的特征步骤。
[0031] 图6是依据图5实施案例进行的数据对比示例。
[0032] 图7框图示意本发明方法的又一实施案例。
[0033] 图8是依据图8实施案例进行的数据对比示例。
[0034] 图9框图示意本发明方法的另一实施案例。
[0035] 图10是依据图9实施案例进行的数据对比示例。
[0036] 图11框图示意本发明方法的又一实施案例。
[0037] 图12是依据图11实施案例进行的数据对比示例。
[0038] 实施案例描述
[0039] 参照图5框图和图6数据，本实施案例是评估固体制剂活性物溶出性质的一个方 法，应用于一个药物固体制剂产品的溶出性质质量评估。该方法含步骤50(图5)，在给定 流体力学和溶媒理化性质的条件下，以制剂活性物的累积溶出度出〇，图6)为自变量，与一 预先制定的药物溶出标准（66)比较制剂活性物的溶出速度值（62)及该溶出速度在制剂样 品上变异程度的值(64)。如图6所示，按惯例，自变量（累积溶出度60)的值置于表的