非布司他改进的释放剂型及其制备方法与流程

本发明涉及固体制剂，其显示改善的药物从制剂中溶出的性能。另外，本发明还涉及使用本发明的固体制剂治疗某些疾病的方法。
背景技术：
：非布司他(febuxostat)化学名为2-[(3-氰基-4-异丁氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑羧酸，分子式为c16h16n2o3s，分子量为316.374，其结构式如下：其由日本帝人公司于2004年在日本申请上市，其年底在美国申请上市，ipsen公司在欧洲申请上市，目前非布司他片国内已有上市。非布司他为新一代黄嘌呤氧化酶的有效的、非嘌呤的选择性抑制剂，可选择性抑制黄嘌呤氧化酶(xo)，降低高尿酸血症痛风患者血液中的尿酸水平，治疗痛风，其血浆蛋白结合率高达99.3％，vd为33-66l，主要在肝中代谢成葡萄糖苷酸，少部分被氧化和以原型药物形式代谢，t1/2为5-8小时，cl为10-20l/h。目前已有的非布司他上市制剂仅为立即释放制剂，尚无可商购的延迟或缓释非布司他制剂，常见不良反应有痛风发作、关节痛、恶心、皮疹和肝功能紊乱。普通制剂体外释放速度迅速，具有突释效应，从而导致血药浓度上升迅速，增加了不良反应的发生率，主要副反应是在治疗中伴有痛风发作且有量效关联从而导致患者顺应性差。另一方面，非布司他的体内和体外研究表明，其主要吸收部位在小肠且长时间提供100ng/ml以上血药浓度可以发挥95％或更大的黄嘌呤氧化酶抑制作用从而减少副作用的发生。非布司他立即释放制剂cmax较高且维持有效血药浓度(>100ng/ml)的时间较短。因此，本发明提供一种改进的非布司他的释放剂型，有效解决突释问题，降低峰浓度，延长有效血药浓度时间，降低副反应，具有良好的市场前景和应用价值。cn103210084a及us20140357683a公开了几种非布司他的改进的释放剂型，该专利申请中公开了几种不同的非布司他微丸制剂，其共同特点为以丸芯上药工艺作为非布司他速释部分的制备方法，其速释部分微丸的释放行为与普通片相同甚至快于普通制剂。然而，为了保证药物产品的有效性和安全性，药物制剂的性能是非常重要的，例如药物在人体内的溶出性能等等。换句话说，药物产品应可以保证一定的药物溶出水平。如果药物从药物制剂中溶出太快，药物的血药浓度会快速的提高，带来副作用高的风险。技术实现要素：本发明的目的是更加有效的降低患者口服非布司他后体内血药浓度的峰值(cmax)并可以在较长时间段内维持有效血药浓度(>100ng/ml)。本发明一方面提供了一种改进的非布司他组合物，其包含立即释放非布司他组分和在6-12小时的时间内缓慢释放药物的非布司他缓释微丸，其中立即释放非布司他组分可以是微片、颗粒或微丸的形式；非布司他缓释微丸包含含药丸芯以及包覆含药丸芯的缓释衣层。其中，组合物中非布司他的总有效量可以为10-120mg。基于组合物中非布司他总含量，立即释放非布司他组分的药物含量百分比为10-40％，缓释微丸的药物含量百分比为60-90％。当立即释放非布司他组分为微丸形式时，所述微丸可包含含药丸芯，所述含药丸芯可包含非布司他以及药学上可接受的赋形剂，例如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等。基于微丸的总重量，立即释放非布司他微丸中各组分重量百分比可以是：非布司他5-50％，填充剂20-80％，崩解剂1％-10％，以及任选的粘合剂1-10％、润滑剂0.05-5％；优选：非布司他10-40％，填充剂30-80％，崩解剂3％-8％，以及任选的粘合剂1-10％、润滑剂0.05-2％。进一步地，立即释放非布司他微丸还可包含隔离衣层，用于包覆含药丸芯，其中隔离衣层包含隔离衣层材料。基于微丸的总重量，所述隔离衣层材料的重量不大于20％。当立即释放非布司他组分为微片或颗粒形式时，其组成及含量可以与所述立即释放非布司他微丸的组成及含量相同。所述非布司他缓释微丸的含药丸芯可包含非布司他以及药学上可接受的赋形剂，例如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等。基于微丸的总重量，非布司他缓释微丸中各组分重量百分比可以是：非布司他5-50％，填充剂20-80％，崩解剂1％-10％，以及任选的粘合剂1-10％、润滑剂0.05-5％；优选：非布司他10-40％，填充剂30-80％，崩解剂3％-8％，以及任选的粘合剂1-10％、润滑剂0.05-2％；更优选地，可采用立即释放非布司他微丸作为含药丸芯制备缓释微丸。非布司他缓释微丸的缓释衣层可包含缓释衣膜材料，基于微丸的总重量，所述缓释衣膜材料的重量为5-50％。进一步地，非布司他缓释微丸还可包含增塑剂，用于改善包衣层的物理特征，其含量为基于微丸总重量计的0.25％～10％。进一步地，非布司他缓释微丸还可包含抗粘剂，其含量为不大于微丸总重量计的20％。进一步地，非布司他缓释微丸还可包含隔离衣层，用于包覆含药丸芯，隔离含药丸芯与缓释衣层。其中隔离衣层包含隔离衣层材料，基于微丸的总重量，所述隔离衣层材料的重量不大于20％。本发明另一方面提供了一种改进的非布司他组合物，其包含立即释放非布司他组分和在ph5.5-6.8条件下缓慢释放的非布司他肠溶缓释微丸，其中立即释放非布司他组分可以是微片、颗粒或微丸的形式；非布司他肠溶缓释微丸可包含(1)含药丸芯，(2)包覆含药丸芯的缓释衣层以及(3)包覆缓释衣层的肠溶衣层。其中，组合物中非布司他的总有效量可以为10-120mg，基于组合物中非布司他总含量，立即释放非布司他组分的药物含量百分比为10-40％，肠溶缓释微丸的药物含量百分比为60-90％。当立即释放非布司他组分为微丸形式时，所述微丸可包含含药丸芯，所述含药丸芯可包含非布司他以及药学上可接受的赋形剂，例如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等。基于微丸的总重量，立即释放非布司他微丸中各组分重量百分比可以是：非布司他5-50％，填充剂20-80％，崩解剂1％-10％，以及任选的粘合剂1-10％、润滑剂0.05-5％；优选：非布司他10-40％，填充剂30-80％，崩解剂3％-8％，以及任选的粘合剂1-10％、润滑剂0.05-2％。进一步地，立即释放非布司他微丸还可包含隔离衣层，用于包覆含药丸芯，其中隔离衣层包含隔离衣层材料。基于微丸的总重量，所述隔离衣层材料的重量不大于20％。当立即释放非布司他组分为微片或颗粒形式时，其组成及含量可以与所述立即释放非布司他微丸的组成及含量相同。所述非布司他肠溶缓释微丸的含药丸芯可包含非布司他以及药学上可接受的赋形剂，例如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等。基于微丸的总重量，肠溶缓释微丸中各组分重量百分比可以是：非布司他5-50％，填充剂20-80％，崩解剂1％-10％，以及任选的粘合剂1-10％、润滑剂0.05-5％；优选：非布司他10-40％，填充剂30-80％，崩解剂3％-8％，以及任选的粘合剂1-10％、润滑剂0.05-2％；更优选地，可采用立即释放非布司他微丸作为含药丸芯制备肠溶缓释微丸。非布司他肠溶缓释微丸的缓释衣层可包含缓释衣膜材料，基于微丸的总重量，所述缓释衣膜材料的重量为5-50％。非布司他肠溶缓释微丸的肠溶衣层可包含肠溶衣膜材料，基于微丸的总重量，所述肠溶衣膜材料的重量为5-40％。进一步地，非布司他肠溶缓释微丸还可包含增塑剂，用于改善包衣层的物理特征，其含量为基于微丸总重量计的0.25％～10％。进一步地，非布司他肠溶缓释微丸还可包含抗粘剂，其含量为不大于微丸总重量计的20％。进一步地，非布司他肠溶缓释微丸还可包含隔离衣层，用于隔离含药丸芯、缓释衣层或肠溶衣层。其中隔离衣层包含隔离衣层材料，基于微丸的总重量，所述隔离衣层材料的重量不大于20％。本发明另一方面提供了一种改进的非布司他组合物，其包含立即释放非布司他组分和在ph6.8的条件下释放药物的非布司他肠溶微丸，其中立即释放非布司他组分可以是微片、颗粒或微丸的形式；非布司他肠溶微丸包含含药丸芯以及包覆含药丸芯的肠溶衣层。其中组合物中非布司他的总有效量可以为10-120mg。基于组合物中非布司他总含量，立即释放非布司他微丸的药物含量百分比为10-40％，肠溶微丸的药物含量百分比为60-90％。其中立即释放非布司他微丸在患者服下后立即释放活性药物；非布司他肠溶微丸在ph6.8的条件下开始释放活性药物，达到释放条件时可立即释放，也可缓慢释放。当立即释放非布司他组分为微丸形式时，所述微丸可包含含药丸芯，所述微丸的含药丸芯可包含非布司他以及药学上可接受的赋形剂，例如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等。基于微丸的总重量，立即释放非布司他微丸中各组分重量百分比可以是：非布司他5-50％，填充剂20-80％，崩解剂1％-10％，以及任选的粘合剂1-10％、润滑剂0.05-5％；优选：非布司他10-40％，填充剂30-80％，崩解剂3％-8％，以及任选的粘合剂1-10％、润滑剂0.05-2％。进一步地，立即释放非布司他微丸还可包含隔离衣层，用于包覆含药丸芯，其中隔离衣层包含隔离衣层材料。基于微丸的总重量，所述隔离衣层材料的重量不大于20％。所述非布司他肠溶微丸的含药丸芯可包含非布司他以及药学上可接受的赋形剂，例如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等。基于微丸的总重量，非布司他肠溶微丸中各组分重量百分比可以是：非布司他5-50％，填充剂20-80％，崩解剂1％-10％，以及任选的粘合剂1-10％、润滑剂0.05-5％；优选：非布司他10-40％，填充剂30-80％，崩解剂3％-8％，以及任选的粘合剂1-10％、润滑剂0.05-2％；更优选地，可采用立即释放非布司他微丸作为含药丸芯制备肠溶微丸。非布司他肠溶微丸的肠溶衣层可包含肠溶衣膜材料，基于微丸的总重量，所述肠溶衣膜材料的重量为5-40％。进一步地，非布司他肠溶微丸还可包含增塑剂，用于改善包衣层的物理特征，其含量为基于微丸总重量计的0.25％～10％。进一步地，非布司他肠溶微丸还可包含抗粘剂，其含量为不大于微丸总重量计的20％。进一步地，非布司他肠溶微丸还可包含隔离衣层，用于包覆含药丸芯，隔离含药丸芯与肠溶衣层。其中隔离衣层包含隔离衣层材料，基于微丸的总重量，所述隔离衣层材料的重量不大于20％。当立即释放非布司他组分为微片或颗粒形式时，其组成及含量可以与所述立即释放非布司他微丸的组成及含量相同。在本发明提供的药物组合物中，所述的药学上可接受的赋形剂可以为常用的赋形剂，其中，所述的填充剂可以为微晶纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、甘露醇和二氧化硅中的一种或者多种。所述的粘合剂可以为羟丙甲基纤维素、羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠以及聚维酮中的一种或者多种。所述的崩解剂可以为低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠以及交联聚维酮中的一种或者多种。所述的润滑剂可以为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇以及氢化植物油中的一种或者多种。所述的增塑剂可以为枸橼酸三乙酯、枸橼酸三丁酯、聚乙二醇、邻苯二甲酸三乙酯、邻苯二甲酸三丁酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、硬脂酸甘油酯、丁二酸二乙酯、丙二醇、蓖麻油和三乙酸甘油酯中的一种或多种。所述的抗粘剂可以为滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、胶态二氧化硅、单硬脂酸甘油酯和硅酸镁中的一种或多种。所述的隔离衣层材料可以是羟丙甲纤维素、甲基纤维素、聚维酮、聚乙烯醇、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素中的一种或多种；优选羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素或者两者的混合物；更优选羟丙甲基纤维素。所述的缓释衣成膜材料可以是聚醋酸乙烯酯或水分散体产品(例如kollicoatsr30d)，丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物或其水分散体(例如kollicoatemm30d或eudragitne30d)，丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物或其水分散体(例如eudragitrs30d或eudragitrl30d)，乙基纤维素或其其水分散体(例如aquacoat或surelease或易时达中的一种或几种)，优选eudragitne30d、eudragitrs30d和eudragitrl30d中的一种或几种；更优选eudragitne30d和eudragitrl30d一种或两种的混合物。肠溶衣成膜材料可以是乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸-1,2,4-苯三酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、共聚的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯及上述成膜材料对应的市售产品中的一种或多种；优选聚丙烯酸树脂类及其水分散体产品(例如eudragitl100、聚丙烯酸树脂ii、eudragits100、聚丙烯酸树脂iii、eudragitl100-55、eudragitl30d-55等)；更优选尤特奇系列产品(例如eudragitl100、eudragits100或两者复配)。本发明还提供了一种改进的非布司他组合物，其包含立即释放非布司他微丸和在6-12小时的时间内缓慢释放药物的非布司他缓释微丸，其中立即释放非布司他微丸包含基于立即释放非布司他微丸总重量的10-40％的非布司他，30-80％的填充剂，所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素和二氧化硅中的一种或几种，3-8％的崩解剂，所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠以及交联聚维酮中的一种或几种，1-10％的粘合剂，所述粘合剂选自羟丙甲基纤维素、羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠以及聚维酮中的一种或几种；其中非布司他缓释微丸包含基于非布司他缓释微丸总重量的60-90％的立即释放非布司他微丸，5-50％的包覆立即释放非布司他微丸的缓释衣层，其包含缓释衣成膜材料，所述缓释衣成膜材料选自丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物和丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物中的一种或几种，0.25-10％的柠檬酸三乙酯，其中所述非布司他缓释微丸中非布司他的含量占组合物中非布司他总含量的60-90％。本发明还提供了一种改进的非布司他组合物，其包含立即释放非布司他微丸和在ph5.5-6.8条件下缓慢释放的非布司他肠溶缓释微丸，其中立即释放非布司他微丸包含基于立即释放非布司他微丸总重量的10-40％的非布司他，30-80％的填充剂，所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素和二氧化硅中的一种或几种，3-8％的崩解剂，所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠以及交联聚维酮中的一种或几种，1-10％的粘合剂，所述粘合剂选自羟丙甲基纤维素、羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠以及聚维酮中的一种或几种；其中非布司他肠溶缓释微丸包含基于非布司他肠溶缓释微丸总重量的60-90％的立即释放非布司他微丸，5-50％的包覆立即释放非布司他微丸的缓释衣层，其包含缓释衣成膜材料，所述缓释衣成膜材料选自丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物和丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物中的一种或几种，5-40％的包覆缓释衣层的肠溶衣层，其包含肠溶衣成膜材料聚丙烯酸树脂，0.25-10％的柠檬酸三乙酯，其中所述非布司他肠溶缓释微丸中非布司他的含量占组合物中非布司他总含量的60-90％。本发明还提供了一种改进的非布司他组合物，其包含立即释放非布司他微丸和在ph6.8的条件下释放药物的非布司他肠溶微丸，其中立即释放非布司他微丸包含基于立即释放非布司他微丸总重量的10-40％的非布司他，30-80％的填充剂，所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素和二氧化硅中的一种或几种，3-8％的崩解剂，所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠以及交联聚维酮中的一种或几种，1-10％的粘合剂，所述粘合剂选自羟丙甲基纤维素、羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠以及聚维酮中的一种或几种；其中非布司他肠溶微丸包含基于非布司他肠溶微丸总重量的60-90％的立即释放非布司他微丸，5-40％的包覆立即释放非布司他微丸的肠溶衣层，其包含肠溶衣成膜材料聚丙烯酸树脂，0.25-10％的柠檬酸三乙酯，其中所述非布司他肠溶微丸中非布司他的含量占组合物中非布司他总含量的60-90％。本发明中公开的非布司他制剂可以有效降低血药峰的cmax值。由于本发明公开的改进的非布司他组合物包含以挤出滚圆等工艺制备的速释微丸，与丸芯上药工艺相比，可以在速释阶段提供更加平稳的药物释放速率，从而达到更加有效的降低cmax并在较长时间段内维持有效血药浓度(>100ng/ml)的治疗目的。本发明提供的非布司他口服改进释放剂型解决了现有市售普通制剂因溶出速度过快，突释效应明显且维持有效血药浓度时间过短，不良反应发生率高的问题。本发明还提供了制备改进的非布司他组合物的制备方法，包括：将非布司他与药学上可接受的赋形剂混合制备立即释放非布司他组分；将非布司他与药学上可接受的赋形剂混合得到含药丸芯，然后包衣制备非布司他缓释/肠溶微丸。进一步地，制备步骤可包括：先制备立即释放部分，再制备缓释/肠溶部分，最后将立即释放非布司他部分和缓释/肠溶部分按比例混合后分装，得到非布司他口服改进释放剂型。其中，如若制备微丸形式的立即释放非布司他组分，其含药丸芯可采用常规的制粒方法制备，例如可以是挤出滚圆法；如若制备微片或颗粒形式的立即释放非布司他组分，可采用常规的方法(如干法制粒或湿法制粒)制备颗粒，以及任选地将颗粒压片制备微片，或可采用常规方法将药物与辅料混合后直接压片制备微片。缓释/肠溶部分的含药丸芯可采用常规的制粒方法制备，例如可以是挤出滚圆法。包衣的制备可采用流化床包衣法用包衣材料包衣，再经过热处理，即可得非布司他缓释/肠溶部分。本发明提供的改进的非布司他组合物具有优异的黄嘌呤氧化酶抑制活性，可用于与高尿酸血症有关的疾病，特别是痛风患者的高尿酸血症的治疗。附图说明图1显示实施例1、2、4-8中得到的制剂以及普通速释片的溶出曲线图。图2显示实施例9中得到的制剂及普通速释片的溶出曲线图。具体实施方式以下为本发明的具体实施方式，实施例是为进一步描述本发明而不是限制本发明。凡与本发明等效的技术方案均属于本发明的保护范围。实施例1由立即释放非布司他部分和在约24小时的时间内缓慢释放药物的非布司他缓释微丸组成的非布司他制剂下列组合物为单脉冲和缓慢释放药物递送系统，其中单个胶囊包含两种类型的非布司他颗粒/微丸。一个脉冲由共含20mg非布司他的立即释放非布司他颗粒组成，其中非布司他在患者摄入后立即释放。胶囊的剩余部分包含共含20mg非布司他的控制释放非布司他微丸，此微丸在约24小时的延长的时间段内释放(在患者摄入后立即开始)。立即释放非布司他颗粒系由干法制粒工艺制备，其处方组成列在下表1中。控制释放24小时的微丸组成列在表2、3中。立即释放非布司他部分表1.立即释放非布司他微丸处方将非布司他与填充剂等辅料混合均匀后，使用聚维酮作为粘合剂制备软材；将软材置挤出机中挤出，挤出物置滚圆机中滚圆制备丸芯，烘干，既得立即释放非布司他微丸；非布司他缓释部分表2含药丸芯处方将非布司他与填充剂等辅料混合均匀后，使用聚维酮作为粘合剂制备软材；将软材置挤出机中挤出，挤出物置滚圆机中滚圆制备丸芯，烘干，既得含药丸芯。表3缓释层包衣处方将含药丸芯置于流化床中，采用底喷方式用缓释包衣材料包衣，热处理，既得非布司他缓释微丸。实施例2由立即释放非布司他部分和在ph6.8条件下约12小时的时间内缓慢释放药物的非布司他缓释微丸组成的非布司他制剂下列组合物为单脉冲和在特定ph条件下缓慢释放药物递送系统，其中单个胶囊包含两种类型的非布司他微丸。一个脉冲由共含12mg非布司他的立即释放非布司他微丸组成，其中非布司他在患者摄入后立即释放。胶囊的剩余部分包含共含28mg非布司他的在特定ph条件下(ph6.8)缓慢释放非布司他微丸，此非布司他在ph6.8条件下约12小时的延长的时间段内释放(在患者摄入后立即开始)。立即释放非布司他微丸由挤出滚圆工艺制备，其处方组成列在下表4中。ph6.8条件下缓慢释放微丸组成列在下表5、6中。立即释放非布司他部分表4.立即释放非布司他颗粒处方组成：处方量的非布司他粉碎，与填充剂过80目筛混合均匀后，加入崩解剂和润滑剂，干法压制，整粒制备含药丸芯，即得立即释放非布司他颗粒。非布司他缓释/肠溶部分微丸表5.含药丸芯处方将非布司他与填充剂等辅料混合均匀后，使用聚维酮作为粘合剂制备软材；将软材置挤出机中挤出，挤出物置滚圆机中滚圆制备丸芯，烘干，既得含药丸芯。表6.肠溶层包衣处方将含药丸芯置于流化床中，采用底喷方式用时滞包衣材料包衣，热处理，既得非布司他缓释/肠溶部分。实施例3人体药代动力学研究以市售40mg规格非布司他片作为参比制剂，与实施例1和实施例2所获得的制剂一同进行人体药代动力学研究，研究结果见下表：表7.不同制剂药代动力学参数制剂cmax(ng/ml)tmax(h)auc0→∞(ng/ml*h)tc≥100μg/ml(h)fr(％)实施例1591±212.2313.286±0.7563522.18±981.161044.54实施例21067±788.3393.188±2.2676278.621±3186.5621279.38参比制剂1963.75±787.121.438±0.987908.342±3311.13510—cmax：最大血药峰浓度tmax：最大血药浓度时间auc0→∞：药时曲线面积tc≥100μg/ml：有效血药浓度c≥100μg/ml时间fr：相对生物利用度药代动力学研究结果表明，与市售非布司他片参比制剂相比，实施例1和实施例2能够降低药物的最大血药峰浓度，延长作用时间，发挥药物的缓释治疗作用，从而降低药物的副作用。但与参比制剂相比，实施例1与实施例2auc值偏低，因此，需要在目前可以有效降低cmax处方的基础上提高缓释/肠溶部分非布司他微丸的释放速度以提高药物的auc值。实施例4由立即释放非布司他部分和在ph6.8条件下(尤特奇l100-55/尤特奇s100＝1:8)缓慢释放非布司他微丸组成的非布司他制剂下列组合物为单脉冲和在ph6.8条件下缓慢释放药物递送系统，其中单个胶囊包含两种类型的非布司他微丸。一个脉冲由共含16mg非布司他的立即释放非布司他微丸组成，其中非布司他在患者摄入后立即释放。胶囊的剩余部分包含共含64mg非布司他的在ph6.8条件下缓慢释放非布司他微丸，此微丸在ph6.8条件下约12小时的延长的时间段内释放。立即释放非布司他部分的组成与实施例2中所述相同(见表4)，ph6.8条件下缓慢释放微丸组成列在下表8、9中。非布司他缓释/肠溶部分表8.含药丸芯处方将非布司他与填充剂等辅料混合均匀后，使用聚维酮作为粘合剂制备软材；将软材置挤出机中挤出，挤出物置滚圆机中滚圆制备丸芯，烘干，既得含药丸芯。表9.肠溶层包衣处方将含药丸芯置于流化床中，采用底喷方式用时滞包衣材料包衣，热处理，既得非布司他缓释/肠溶部分。实施例5由立即释放非布司他部分和在ph6.8条件下(尤特奇l100-55/尤特奇s100＝1:6)缓慢释放非布司他微丸组成的非布司他制剂下列组合物为单脉冲和在ph6.8条件下缓慢释放药物递送系统，其中单个胶囊包含两种类型的非布司他微丸。一个脉冲由共含16mg非布司他的立即释放非布司他微丸组成，其中非布司他在患者摄入后立即释放。胶囊的剩余部分包含共含64mg非布司他的在ph6.8条件下缓慢释放非布司他微丸，此微丸在ph6.8条件下约8小时的延长的时间段内释放。立即释放非布司他微丸的组成与实施例2中所述相同(见表4)，ph6.8条件下缓慢释放微丸组成列在下表10、11中。非布司他缓释/肠溶部分表10.含药丸芯处方将非布司他与填充剂等辅料混合均匀后，使用聚维酮作为粘合剂制备软材；将软材置挤出机中挤出，挤出物置滚圆机中滚圆制备丸芯，烘干，既得含药丸芯。表11.肠溶层包衣处方将含药丸芯置于流化床中，采用底喷方式用时滞包衣材料包衣，热处理，既得非布司他缓释/肠溶部分。实施例6由立即释放非布司他部分和在ph6.8条件下(尤特奇l100-55/尤特奇s100＝1:4)缓慢释放非布司他微丸组成的非布司他制剂下列组合物为单脉冲和在ph6.8条件下缓慢释放药物递送系统，其中单个胶囊包含两种类型的非布司他微丸。一个脉冲由共含16mg非布司他的立即释放非布司他微丸组成，其中非布司他在患者摄入后立即释放。胶囊的剩余部分包含共含64mg非布司他的在ph6.8条件下缓慢释放非布司他微丸，此非布司他在ph6.8条件下约4小时的延长的时间段内释放。立即释放非布司他微丸的组成与实施例2中所述相同(见表4)，ph6.8条件下缓慢释放微丸组成列在下表12、13中。非布司他缓释/肠溶部分表12.含药丸芯处方将非布司他与填充剂等辅料混合均匀后，使用聚维酮作为粘合剂制备软材；将软材置挤出机中挤出，挤出物置滚圆机中滚圆制备丸芯，烘干，既得含药丸芯。表13.肠溶层包衣处方将含药丸芯置于流化床中，采用底喷方式用时滞包衣材料包衣，热处理，既得非布司他缓释/肠溶部分。实施例7由立即释放非布司他部分和在约6小时时间内缓慢释放药物的非布司他缓释微丸组成的非布司他制剂下列组合物为单脉冲和在6小时时间内缓慢释放药物的递送系统，其中单个胶囊包含两种类型的非布司他微丸。一个脉冲由共含16mg非布司他的立即释放非布司他微丸组成，其中非布司他在患者摄入后立即释放。胶囊的剩余部分包含共含64mg非布司他的的缓慢释放非布司他微丸，此非布司他微丸在患者摄入后立即开始释放并在6小时时间内释放完全。立即释放非布司他微丸的组成列在下表14中。6小时缓慢释放微丸组成列在下表15中。表14.立即释放非布司他微丸处方将非布司他与填充剂等辅料混合均匀后，使用羟丙甲纤维素作为粘合剂制备软材；将软材置挤出机中挤出，挤出物置滚圆机中滚圆制备丸芯，烘干制备含药丸芯，即得立即释放非布司他微丸。表15.非布司他缓释微丸处方将立即释放微丸置于流化床中，采用底喷方式用缓释包衣材料包衣，热处理，既得非布司他缓释微丸。实施例8由立即释放非布司他部分和在ph5.5条件下开始释放且在ph6.8条件下约4小时释放完全的非布司他缓释微丸组成的非布司他制剂下列组合物为单脉冲和在ph5.5条件下开始释放且在ph6.8条件下约4小时释放完全的递送系统，其中单个胶囊包含两种类型的非布司他微丸。一个脉冲由共含16mg非布司他的立即释放非布司他微丸组成，其中非布司他在患者摄入后立即释放。胶囊的剩余部分包含共含64mg非布司他的缓慢释放非布司他微丸，此非布司他微丸在ph5.5条件下开始释放且在ph6.8条件下约4小时释放完全。立即释放非布司他微丸的组成与实施例7中所述相同(见表14)。缓释/肠溶微丸组成列在下表16中。表16.非布司他缓释/肠溶微丸处方将立即释放微丸置于流化床中，采用底喷方式用缓释包衣材料包衣及时滞包衣材料包衣，热处理，既得非布司他缓释/肠溶微丸。实施例9由立即释放非布司他部分和在ph6.9条件下2小时释放完全的延迟释放非布司他微丸组成的非布司他制剂下列组合物为双脉冲药物递送系统，其中单个胶囊包含两种类型的非布司他微丸。一个脉冲由共含16mg非布司他的立即释放非布司他微丸组成，其中非布司他在患者摄入后立即释放。胶囊的剩余部分包含共含64mg非布司他的延迟释放非布司他微丸，此非布司他微丸在ph6.9条件下2小时内释放完全。立即释放非布司他微丸的组成与实施例7中所述相同(见表14)。ph6.9条件下延迟释放微丸组成列在下表17中。表17.ph6.9延迟释放非布司他微丸处方将立即释放微丸置于流化床中，采用底喷方式用时滞包衣材料包衣，热处理，既得非布司他肠溶微丸。实验例根据中国药典2015版二部附录溶出检测方法1(桨法，75rpm，37℃)，使用1000ml的ph6.8的磷酸盐缓冲液为溶出介质，检测实施例1、2、4、5、6、7和8中得到的制剂以及普通速释片的溶出曲线。结果如图1所示。根据中国药典2015版二部附录溶出检测方法2(篮法，100rpm，37℃)，使用900ml的ph6.9的磷酸盐缓冲液为溶出介质，检测实施例9中得到的胶囊及普通速释片的的溶出曲线。溶出的过程可以在一定程度上反映出制剂在体内的行为。溶出速度可以提示制剂在胃肠道环境下api从制剂出释放的速度，而api的释放速度又会影响机体吸收的速度。如果溶出速度变慢，则机体吸收api的速度变慢，反应在药动学数据上即cmax的降低(同缓释制剂可以降低cmax的机理相同)。与普通速释片相比，本发明中所制备的制剂溶出速率有明显降低，即可推测出于速释片相比，本发明中的制剂(实施例1-9)均可降低cmax值。另外，本发明的实施例9的溶出数据与专利us20140357683a中给出的实施例5中的formulationb的溶出数据相比，前期溶出速度慢于formulationb而后期释放又完全，结合该专利信息，可以达到降低cmax，延长有效血药浓度时间的目的。当前第1页12