阿托伐他汀和氨氯地平的口服固体组合物及其制备方法
【专利说明】
[0001] 本申请是2011年06月30日提交的申请号为201110180761.6、发明名称为"阿托伐 他汀和氨氯地平的口服固体组合物及其制备方法"申请的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明属医药技术领域，更具体地说，设及一种阿托伐他汀或其可药用盐与氨氯 地平或其可药用盐的口服固体组合物，W及运种药物组合物的制备方法。
【背景技术】
[0003] 在我国，屯、脑血管疾病占死亡原因的首位，而高血压和高血脂是两种主要的可控 制的屯、脑血管疾病重要危险因素。高血压和高血脂常常合并存在，根据美国的一项调查， 40%的高血压病患者血清总胆固醇水平高于正常值，而高胆固醇血症患者中，46%有高血 压病。国内的调查也显示，35岁W上的人群中有2500万人同时患有高血压和高脂血症。当运 两种高发因素同时存在时，可显著提高屯、脑血管疾病的发病率和病死率，然而，只有不到 10%的患者同时使用降压及降脂药。
[0004] 氨氯地平是第=代二氨化晚类巧括抗药，1990年首次在英国上市，具有服用方便、 疗效显著、降压平稳持久、不良反应少等优点，是目前全球销售额最高的降压药。
[0005] 阿托伐他汀是3-径基-3-甲基-戊二酷辅酶A(HMG-CoA)还原酶的选择性、竞争性抑 制剂，HMG-CoA还原酶为胆固醇合成过程中的限速酶，阿托伐他汀通过抑制HMG-CoA还原酶 使内源性胆固醇合成减少，从而降低血浆中胆固醇和脂蛋白水平，并通过增加细胞表面的 肝脏低密度脂蛋白胆固醇(LDL)受体增强LDL的摄取和代谢。阿托伐他汀1997年首先在英国 上市，是目前公认疗效最好的降脂药。
[0006] 中国专利申请CN1268052A(公开日2000年9月27日）公开了将氨氯地平和阿托伐他 汀制备成组合物和联合用药，用于治疗屯、绞痛、动脉粥样硬化、高血压和高脂血症。中国专 利申请CN 1617717A(公开日为2005年5月18日）公开了一种含有氨氯地平和阿托伐他汀两 种活性成分，且杂质和/或降解产物水平较低的稳定组合物，W及该组合物的制备方法。由 于氨氯地平在湿热条件下不稳定，且和阿托伐他汀之间存在配伍禁忌，将二者混合后按常 规湿法制粒会使杂质水平明显增加。中国专利申请CN 1617717A(公开日为2005年5月18日） 采用的方法是先将阿托伐他汀用水进行湿法制粒、烘干，然后将氨氯地平和微晶纤维素的 混粉外加入阿托伐他汀的干颗粒中，再进行压片。但该制备方法工艺过程较为复杂，质量可 控性难W保证，且外加法压片颗粒细粉偏多，易造成压片时片重差异大。因此，本领域存在 运样的需要:提供一种杂质水平低、稳定性好，且工艺可控性好，适用于工业化生产的氨氯 地平和阿托伐他汀组合物及其制备方法。
【发明内容】
[0007] 本发明提供了一种杂质水平低、质量稳定，且工艺简便易行、可控性好，适用于工 业化生产的氨氯地平和阿托伐他汀口服固体组合物及其制备方法，成功地克服了现有技术 存在的上述不足。
[0008] 本发明的目的是提供一种氨氯地平和阿托伐他汀口服固体组合物。
[0009] 本发明的另一个目的是提供上述氨氯地平和阿托伐他汀口服固体组合物的制备 方法。
[0010] 具体地说，本发明提供了一种氨氯地平和阿托伐他汀口服固体组合物，它是由下 列重量百分含量的组份制备而成： 義氯化平説其可药用盐 1.8 ~ 10%
[00川阿托伐他汀或其可燕巧益 5~11孩 稳定剂 ！ 5~22% 稀释剂 25-35%： 崩解剂 3~5% 粗合剂 I ~ 5%
[001 ^ 助流剂 化2~10/0 润滑剂 化5~ 1 % 助润湿剂 0.2 - 1% 80袜积上的乙釀米溶激 撕~40%。
[0013] 在本发明提供的氨氯地平和阿托伐他汀口服固体组合物中，氨氯地平与阿托伐他 汀两种活性成分的重量比例为1:1，各组分的重量百分含量优选下述范围： 氨氯地平或其可药用盐 7-10% 阿托化化汁或其可药用盐 7~10% 稳定剂 18-20% 稀释剂 25 -30% 崩解剂 3~4%
[0014] 枯合剂 I 5 ~ 2.5% 助流剂 0 3 -06% 润滑剂 0,5~0.?〇/〇 助润湿剂 0.2-0.3% 80体积％^^上的乙醇水溶液 巧~巧％
[0015] 在本发明提供的氨氯地平和阿托伐他汀口服固体组合物中，氨氯地平与阿托伐他 汀两种活性成分的重量比例为1:2，各组分的重量百分含量优选下述范围： 氨氯地平或其可药用盐 3 5-5%
[0016] 阿托伐他汀或其可药用盐 7-10% 稳定剂 18-20% 稀释剂 29-34% 崩解剂 3 ~ 4% 粗合剂 1.5-2.5%
[0017] 助流剂 化3 ~ 0.6% 涧滑剂 0,5 - 0.7% 助润湿剂 0.2 ~ 0.3% 80体积乂上的乙醇水溶液 25 ~ 35%〇
[0018] 在本发明提供的氨氯地平和阿托伐他汀口服固体组合物中，氨氯地平与阿托伐他 汀两种活性成分的重量比例为1:4,各组分的重量百分含量优选下述范围： 義氯化平説其可錫用盐 1J ~ 2.6% 阿托伐幡汀或其可蘇巧盐 7.2-10.4% 稳定刻 19-2!% 稀释剂 29~33% 崩解剂 3 ~ 4%
[0019] 转合剂 1 5~2.5% 助流剂 0.3-0.6% 润滑剂 0.5-0.7% 助润湿剂 0.25 ~ 0.35% 80休积％从上的乙醇水溶液 28 ~ 36〇/〇。
[0020] 在本发明提供的氨氯地平和阿托伐他汀口服固体组合物中，所述阿托伐他汀或其 可药用盐可W为无定形、结晶或W上两者的混合物；而且可药用盐选自儀盐、锁盐、或巧盐 等药学上可接受的盐，优选半巧盐。
[0021] 在本发明提供的氨氯地平和阿托伐他汀口服固体组合物中，所述氨氯地平可药用 盐选自马来酸盐、苯横酸盐、盐酸盐、甲横酸盐、或氨漠酸盐等药学上可接受的盐，优选苯横 酸盐。
[0022] 在本发明提供的氨氯地平和阿托伐他汀口服固体组合物中，所述稳定剂为碱性金 属氧化物或其盐、或者碱±金属氧化物或其盐，例如碳酸钢、碳酸巧、碳酸氨巧、或碳酸儀 等，优选碳酸巧。
[0023] 稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、淀粉、山梨糖醇、甘露醇、麦芽糖、果 糖、大豆油、卵憐脂、蜂蜡、PEG400、或阳GlOOOO中的一种、或者两种或两种W上的混合物。
[0024] 在本发明提供的氨氯地平和阿托伐他汀口服固体组合物中，所述崩解剂选自簇甲 基纤维素钢、交联聚维酬、交取簇甲基纤维素钢、簇甲淀粉钢、或径丙纤维素中的一种或者 两种或两种W上的混合物。
[0025] 在本发明提供的氨氯地平和阿托伐他汀口服固体组合物中，所述助流剂选自二氧 化娃、滑石粉，或它们的混合物。
[0026] 在本发明提供的氨氯地平和阿托伐他汀口服固体组合物中，所述润滑剂选自硬脂 酸、硬脂酸儀、或硬脂酸巧中的一种、或者两种或两种W上的混合物。
[0027] 在本发明提供的氨氯地平和阿托伐他汀口服固体组合物中，所述粘合剂为径丙纤 维素、聚维酬K30、甲基纤维素钢、低取代甲基纤维素中的一种、或者两种或两种W上的混合 物;优选地，为径丙纤维素。
[00%]在本发明提供的氨氯地平和阿托伐他汀口服固体组合物中，所述80%体积W上的 乙醇水溶液;优选地，为90-98体积％乙醇水溶液。
[0029] 在本发明提供的氨氯地平和阿托伐他汀口服固体组合物中，所述助润湿剂选自十 二烷基硫酸钢、聚山梨醋类(例如聚山梨醋80)、司盘(例如司盘80)、阿拉伯胶、或丙二醇中 的一种、或者两种或两种W上的混合物。
[0030] 本发明提供的氨氯地平和阿托伐他汀口服固体组合物，优选地，为普通片、分散片 或胶囊。
[0031] 在一种本发明的优选实施方案中，本发明提供的氨氯地平和阿托伐他汀普通片， 它是由下列重量百分含量的组份制备而成： 苯碳酸氨氯地平 1.8-10% 阿托伐他汀待 5~11% 碳酸待 15-22% 微晶纤维素 10% 乳糖 10-13% 淀粉 7-12%
[0032] 叛甲淀粉销 3~5% 義丙纤维素 1-5% 聚山梨醋80 0.2 -1% 95体积％乙醇 20 -40% 二氣化廷 0.2-1% 硬脂酸辕 0.5 ~1%。