专利名称：制备格拉司琼中间体的新方法
技术领域：
本发明公开了一种简便的制备1-甲基吲唑-3-羧酸(I)的新方法。该化合物是合成5-HT受体抑制剂，如格拉司琼(Granisetron)等的重要中间体。 本发明的背景技术如下一般地，1-甲基吲唑-3-羧酸(I)可以由吲唑-3-羧酸(II)经由甲基化而成(如US4,946,966所报道)，考虑到吲唑环上有两个氮原子存在，均有可能被甲基化，常规方法所得产物均为1-甲基吲唑-3-羧酸和2-甲基吲唑-3-羧酸的混合物，需用层析的方法将其分离。美国专利US4,946,966所报道了一种可以选择性地获得1-甲基吲唑-3-羧酸的方法，系采用无水的极性溶剂(如醇类)，以醇钠为碱进行甲基化。使用该方法时，用金属钠与异丙醇反应制备异丙醇钠有一定的危险性，而且需要较长时间。另外，在实验中我们发现，异丙醇钠与原料吲唑-3-羧酸反应后形成钠盐，不溶于无水醇类溶剂，导致甲基化反应不完全，需回收未反应完的原料，操作较烦琐，实际收率远低于所报道的85～90％收率。另外，该方法要求无水体系，惰性气体保护，反应条件苛刻，不利于工业化大规模生产。
本发明的目的，就是提供一种简便、安全、高效的制备1-甲基吲唑-3-羧酸(I)的方法，适合于工业化大规模生产。
本发明的技术方案如下我们在合成该化合物时发现，在极性溶剂如丙酮和水(3∶1～10∶1，最好是6∶1)的混合溶剂中，或低级醇和水的混合溶剂中(如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇和水3∶1～10∶1混合，优选5∶1～6∶1)，用氢氧化钠或氢氧化钾等碱金属氢氧化物为碱，以硫酸二甲酯或碘甲烷等为甲基化试剂，将吲唑-3-羧酸(II)进行甲基化反应，可以获得较高纯度的1-甲基吲唑-3-羧酸，TLC检测未发现原料(II)，说明转化率为100％，重结晶可以获得纯的1-甲基吲唑-3-羧酸。
由于碘甲烷价格较高，综合考虑原料成本和产物收率，本发明的优选方案为
本发明的制备1-甲基吲唑-3-羧酸(I)的方法，与现有技术相比，采用极性溶剂的含水体系，如丙酮和水或低级醇/水，用工业上常用的氢氧化钠或氢氧化钾等碱金属氢氧化物为碱，替代了醇钠/无水醇，具有廉价、安全、操作简便的优点；反应混合物为单一体系，无不溶物，原料反应完全，产品收率以纯品计，丙酮和水体系可达85％以上，低级醇/水的体系可达70％以上；反应条件无特殊要求，无需设备及原料的无水处理及惰性气体保护，适合于工业化大规模生产。
该实施例为本发明的优选方案。
权利要求
1.一种制备1-甲基吲唑-3-羧酸的方法，其特征是在含水的混合溶剂中，碱存在下，用甲基化试剂对吲唑-3-羧酸进行甲基化。
2.根据权利要求1所述的制备1-甲基吲唑-3-羧酸的方法，其特征是混合溶剂可以是丙酮/水或低级醇/水。
3.根据权利要求1所述的制备1-甲基吲唑-3-羧酸的方法，其特征是碱可以是氢氧化钠或氢氧化钾等碱金属氢氧化物。
4.根据权利要求1所述的制备1-甲基吲唑-3-羧酸的方法，其特征是甲基化试剂可以是硫酸二甲酯或碘甲烷。
5.根据权利要求1所述的制备1-甲基吲唑-3-羧酸的方法，其特征是混合溶剂是丙酮/水，比例3∶1～10∶1。
6.根据权利要求1所述的制备1-甲基吲唑-3-羧酸的方法，其特征是混合溶剂是丙酮/水，比例是6∶1。
7.根据权利要求2所述的制备1-甲基吲唑-3-羧酸的方法，其特征是低级醇/水的混合溶剂中低级醇可以是甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。
8.根据权利要求1所述的制备1-甲基吲唑-3-羧酸的方法，其特征是混合溶剂是丙酮/水(6∶1)，碱是氢氧化钠，甲基化试剂为硫酸二甲酯。
全文摘要
本发明公开了一种制备1－甲基吲唑－3－羧酸的新方法。该化合物是合成5－HT受体抑制剂，如格拉司琼(Granisetron)等的重要中间体。在含水的混合溶剂中，碱存在下，用甲基化试剂对吲唑－3－羧酸进行甲基化，是简便、安全、高效的制备1－甲基吲唑－3－羧酸的方法，适合于工业化大规模生产。
文档编号C07D231/54GK1429816SQ0310076
公开日2003年7月16日 申请日期2003年1月23日 优先权日2003年1月23日
发明者费志刚, 孙海滨, 张海城, 黄道飞 申请人:宁波市天衡制药厂