专利名称：盐酸格拉司琼微乳凝胶剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及盐酸格拉司琼微乳凝胶剂及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术：
癌症是威胁人类健康和生命的重要因素之一，而放化疗作为癌症治疗的首选方法 已被越来越多的病人所接受，但放化疗常伴随一些副作用，尤以消化道反应最为常见，75% 以上的放化疗病人均会出现不同程度的恶心、呕吐。严重呕吐会导致水电解质失衡、营养缺 乏，削弱机体自身抵抗力，直接影响了放化疗的疗效和病人的生活质量。临床上，吩噻嗪类药物、多巴胺拮抗剂、抗组胺药可控制恶心呕吐，但是这些药物 有严重的神经中枢抑制或锥体外系不良反应。自葛兰素史克公司1987年开发出第一代高 选择性5-HT3受体拮抗剂昂丹司琼以来，很多5-HT3拮抗剂的衍生物相继问世，由于此类药 物选择性高、疗效好、不良反应少，已成为国内外止吐药市场的主流。在止吐药物方面，特别是5-HT3受体胺拮抗剂类药物的用药选择上，以昂丹司琼和 格拉司琼为主。临床上，格拉司琼因用药剂量小、起效快、控制急性呕吐优于昂丹司琼，其半 衰期比昂丹司琼约长2倍，止吐效果强5 11倍，已被列入“国家基本医疗保险药品目录”， 是一种较为经济的抗肿瘤辅助用药。盐酸格拉司琼(granisetron hydrochloride, GH)是一种具有高度选择性5_HT3 受体拮抗剂，由葛兰素 史克公司开发，主要剂型为注射剂，商品名为“康泉”。1991年在南 非首次上市，1993年12月获得FDA批准在美国上市，随后在欧美多国上市。用于肿瘤化疗、 放疗引起的恶心、呕吐的药物。经过广泛临床应用后，1995年美国北卡罗来纳大学医院修改 了《预防急性化疗诱发的恶心和呕吐指南》，GH 口服剂开始用于临床。1999年7月通过美国 FDA许可，GH片剂开始用于放疗引起的恶心呕吐症，成为一种较为经济的抗肿瘤辅助用药。 2000年罗氏公司接手GH后，其商品名为“凯特瑞”(Kytril)，经过临床研究，罗氏公司又申 请了新的适应症，2002年8月获得美国FDA的批准，注射剂用于手术后恶心和呕吐的治疗。 我国卫生部1995年批准天津中美史克公司生产GH，主要有静脉滴注针剂、口服片剂。1997 年我国批准宁波市天衡制药厂生产GH原料药、注射剂和片剂。到2002年底，我国拥有GH 新药生产批件企业共23家。目前国内已有GH分散片及其胶囊上市。临床上，GH 口服主要存在首过效应强、患者因胃肠道反应而服药困难，注射剂顺应 性差且造成创伤等问题。因此，GH的透皮给药制剂已受到关注。目前已有格拉司琼巴布剂 的有关专利CN1771918和经皮吸收贴剂的有关专利CN101455650。微乳是由水相、油相、表面活性剂和助表面活性剂按适当比例白发形成的一种外 观澄明、各向同性、热力学及动力学稳定的液_液分散体系。近年来，微乳作为一种新型的 透皮给药系统，与一般制剂如水凝胶、乳剂、混悬剂等相比，具有更高的载药量和更强的透 皮能力。其特点是①粒径小(通常小于lOOnm)、黏度低、时滞短、透皮速率高。②制备方 法简单易行，生产效率高，成本低，质量稳定，易于工业化。③既具有亲脂性又具有亲水性， 与角质层的细胞间脂质双分子层有更高的相容性，可携带药物穿透角质层进入体循环而发
4挥全身治疗作用。④对于难溶性药物，微乳通过增加药物溶解度，可显著提高载药量，促进 药物透皮吸收；对于离子型或水溶性大分子药物，微乳可作为良好的透皮吸收载体，促进药 物透皮吸收。⑤还可降低某些药物的皮肤刺激性。⑥同时具有作用平缓、血药浓度更加平 稳等优点。微乳能显著提高药物的透皮量，是药物的优良载体，但微乳较低的黏度使其在外 用透皮给药制剂中的应用受到影响，单独应用微乳制剂时，很难使药物在皮肤表面滞留较 长时间，影响给药的剂量，导致药物的实际应用受到影响。为了提高微乳的黏度，增加其在 皮肤表面的黏附性，本发明将空白凝胶加入微乳中制成微乳凝胶剂，该制剂呈半固体状，有 利于药物的经皮渗透，同时也提高了制剂的稳定性。综上所述，为了避免首过效应，增强疗效，提高患者顺应性，方便临床使用，本发明 采用了生物相容性好的辅料，首次将GH制备成GH微乳凝胶剂。
发明内容
本发明的目的是针对上述问题，提供一种GH微乳凝胶剂及其制备方法，以提高GH 的透皮速率、透皮量以及其制剂的稳定性。本发明的目的是通过以下技术方案实现的一种GH微乳凝胶剂，该制剂是由载药微乳和空白凝胶剂按一定比例混勻而成。微 乳由GH、油相、乳化剂、助乳化剂、水组成，空白凝胶剂由凝胶基质、中和剂、保湿剂和水组 成，还含有透皮促进剂，最后用中和剂调PH即得。上述的GH微乳凝胶剂，其优选的组分质量百分比如下微乳:GH0. 2% -6%
油相3% -8%
乳化剂10% -30%
助乳化剂5% -10%
水加至100%
空白凝胶凝胶基质0. 5% -2%
中和剂1% -4%
保湿剂15% -30%
水加至100%
透皮促进剂1% -4%
中和剂调 pH 为 6. 0-8. 0本发明所述的油为油酸、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、辛酸/葵酸三甘油酯、 油酸乙酯、大豆油、橄榄油中的一种或一种以上组合，优选肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯。本发明所述的乳化剂为吐温、司盘、泊洛沙姆、卵磷脂、聚氧乙烯氢化蓖麻油的一 种或一种以上组合，优选吐温、卵磷脂、聚氧乙烯氢化蓖麻油。本发明所述的助乳化剂为乙醇、丙二醇、甘油、乙氧基二乙二醇、正丙醇、正丁醇、 聚乙二醇中的一种或一种以上组合，优选乙醇、丙二醇。本发明所述的凝胶基质为卡波姆、明胶、阿拉伯胶、角叉莱胶、海藻酸钠中的一种 或一种以上组合，优选卡波姆。
本发明所述的中和剂为氢氧化钠、三乙醇胺中的一种或两种，优选三乙醇胺。本发明所述的保湿剂为甘油、丙二醇中的一种或两种。本发明所述的透皮促进剂为N-甲基吡咯烷酮、氮酮、油酸中的一种或一种以上组 合，优选氮酮。本发明所述的微乳和空白凝胶剂的比例为1 3，…，3 1，优选1 1。本发明所述的GH微乳凝胶剂的制备方法如下(1)制备微乳按处方比例将乳化剂和助乳化剂混合均勻后，加入油相，用搅拌、 振荡、超声、涡旋方式混勻，得溶液I ；另取GH溶于水中，得溶液II。将II于搅拌下缓慢滴 入I中，即得澄清透明的盐酸格拉司琼微乳液。(2)制备空白凝胶第1步将凝胶基质撒布在保湿剂表面，用研磨法使其充分浸 润后，加少量蒸馏水研磨细腻，再加入蒸馏水，使之充分溶涨；也可将其凝胶基质撒于水面 上，放置过夜，使其充分溶涨，避免结块；或在搅拌器的高速搅拌下，将凝胶基质粉末分次撒 人搅拌形成的旋涡中，继续搅拌至其完全分散在溶媒中。第2步将中和剂加入上液研磨， 再将其余组分加入研磨，最后加蒸馏水至全量，混合均勻即得空白凝胶剂。(3)制备微乳凝胶剂逐渐升高空白凝胶剂的温度至40°C时，将母体微乳液添加 到相同浓度的凝胶水溶液中，在强力搅拌下可形成光学透明的单相凝胶，加入透皮促渗剂 搅勻，用中和剂调PH值，然后冷却至室温即得。本发明所选的辅料无毒、无刺激性，生物相容性好；本发明所述的GH微乳凝胶剂， 外观呈透明或半透明均勻细腻的黏稠胶体，PH值为6. 0-8. 0，平均黏度为2. 75Pa s，透视 电镜显示乳滴平均粒径小于lOOnm。本发明所述的GH微乳凝胶剂，透皮吸收好。
附图1为本发明实施例2盐酸格拉司琼微乳凝胶剂的透视电镜图(X 100000)。附图2为本发明实施例2盐酸格拉司琼微乳凝胶剂与参比制剂(凝胶剂、乳剂、混 悬剂)的体外累积经皮透过量_时间曲线。
具体实施例方式通过下述具体实施方式
，有助于进一步理解本发明的内容，但不对本发明权利要 求做任何限制。(一 )实施例实施例1. GH微乳凝胶剂，其处方组成如下微乳:GH2. Og空白凝胶卡波姆-9400. 6g
肉豆蔻酸异丙酯1.6g三乙醇胺1.5g
聚氧乙烯氢化蓖麻油7. 5g甘油2. 5g
吐温-805. Og丙二醇10. 0g
丙二醇2. 5g水加至50. Og
水加至50. Og
氮酮2. 0g
6
三乙醇胺调pH为7. 2制备方法(1)制备微乳按处方比例将聚氧乙烯氢化蓖麻油、吐温-80和丙二醇置于具塞平 底锥形瓶中，在25°C恒温磁力搅拌器下搅拌，再加肉豆蔻酸异丙酯搅拌至体系充分均勻，得 溶液I ；另取GH溶于水中，得溶液II。将II于搅拌下缓慢滴入I中，即得澄清透明的微乳 液。(2)制备空白凝胶将卡波姆-940 0.6g撒布在2.5g的甘油表面，用研磨法使其 充分浸润后，加少量蒸馏水研磨细腻，再加入蒸馏水，使之充分溶涨；将三乙醇胺1. 5g加入 上液研磨，再加丙二醇10. 0g研磨，最后加蒸馏水至全量，混合均勻即得空白凝胶剂。(3)制备微乳凝胶升高空白凝胶剂的温度至40°C时，逐渐添加载药微乳液，在强 力搅拌下可形成光学透明的单相凝胶，加入氮酮2. 0g搅勻，用三乙醇胺调pH值为7. 2，然后 冷却到室温即可。实施例2. GH微乳凝胶剂，其处方组成如下
微乳:GH2. 5g空白凝胶卡波姆-940 0. 5g
肉豆蔻酸异丙酉I1 2.4g三乙醇胺1.2g
卵磷脂2. 0g甘油2. 5g
吐温-808. 0g丙二醇10. 0g
乙醇2. 5g水加至50. 0g
水加至50. Og
氮酮l.Og
三乙醇胺调pH为6. 8
制备方法
(1)制备微乳按处方比例将卵磷脂、吐温-80和乙醇置于具塞PF底锥形瓶中，在
25°C恒温磁力搅拌器下搅拌，再加肉豆蔻酸异丙酯搅拌至体系充分均勻，得溶液I ；另取GH 溶于水中，得溶液II。将II于搅拌下缓慢滴入I中，即得澄清透明的微乳液。(2)制备空白凝胶将卡波姆-940 0.5g撒布在2.5g的甘油表面，用研磨法使其 充分浸润后，加少量蒸馏水研磨细腻，再加入蒸馏水，使之充分溶涨；将三乙醇胺1. 2g加入 上液研磨，再加丙二醇10. 0g研磨，最后加蒸馏水至全量，混合均勻即得空白凝胶剂。(3)制备微乳凝胶升高空白凝胶剂的温度至40°C时，逐渐添加载药微乳液，在强 力搅拌下可形成光学透明的单相凝胶，加入氮酮l.Og搅勻，用三乙醇胺调pH值为6. 8，然后 冷却到室温即可。实施例3. GH微乳凝胶制剂，处方组成如下
微乳:GH2. 5g空白凝胶卡波姆-9400.6g
棕榈酸异丙酯2. 0g三乙醇胺1.2g
卵磷脂2. 2g甘油2.5g
吐温-808. 8g丙二醇10 0g
丙二醇3. 0g水加至50.,0g
水加至50. Og
氮酮2.0g
三乙醇胺调pH为7. 5制备方法(1)制备微乳按处方比例将聚氧乙烯氢化蓖麻油、吐温-80和丙二醇置于具塞平 底锥形瓶中，在25°C恒温磁力搅拌器下搅拌，再加肉豆蔻酸异丙酯搅拌至体系充分均勻，得 溶液I ；另取GH溶于水中，得溶液II。将II于搅拌下缓慢滴入I中，即得澄清透明的微乳 液。(2)制备空白凝胶将卡波姆-940 0.6g撒布在2.5g的甘油表面，用研磨法使其 充分浸润后，加少量蒸馏水研磨细腻，再加入蒸馏水，使之充分溶涨；将三乙醇胺1. 2g加入 上液研磨，再加丙二醇10g研磨，最后加蒸馏水至全量，混合均勻即得空白凝胶剂。(3)制备微乳凝胶升高空白凝胶剂的温度至40°C时，逐渐添加载药微乳液，在强 力搅拌下可形成光学透明的单相凝胶，加入氮酮2. 0g搅勻，用三乙醇胺调pH值为7. 5，然后 冷却到室温即可。( 二 )体外质量评价1.体外理化性质测定由以上实施例制得的GH微乳凝胶剂的性状、pH、黏度，结果见表1。表1 3个实施例中微乳凝胶的pH及黏度值
权利要求
一种盐酸格拉司琼微乳凝胶剂，包括微乳和空白凝胶剂，其特征在于微乳由盐酸格拉司琼或其游离碱、油相、乳化剂、助乳化剂、水相组成，空白凝胶剂由凝胶基质、中和剂、保湿剂和水组成，微乳和空白凝胶剂按一定比例(1∶3，…，3∶1)混匀，再加透皮促进剂，最后用中和剂调pH即得。处方质量百分比如下微乳盐酸格拉司琼或其游离碱 0.2％ 6％ 油相2％ 10％ 乳化剂 10％ 35％ 助乳化剂5％ 25％ 水加至 100％空白凝胶凝胶基质0.5％ 5％ 中和剂 0.5％ 8％ 保湿剂 15％ 35％ 水加至 100％透皮促进剂0％ 5％中和剂调pH为5.0 9.0。
2.根据权利要求1所述的盐酸格拉司琼微乳凝胶剂，其特征在于所述的油相为油酸、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、辛酸/葵酸三甘油酯、油酸乙酯、 大豆油、橄榄油中的一种或一种以上组合。所述的乳化剂为吐温、司盘、泊洛沙姆、卵磷脂、聚氧乙烯氢化蓖麻油的一种或一种以 上组合。所述的助乳化剂为乙醇、丙二醇、甘油、乙氧基二乙二醇、正丙醇、正丁醇、聚乙二醇中 的一种或一种以上组合。所述的凝胶基质为卡波姆、明胶、阿拉伯胶、角叉莱胶、海藻酸钠中的一种或一种以上组合。所述的中和剂为氢氧化钠、三乙醇胺中的一种或两种。 所述的保湿剂为甘油、丙二醇中的一种或两种。所述的透皮促进剂为N-甲基吡咯烷酮、氮酮、油酸中的一种或一种以上组合。
3.权利要求1所述的盐酸格拉司琼微乳凝胶剂的制备方法，步骤如下(1)制备微乳将乳化剂和助乳化剂混合均勻后，加入油相，用搅拌、振荡、超声、涡旋 方式混勻，得溶液I ；另取盐酸格拉司琼溶于水中，得溶液II。将II于搅拌下缓慢滴入I中， 即得澄清透明的盐酸格拉司琼微乳液。(2)制备空白凝胶第1步将凝胶基质撒布在保湿剂表面，用研磨法使其充分浸润后， 加少量蒸馏水研磨细腻，再加入蒸馏水，使之充分溶涨；也可将其凝胶基质撒于水面上，放 置过夜，使其充分溶涨，避免结块；或在搅拌器的高速搅拌下，将凝胶基质粉末分次撒人搅 拌形成的旋涡中，继续搅拌至其完全分散在溶媒中。第2步将中和剂加入上液研磨，再将其 余组分加入研磨，最后加蒸馏水至全量，混合均勻即得空白凝胶剂。(3)制备微乳凝胶升高空白凝胶剂的温度至40°C时，逐渐添加载药微乳，在强力搅拌 下可形成光学透明的单相凝胶，加入透皮促渗剂搅勻，用中和剂调PH值，然后冷却到室温 即可。
4.根据权利要求1所述的盐酸格拉司琼微乳凝胶剂，其特征在于该制剂所选的辅料 无毒、无刺激性，生物相容性好；其外观呈透明或半透明均勻细腻的黏稠胶体，平均黏度为 2. 75Pa · s，透视电镜显示乳滴平均粒径小于lOOnm。
5.根据权利要求1所述的盐酸格拉司琼微乳凝胶剂，其特征在于透皮吸收好。
全文摘要
本发明公开一种盐酸格拉司琼微乳凝胶剂及其制备方法，该制剂包含微乳和空白凝胶剂，微乳由盐酸格拉司琼或其游离碱、油相、乳化剂、助乳化剂、水相组成，空白凝胶剂由凝胶基质、中和剂、保湿剂和水组成。该制剂的制备方法是采用常规的制药设备，将微乳和空白凝胶剂按一定比例混匀后加适量透皮促进剂，调节pH即得盐酸格拉司琼微乳凝胶制剂。该制剂的制备工艺简单，生产效率高，成本低，质量稳定，易于产业化。该产品透皮效果好，对皮肤几乎无刺激，基本上能满足临床用药要求，它是一种顺应性好、治疗指数高的新制剂。
文档编号A61K47/34GK101933902SQ200910104238
公开日2011年1月5日 申请日期2009年7月3日 优先权日2009年7月3日
发明者余瑜, 张雪梅 申请人:重庆医科大学