专利名称：：盐酸格拉司琼鼻腔喷雾剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种盐酸格拉司琼鼻腔喷雾剂及其制备方法，具体涉及一种用于治疗由癌症引起呕吐的止吐药-盐酸格拉司琼鼻腔喷雾剂及其制备方法。
背景技术：
：鼻腔给药系统(nasaldrugdeliveerysystemNDDS)是指在鼻腔内使用，经鼻粘膜吸收而发挥局部或全身作用的制剂。人体鼻内的总容积是15ml，鼻粘膜面积为150cm2，鼻粘膜上有众多的纤毛，可增加药物吸收的有效面积。药物经鼻腔毛细管吸收后，直接进入体循环，而不经过肝系统，避免了肝脏的首过效应，因而，是药物吸收的良好部位。鼻腔作为给药部位，其药物吸收与其他部位相比具有以下特点①鼻粘膜上有众多的细微绒毛，可显著增加药物吸收的表面积，同时上皮细胞膜下有许多丰富的毛细血管，故药物能迅速吸收。②药物吸收后直接进入体循环，无肝脏首过效应，鼻粘膜中蛋白水解酶活性低，对在胃肠液与胃肠壁膜中易代谢的或首过效应很大的肽类与蛋白质类药物是有效的给药途径。③鼻粘膜比其他部位的人体粘膜如胃肠道、口腔及阴道等的通透性更高，药物可以很好地吸收。④给药方便，以喷入方式给药，患者可自行完成。肿瘤是威胁人类健康的头号杀手，虽然肿瘤的治疗是世界难题，但改善肿瘤患者的生活质量，增强肿瘤患者的体质，提高肿瘤患者的生命周期是目前医学界非常关注的，也是肿瘤综合治疗的重要方案。化疗引起的恶心、呕吐可分为急性反应、延迟性反应和预期性反应三类。已有多种药物用于化疗引起的恶心、呕吐的控制，如吩噻嗪类、多巴胺拮抗剂、抗组胺药等。在众多的司琼类中，格拉司琼被证明用于止吐效果的剂量小，副作用小，安全系数大的特点，在临床上深受医患的亲睐。但目前临床上使用该药的剂型主要有注射剂和口服制剂，这两种制剂都存在这样或那样的缺陷，注射剂必须在医院经医务人员在特定条件下操作给药，属创伤性给药，患者需忍受一定的痛苦；而口服制剂由于肝脏的首过效应，降低了其生物利用度，且起效慢，给药半小时后才能起效，对于急性呕吐和延迟性呕吐，特别是对已经发生的呕吐治疗与控制作用不大。为了克服注射剂使用不便和口服制剂生物利用度低、起效慢等缺陷，开发一种可以在病人感到恶心时能够自行迅速给药以达到控制恶心呕吐的发生的新型药剂，既可以减轻了患者的痛苦，又可以减少了医务人员的劳作，并且可以使临床上又增加了一种用药方式的选择，所以开发这样一种新的药剂有非常重要的意义。
发明内容本发明的目的在于提供一种用于治疗由于癌症化疗而引起的恶心、呕吐等症状的止吐药_盐酸格拉司琼鼻腔喷雾剂及其制备方法。为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案是本发明所述的用于治疗由于癌症化疗而引起的恶心、呕吐等症状的止吐药-盐酸格拉司琼鼻腔喷雾剂由下述原料按重量比例制成盐酸格拉司琼10-20份、羟苯乙酯10-20份、聚氧乙烯_9_月桂醚10_20份、硫代月桂醇5-8份、1，2_丙二醇10-20份、甘油10-15份、纯化水适量、香精适量。制备方法如下(1)取盐酸格拉司琼10-20份、羟苯乙酯10-20份粉碎，过80目筛；置于容量瓶中，加适量纯化水，充分振摇；(2)向第一步制得的溶液中依次加入聚氧乙烯-9-月桂醚10-20份、硫代月桂醇5-8份、1，2-丙二醇10-20份、甘油10-15份、香精适量；(3)加纯化水至刻度，振摇，使溶液混合均勻；(4)灌装、封口、包装得盐酸格拉司琼鼻腔喷雾剂。本发明中所述的香精包括茶籽油香精、柠檬香精、玫瑰香精、薄荷香精等。本发明所述的为盐酸格拉司琼鼻腔喷雾剂。本发明所述的盐酸格拉司琼鼻腔喷雾剂制备方法是本领域技术人员所公知的，可根据普通喷雾剂的制备方法来进行。本发明具有以下优点①通过鼻途径实现靶向给药，能够迅速发挥作用，并且给药方便，提高患者的顺应性。②应用喷雾剂给药形式，能够有效的减少胃肠道对药物的分解作用和肝脏首过效应影响，同时也能够避免药物对胃肠道的刺激作用，增加药物的生物利用度。③采用鼻粘膜渗透促进剂新技术，能有效地改善鼻粘膜对处方中药物主要成分的吸收，提高生物利用度。临床研究试验盐酸格拉司琼鼻腔喷雾剂人体药代动力学试验(北京军区总医院国家药品临床研究基地)研究结果表明单剂量鼻腔喷雾盐酸格拉司琼鼻腔喷雾剂3mg后，其Cmax为9.96士3.89μg·L-1；Tmax为0.567士0.306h；AUC(0_24)为55.054士21.629μg·L-1·h；AU(V00)为59.149士23.964μg·L—1·h；消除速率常数Ke为0.282士0.Π2Κ1；消除半衰期t1/2为5.821士2.457h；清除率CL/F为61.870士27.976L·h—1；表观分布容积V/F为267.026士136.199L。单剂量静脉推注3mg注射用盐酸格拉司琼后，血浆中格拉司琼的AUC(0_24)为79.911士27.804μg·L"1·h,AUC(0)为83.273士30.154μg·L-1·h，中央室消除速率常数Ke为0.954士0.9241Γ1，消除半衰期t1/2为4.869士1.936h，清除率CL/F为39.915士12.753L·1Γ1，表观分布容积V/F分别为267.387士109.499L。采用t检验，2种剂型间的药代动力学参数除t1/2无统计学意义外，Cmax、AUCto24)、AUCkhoo)均有显著性差异。试验过程中未发现任何不良反应。结论健康受试者单剂量鼻腔喷雾盐酸格拉司琼鼻腔喷雾剂后，其体内过程符合二房室药代动力学模型，其生物利用度为69.5%士18.2%。实验数据如下表表1血浆中格拉司琼测定方法的提取回收率<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>表2格拉司琼血浆测定方法的精密度及相对回收率<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>表3血浆样品-70°C放置14天格拉司琼的测定结果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>表4血浆样品经3次循环冻结_融化处置后格拉司琼的测定结果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>表5血浆样品经预处理后放置8小时后格拉司琼的测定结果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>表610名受试者使用盐酸格拉司琼鼻腔喷雾剂3mg鼻腔喷雾给药后各时间(h)点的血药浓度(μg·Γ1)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>表710名受试者静脉推注3mg注射用盐酸格拉司琼后各时间(h)点的血药浓度(μg·L—1)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表810名受试者鼻腔喷雾给药3mg盐酸格拉司琼鼻腔喷雾剂后的药代动力学参数<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>表1010名受试者使用盐酸格拉司琼鼻腔喷雾剂(喷鼻)与注射用盐酸格拉司琼(静脉推注)的药代动力学参数比较<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>图1为血药浓度测定方法学的质谱图；A为格拉司琼质谱图，B为内标比索洛尔质谱图；图2为血药浓度测定方法学的LC/MS/MS色谱图；A为空白血浆，B为格拉司琼标准样品(lOyg.L-1)+内标，C为空白血浆+格拉司琼标准样品(Syg.L—1)+内标，D为9号受试者静脉注射2min的血样色谱图；图3为10名受试者鼻腔喷雾给药3mg盐酸格拉司琼鼻腔喷雾剂后格拉司琼的C_t曲线图；图4为10名受试者静脉推注3mg注射用盐酸格拉司琼后格拉司琼的C-t曲线图5为10名受试者鼻腔喷雾给药3mg盐酸格拉司琼鼻腔喷雾剂后格拉司琼的C_t曲线图；图610名受试者静脉推注3mg注射用盐酸格拉司琼后格拉司琼的C_t曲线图；图710名受试者鼻腔喷雾给药及静脉推注给药3mg盐酸格拉司琼后格拉司琼的C-T曲线图；图7-1为1号受试者C-T曲线图；图7-2为2号受试者C-T曲线图；图7-3为3号受试者C-T曲线图；图7-4为4号受试者C-T曲线图；图7-5为5号受试者C-T曲线图；图7-6为6号受试者C-T曲线图；图7-7为7号受试者C-T曲线图；图7-8为8号受试者C-T曲线图；图7-9为9号受试者C-T曲线图；图7-10为10号受试者C-T曲线图。具体实施例方式以下通过具体实例来阐述本发明，应该理解的是，这些实施例仅用于说明，并不限制本发明的范围。实施例1原料药为盐酸格拉司琼10份、羟苯乙酯10份、聚氧乙烯-9-月桂醚10份、硫代月桂醇5份、1，2-丙二醇10份、甘油10份、纯化水适量、香精适量。制备方法如下(1)取盐酸格拉司琼10份、羟苯乙酯10份粉碎，过80目筛；置于容量瓶中，加适量纯化水，充分振摇；(2)向第一步制得的溶液中加入聚氧乙烯-9-月桂醚10份、硫代月桂醇5份、1，2-丙二醇10份、甘油10份、香精适量；(3)加纯化水至刻度，振摇，使溶液混合均勻；(4)灌装、封口、包装得盐酸格拉司琼鼻腔喷雾剂。实施例2原料药为盐酸格拉司琼10份、羟苯乙酯20份、聚氧乙烯-9-月桂醚20份、硫代月桂醇5份、1，2-丙二醇10份、甘油10份、纯化水适量、香精适量。制备方法如下(1)取盐酸格拉司琼10份、羟苯乙酯20份粉碎，过80目筛；置于容量瓶中，加适量纯化水，充分振摇；(2)向第一步制得的溶液中加入聚氧乙烯-9-月桂醚20份、硫代月桂醇5份、1，2-丙二醇10份、甘油10份、香精适量；(3)加纯化水至刻度，振摇，使溶液混合均勻；(4)灌装、封口、包装得盐酸格拉司琼鼻腔喷雾剂。实施例3原料药为盐酸格拉司琼12份、羟苯乙酯15份、聚氧乙烯-9-月桂醚18份、硫代月桂醇8份、1，2-丙二醇13份、甘油15份、纯化水适量、香精适量。制备方法如下(1)取盐酸格拉司琼12份、羟苯乙酯15份粉碎，过80目筛；置于容量瓶中，加适量纯化水，充分振摇；(2)向第一步制得的溶液中加入聚氧乙烯-9-月桂醚18份、硫代月桂醇8份、1，2-丙二醇13份、甘油15份、香精适量；(3)加纯化水至刻度，振摇，使溶液混合均勻；(4)灌装、封口、包装得盐酸格拉司琼鼻腔喷雾剂。实施例4原料药为盐酸格拉司琼19份、羟苯乙酯20份、聚氧乙烯-9-月桂醚20份、硫代月桂醇5份、1，2-丙二醇20份、甘油10份、纯化水适量、香精适量。制备方法如下(1)取盐酸格拉司琼19份、羟苯乙酯20份粉碎，过80目筛；置于容量瓶中，加适量纯化水，充分振摇；(2)向第一步制得的溶液中加入聚氧乙烯-9-月桂醚20份、硫代月桂醇5份、1，2-丙二醇20份、甘油10份、香精适量；(3)加纯化水至刻度，振摇，使溶液混合均勻；(4)灌装、封口、包装得盐酸格拉司琼鼻腔喷雾剂。实施例5原料药为盐酸格拉司琼20份、羟苯乙酯20份、聚氧乙烯-9-月桂醚20份、硫代月桂醇8份、1，2-丙二醇20份、甘油15份、纯化水适量、香精适量。制备方法如下(1)取盐酸格拉司琼20份、羟苯乙酯20份粉碎，过80目筛；置于容量瓶中，加适量纯化水，充分振摇；(2)向第一步制得的溶液中加入聚氧乙烯-9-月桂醚20份、硫代月桂醇8份、1，2-丙二醇20份、甘油15份、香精适量；(3)加纯化水至刻度，振摇，使溶液混合均勻；(4)灌装、封口、包装得盐酸格拉司琼鼻腔喷雾剂。权利要求一种盐酸格拉司琼鼻腔喷雾剂，其特征在于它由下述原料按重量比例制成盐酸格拉司琼10-20份、羟苯乙酯10-20份、聚氧乙烯-9-月桂醚10-20份、硫代月桂醇5-8份、1，2-丙二醇10-20份、甘油10-15份、纯化水适量、香精适量。2.一种用于制备权利要求1所述的盐酸格拉司琼鼻腔喷雾剂的方法，其特征在于包括下述步骤(1)取盐酸格拉司琼10-20份、羟苯乙酯10-20份粉碎，过80目筛；置于容量瓶中，力口适量纯化水，充分振摇；(2)向步骤(1)制得的溶液中依次加入聚氧乙烯-9-月桂醚10-20份、硫代月桂醇5-8份、1，2-丙二醇10-20份、甘油10-15份、香精适量；(3)加纯化水至刻度，振摇，使溶液混合均勻；(4)灌装、封口、包装得盐酸格拉司琼鼻腔喷雾剂。3.根据权利要求1或2所述的盐酸格拉司琼鼻腔喷雾剂及其制备方法，其特征在于所述的香精为茶籽油香精、柠檬香精、玫瑰香精、薄荷香精。4.根据权利要求2所述的盐酸格拉司琼鼻腔喷雾剂制备方法，其特征在于所述的盐酸格拉司琼鼻腔喷雾剂制备方法是本领域技术人员所公知的，根据普通喷雾剂的制备方法来制备。全文摘要本发明涉及一种盐酸格拉司琼鼻腔喷雾剂及其制备方法，它由盐酸格拉司琼、羟苯乙酯、聚氧乙烯-9-月桂醚、硫代月桂醇、1，2-丙二醇、甘油及适量的纯化水和香精按重量比例制成，其制备方法是将盐酸格拉司琼、羟苯乙酯粉碎，过筛后置于容量瓶中，加适量纯化水充分振荡，加入聚氧乙烯-9-月桂醚、硫代月桂醇、1，2-丙二醇、甘油、香精适量，加纯化水至刻度，振荡使溶液混合均匀，灌装、封口、包装即得盐酸格拉司琼鼻腔喷雾剂；该药剂通过鼻途径实现靶向给药，能够迅速发挥作用，给药方便，提高患者的顺应性，同时也能够避免药物对胃肠道的刺激作用，增加药物的生物利用度。文档编号A61K9/12GK101804027SQ20091019418公开日2010年8月18日申请日期2009年11月26日优先权日2009年11月26日发明者夏敏,林文辉,林柳清,蒋宇亮申请人:周小萍