专利名称：用高托品烷胺盐制备盐酸格拉司琼的方法
技术领域：
本发明涉及有机化学领域。具体而言，本发明涉及一种用高托品烷 胺盐制备格拉司琼盐酸盐的新方法。
背景技术：
格拉司琼(Granisetron)的化学名为l-甲基-N-(内向-9-甲基-9-氮杂双环 [3. 3. 1] 壬垸-3-基) -l炉吲唑-3-酰胺。格拉司琼及其盐是一 种5-HT3受体拮抗剂，直接作用于中枢化学感受区及外周迷走神经末梢 的5-HT3受体，抑制恶心和呕吐的发生，对因放疗、化疗及手术引起的 恶心和呕吐具有良好的预防和治疗作用。它由Smith-Kline ,Beecham公 司研制，于1991年在南非上市。格拉司琼与其它5-HT3受体拮抗体(如 昂丹司琼)相比，具有受体选择性更高、止吐作用更强、剂量更少、疗 效持久的优点，临床总有效率达96%。
盐酸格拉司琼的合成方法的报道有Journal of Medicinal Chemistry, 33(7)， 1924-9; 1990、 WO 95/23799、 WO 97/30049、 AT 406770、 W0 2003/080606、 W0 2007/054764。 一般地，先用靛红作原料 通过开环、重氮化、氢化、甲基化制得1-甲基吲唑-3-羧酸，以柠檬酸 作原料，经过氧化、曼尼奇反应、氢化得到3ci-高托品烷胺；再用高托 品烷胺与氯化后的l-甲基吲唑-3-羧酸反应制得格拉司琼。格拉司琼与 盐酸反应得到格拉司琼盐酸盐。实验过程中发现，高托品烷胺化学性质 活泼，久置后易因光照变黄，且易与空气中的二氧化碳和水反应成碳酸 盐，影响下一步反应的进行，且高托品垸胺为液体，因此，不便于储存 及运输。
发明内容
本发明的目的是提供一种原料性能稳定、便于贮存和运输，工艺简 单易行，产品纯度高的用高托品烷胺盐制备盐酸格拉司琼的方法。 本发明是这样实现的
本发明用高托品烷胺盐制备盐酸格拉司琼的方法，包括如下步骤(1) 将溶剂、氯化剂和l-甲基B引唑-3-羧酸放入容器中搅拌；
(2) 在容器中加入催化剂，搅拌；
(3) 蒸干溶剂，得固体粉末；
(4) 在粉末中加入溶剂，缚酸剂和高托品烷胺盐，搅拌，溶液为 黄色透明时，停止搅拌；
(5) 用水和饱和碳酸氢钠液洗涤；
(6) 加入无水碳酸钾，搅拌干燥，过滤，常压回收溶剂后，减压 蒸尽溶剂；
(7) 在残液中加入氯化氢的乙醇溶液调pH值至2-3;
(8) 结晶，过滤得粗品；
(9) 将粗品重结晶，得盐酸格拉司琼精品。
在步骤(1)中搅拌30分钟，在步骤(2)中搅拌3 5小时，在步
骤(3)中蒸干温度为30 60°C，在步骤(4)中搅拌2 28小时。
缚酸剂与高托品烷胺盐的摩尔比为2 30，高托品烷胺盐与1-甲基
吲唑-3-羧酸的摩尔比为0. 5 5。
溶剂为二氯甲垸或三氯甲烷或二氯乙烷或四氢呋喃或乙酸乙酯或
乙醚或二氧六环或上述物质的混合物。
氯化剂为氯化亚砜或二氯化砜或草酰氯或五氯化磷或三氯化磷。
缚酸剂为三甲胺或三乙胺或吡啶或叔胺或二甲胺或二乙胺。
所用的高托品烷胺盐包括高托品垸胺的二盐酸盐或硫酸盐或二硫
酸氢盐或磷酸氢盐或二磷酸二氢盐或硝酸盐或二乙酸盐或二磷酸三高
托品垸胺盐。
重结晶溶剂包括水或甲醇或乙醇或丙醇或异丙醇或正丁醇。 以二氯甲垸作溶剂，以三乙胺作缚酸剂，以草酰氯作氯化剂，以N， N-二甲基甲酰胺作催化剂，在步骤(5)之后用饱和含食盐水洗涤。
久置后的高托品烷胺颜色发黄、且有碳酸盐析出，若不进行纯化会 影响格拉司琼产品的色泽及纯度，若进行纯化会损失高托品烷胺且操作 复杂。通过研究，我们发现高托品烷胺盐的化学性质稳定，久置无变化， 用它进行盐酸格拉司琼的合成收率稳定，反应彻底，粗品纯度更高，通 过重结晶可得到高纯度的盐酸格拉司琼。
本发明制备盐酸格拉司琼方法，与现有技术相比，用高托品垸胺盐 代替高托品垸胺，排除了高托品垸胺久置后产生的杂质对反应的影响，由于高托品垸胺盐化学性质稳定且为固体，便于储存和运输，适合工业 化生产。本发明所用高托品垸胺盐比高托品垸胺更稳定，并易于运输和 储存，且易于得到更高纯度的格拉司琼。本发明所涉及的步骤操作方便， 条件温和；用的试剂都为常用试剂、无害且价格较低。
具体实施例方式
本发明提供了一种盐酸格拉司琼的合成方法。合成步骤包括先将1-
甲基吲唑-3-羧酸加入非质子溶剂中，降温并在搅拌下滴加酰化剂，加 入催化量的N， N-二甲基甲酰胺，反应3 5小时得到1-甲基吲唑-3-甲 酰氯；蒸干后溶于非质子溶剂中，加入缚酸剂和高托品烷胺盐酸盐，与 酰氯化后产物反应2 28小时，经过后处理得到盐酸格拉司琼粗品，再 经过重结晶得到盐酸格拉司琼精制品。
用高托品烷胺盐酸盐为起始原料，按以下路线反应制得盐酸格拉司琼。
下面的实施实例将对本发明做进一步的解释，但是本发明并不仅仅 局限于这些实施例，这些实施例不以任何方式限制并发明的范围。本领 域的技术人员在权利要求的范围内所做出的某些改变和调整也应认为 属于本发明的范围。
实施例1:
将3000ml 二氯甲烷、71. lgl-甲基吲唑-3-羧酸、34. 6ml草酰氯加 入5000ml三口瓶中，搅拌。滴加入7. lmlN， N-二甲基甲酰胺，搅拌反 应4小时。蒸掉二氯甲垸，重新加入3000ml 二氯甲烷溶解，加入130g 高托品烷胺盐酸盐、180ml三乙胺，搅拌至次日。溶液为黄色透明。停 止搅拌，用饱和碳酸氢钠液洗漆三次。加入无水碳酸钾，搅拌干燥。过 滤，常压回收二氯甲垸后，减压蒸尽溶剂，加入1000ml无水乙醇，用
6氯化氢的乙醇溶液调ra值至2 3。加入晶种结晶。过滤，得粗品。用
水和乙醇重结晶，得到最终产物110. 7克。收率87. 7%。熔点290. 2 291. 1 。C。
该实例为本发明的优选方案。
实施例2:
将6000ml三氯甲垸、142.2gl-甲基吲唑-3-羧酸、100ml 二氯亚砜 加入10000ml三口瓶中，搅拌。滴加入14.2mlN， N-二甲基甲酰胺，搅 拌反应4小时。蒸掉三氯甲烷，重新加入3000ml三氯甲垸溶解，加入 188g高托品垸胺硫酸盐、130ml 二甲胺，搅拌至次日。溶液为黄色透明。 停止搅拌，用饱和碳酸氢钠液洗涤三次。用水加130mll2N盐酸萃取。 测得Wi值为2 3。用水加20ral盐酸萃取2次。合并水相，用三氯甲烷 洗涤一次。用三氯甲垸加10N的氢勢化钠液萃取，PH值为10 11。用 三氯甲垸萃取两次，合并三氯甲垸层。用饱和碳酸氢钠液洗涤一次。用 饱和食盐水洗涤一次。加入无水碳酸钾，搅拌干燥。过滤，常压蒸馏， 加入2000ml无水乙醇，用氯化氢的乙醇溶液调PH值至2 3。加入晶种 结晶。过滤，得粗品。用水和乙醇重结晶，得到最终产物200.7克。收 率77.5%。熔点290.8 291.0。C。
实施例3:
将6000ml乙酸乙酯、142.2gl-甲基卩引唑-3-羧酸、50ml三氯氧磷加 入10000ml三口瓶中，搅拌。滴加入14.2mlN， N-二甲基甲酰胺，搅拌 反应4小时。蒸掉乙酸乙酯，重新加入3000ml乙酸乙酯溶解，加入260g 高托品烷胺硫酸二氢盐、240ml二乙胺，搅拌至次日。溶液为黄色透明。 停止搅拌，用水洗涤1次，饱和碳酸氢钠液洗涤两次。用水加130mll2N 盐酸萃取。测得PH值为2 3。用水加20ml盐酸萃取2次。合并水相， 用乙酸乙酯洗涤一次。用乙酸乙酯加10N的氢氧化钠液萃取，PH值为 10 11。用乙酸乙酯萃取两次，合并乙酸乙酯层。用饱和碳酸氢钠液洗 涤一次。用饱和食盐水洗涤一次。加入无水碳酸钾，搅拌干燥。过滤， 常压蒸馏，加入2000ml无水乙醇，用氯化氢的乙醇溶液调PH值至2 3。 加入晶种结晶。过滤，得粗品。用水和乙醇重结晶，得到最终产物178.4 克。收率68.8%。熔点290. 4 290. 7 。C。
实施例4:
将3000ml四氢呋喃、71. lgl-甲基吲唑-3-羧酸、50ml五氯化磷加入5000ml三口瓶中，搅拌。滴加入7. lmlN， N-二甲基甲酰胺，搅拌反 应4小时。蒸掉四氢呋喃，重新加入3000ml四氢呋喃溶解，加入82g 高托品烷胺磷酸盐、180ml三乙胺，搅拌至次日。溶液为黄色透明。停 止搅拌，浓縮至干，加入3000ml 二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠液洗涤两 次。用水加65mll2N盐酸萃取。测得PH值为2 3。用水加10ml盐酸萃 取2次。合并水相，用二氯甲垸洗涤一次。用二氯甲垸加ION的氢氧化 钠液萃取，PH值为10 11。用二氯甲垸萃取两次，合并二氯甲烷层。 用饱和碳酸氢钠液洗涤一次。用饱和食盐水洗涤一次。加入无水碳酸钾， 搅拌干燥。过滤，常压蒸馏，加入1000ml无水乙醇，用氯化氢的乙醇 溶液调PH值至2 3。加入晶种结晶。过滤，得粗品。用水和乙醇重结 晶，得到最终产物90. l克。收率69.7%。熔点290. 0 290. 7 °C。 实施例5:
将3000ml 二氯甲垸、71. lgl-甲基吲唑-3-羧酸、34. 6ml草酰氯加 入5000ml三口瓶中，搅拌。滴加入7. lmlN， N-二甲基甲酰胺，搅拌反 应4小时。蒸掉二氯甲垸，重新加入3000ml 二氯甲烷溶解，加入85g 高托品垸胺磷酸氢盐、180ml三乙胺，搅拌至次日。溶液为黄色透明。 停止搅拌，用饱和碳酸氢钠液洗涤两次。用水加65mll2N盐酸萃取。测 得PH值为2 3。用水加10ml盐酸萃取2次。合并水相，用二氯甲烷洗 涤一次。用二氯甲烷加10N的氢氧化钠液萃取，PH值为10 11。用二 氯甲烷萃取两次，合并二氯甲烷层。用饱和碳酸氢钠液洗涤一次。用饱 和食盐水洗涤一次。加入无水碳酸钾，搅拌干燥。过滤，常压蒸馏，加 入1000ml无水乙醇，用氯化氢的乙醇溶液调PH值至2 3。加入晶种结 晶。过滤，得粗品。用水和乙醇重结晶，得到最终产物92.6克。收率 71.7%。熔点290. 2 291. 1°C。 实施例6:
将3000ml 二氯甲垸、71.1gl-甲基吲唑-3-羧酸、34. 6ml草酰氯加 入5000ml三口瓶中，搅拌。滴加入7. lmlN, N-二甲基甲酰胺，搅拌反 应4小时。蒸掉二氯甲烷，重新加入3000ml 二氯甲垸溶解，加入85g 高托品垸胺磷酸氢盐、180ml三乙胺，搅拌至次日。溶液为黄色透明。 停止搅拌，用饱和碳酸氢钠液洗涤两次。用水加65mll2N盐酸萃取。测 得PH值为2 3。用水加10ml盐酸萃取2次。合并水相，用二氯甲烷洗 涤一次。用二氯甲烷加ION的氢氧化钠液萃取，PH值为10 11。用二氯甲烷萃取两次，合并二氯甲烷层。用饱和碳酸氢钠液洗涤一次。用饱 和食盐水洗涤一次。加入无水碳酸钾，搅拌干燥。过滤，常压蒸馏，加
入1000ml无水乙醇，用氯化氢的乙醇溶液调PH值至2 3。加入晶种结 晶。过滤，得粗品。用水和乙醇重结晶，得到最终产物92.6克。收率 69.8%。熔点- 290. 5 291.8 0C。
本发明最大的优点是使用高托品烷胺盐合成盐酸格拉司琼，解决了 高托品垸胺久置导致质量下降，反应收率降低的问题；同时，提高了盐 酸格拉司琼粗品的纯度，使其纯化工艺更简单，从而节约成本。
权利要求
1、用高托品烷胺盐制备盐酸格拉司琼的方法，包括如下步骤(1)将溶剂、氯化剂和1-甲基吲唑-3-羧酸放入容器中搅拌；(2)在容器中加入催化剂，搅拌；(3)蒸干溶剂，得固体粉末；(4)在粉末中加入溶剂，缚酸剂和高托品烷胺盐，搅拌，溶液为黄色透明时，停止搅拌；(5)用水和饱和碳酸氢钠液洗涤；(6)加入无水碳酸钾，搅拌干燥，过滤，常压回收溶剂后，减压蒸尽溶剂；(7)在残液中加入氯化氢的乙醇溶液调pH值至2-3；(8)结晶，过滤得粗品；(9)将粗品重结晶，得盐酸格拉司琼精品。
2、 根据权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤(1)中搅拌30 分钟，在步骤(2)中搅拌3 5小时，在步骤(3)中蒸干温度为30 6(TC，在步骤(4)中搅拌2 28小时。
3、根据权利要求l所述的方法，其特征在于缚酸剂与高托品垸胺 盐的摩尔比为2 30，高托品垸胺盐与1-甲基吲唑-3-羧酸的摩尔比为 0. 5 5。
4、 根据权利要求1所述的方法，其特征在于溶剂为二氯甲烷或三 氯甲烷或二氯乙烷或四氢呋喃或乙酸乙酯或乙醚或二氧六环或上述物 质的混合物。
5、 根据权利要求1所述的方法，其特征在于氯化剂为氯化亚砜或 二氯化砜或草酰氯或五氯化磷或三氯化磷。
6、 根据权利要求1所述的方法，其特征在于缚酸剂为三甲胺或三 乙胺或吡啶或其它叔胺。
7、 根据权利要求1所述的方法，其特征在于所用的高托品烷胺盐 包括高托品烷胺的二盐酸盐或硫酸盐或二硫酸氢盐或磷酸氢盐或二磷 酸二氢盐或硝酸盐或二乙酸盐或二磷酸三高托品烷胺盐。
8、 根据权利要求1所述的方法，其特征在于重结晶溶剂包括水或甲醇或乙醇或丙醇或异丙醇或正丁醇。
9、根据权利要求1所述的方法，其特征在于以二氯甲垸作溶剂，以三乙胺作缚酸剂，以草酰氯作氯化剂，以N， N-二甲基甲酰胺作催化剂，在步骤(5)之后用饱和含食盐水洗涤。
全文摘要
本发明涉及用高托品烷胺盐制备盐酸格拉司琼的方法，解决已有的格拉司琼制备用高托品烷胺为原料化学性质活泼，不便贮存和运输，所得格拉司琼纯度低的问题。用高托品烷胺盐制备盐酸格拉司琼的方法，包括如下步骤(1)将溶剂、氯化剂和1-甲基吲唑-3-羧酸放入容器中搅拌；(2)在容器中加入催化剂，搅拌；(3)蒸干溶剂，得固体粉末；(4)在粉末中加入溶剂，缚酸剂和高托品烷胺盐，搅拌，溶液为黄色透明时，停止搅拌；(5)用水和饱和碳酸氢钠液洗涤；(6)加入无水碳酸钾，搅拌干燥，过滤，常压回收溶剂后，减压蒸尽溶剂；(7)在残液中加入氯化氢的乙醇溶液调pH值至2-3；(8)结晶，过滤得粗品；(9)将粗品重结晶，得盐酸格拉司琼精品。
文档编号C07D451/14GK101475569SQ200810148020
公开日2009年7月8日 申请日期2008年12月25日 优先权日2008年12月25日
发明者啸 刘, 乐 张, 宏 张, 林 艾 申请人:中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所