专利名称：2-羟基-2,2-二苯基乙酸-3α-(8-氮杂双环[3,2,1]-3-辛酯的制备方法
技术领域：
本发明公开了一种制备抗胆碱药曲司氯铵(trospium chloride)的关键 中间体2-羟基-2，2-二苯基乙酸-3 cc-(8-氮杂双环3，2，l-3-辛酯的制备方法。
背景技术：
曲司氯铵一种M型胆碱受体拮抗剂，临床用于治疗尿失禁和尿频等 症状。二苯羟乙酸去甲托品酯是制备曲司氯铵的关键中间体。
二苯幾乙酸去甲托品酯的合成方法已有文献报道。许荣森等人 CN101003535A中报道了以托品醇为原料经S旨交换，制备二苯羟乙酸托品 酯，再用氯甲酸乙酯进行N甲酰化脱甲基，最后使用氢溴酸水解的方法来 制备2-羟基-2,2-二笨基乙酸-3a-(8-氮杂双环[3，2，l-3-辛酯。合成路线表 述如下
N-demethy， diphenylbromo N-demethyl diphenylhydroxy
acetic acid tropine ester acetic acid tropine ester该方法在实施的过程中，存在以下问题1、 在制备二苯基羟乙酸托品 酯时，酯交换反应需使用甲醇钠或叔丁醇钾，因为这两种物质具有一定的 安全不稳定性，给反应的操作带来了相当的不便；2、同样是在此反应中， 因反应结束时，必须将曱醇和甲苯蒸干，使所得的甲苯中总是含有少量的 曱醇，将此曱醇完全分离，在工业生产上具有一定的难度；3、用氢溴酸 进行N..乙氧羰基二苯基羟乙酸托品酯酸解除甲酰基时，在酸解的同时同 样带来了溴代反应，使反应必须再进行一步羟化脱溴的取代反应；4、溴 化物的使用，不但可能造成一定的工业污染和贮运不便，同时对于产品的 质量带来不利的影响。
发明内容
本发明人经深入研究，发现本发明要解决的关键技术问题之一是公 开一种2-羟基-2，2-二苯基乙酸-3a-(8-氮杂双环[3，2，11-3-辛酯的制备方法,
该方法具备了反应条件温和，适用于工业化生产等特点。
本发明要解决的关键技术问题之二是公开了 一种二苯基羟基乙酸托 品酯的制备方法。该方法使用的原料二苯基羟基乙酸，比二苯基羟基乙酸 曱酯更易得，具有反应稳定，条件温和，所得副产物咪唑甲酸易于回收处 理等特点。
本发明要解决的关键技术问题之三是公开了用浓盐酸酸解N-乙氧羰 奉-2-羟基_2，2-二苯基乙酸-3 a --(8-氮杂双环3,2，1-3-辛酯的制备方法。该
方法避免了用氢溴酸进行N-乙氧羰基二苯基羟乙酸托品酯酸解除甲酰基 时带来的溴代反应，同时避免了溴化物可能造成的工业污染和贮运不便 及对于产品的质量带来不利的影响。
本发明的构思是这样的
以2-鞋基-2，2-二苯基乙酸为原料，先与羰基二咪唑(carbonyl diimidazole， CDI))作用，生成2-羟基-2，2-二苯基乙酰基咪唑(1， 二苯羟乙 酰咪唑)；第二步是将2-羟基-2，2-二苯基乙酰基咪唑与托品醇作用，生成 N-甲基2-羟基-2，2-二苯基乙酸-3a-(8-氮杂双环[3，2，ll-3-辛酯(2 ，二苯基羟基乙酸托品酯)，化合物2与氯甲酸乙酯在1,2-二氯乙烷中回流进 行N-甲酰化反应，得到N-乙氧羰基-2-羟基-2，2-二苯基乙酸-3a--(8-氮杂 双环P，2，l-3-辛酯(3, N-乙氧羰基二苯羟乙酸托品酯)；最后在浓盐酸和冰 醋酸的混合液中进行酸解反应，去曱酰化，得到2-羟基-2，2-二苯基乙酸-3 oc-(8-氮杂双环[3，2， 1-3-辛酉旨(二苯羟乙酸去甲托品酯)。
制备方法用反应方程式表示如下:
diphenylhydroxy acetic N~ethoxycarbonyl diphenylhydroxy
acid tropine ester, 2 acetic acid tropine ester, 3
N-demethyl diphenylhydroxy acetic acid tropine ester以2-羟基-2，2-二苯基乙酸为原料，用羰基二咪唑进行活化，生成2-羟 基-2,2-二苯基乙酰基咪唑(1, 二苯羟乙酰咪唑)，反应在室温条件下进行， 也可加热到30 5(TC，特别优选室温反应；采用的溶剂为带有极性的卣代 烃类，如二氯曱烷，氯仿，1，2-二氯乙烷等，也可在芳香烃类溶剂中进行， 如甲苯和二曱苯，特别优选的溶剂为二氯甲烷和1，2-二氯乙烷等。
经酰基活化的化合物1,与托品醇作用，反应生成N-曱基2-羟基-2，2-二苯基乙酸-3a-(8-氮杂双环[3，2,l-3-辛酯(2，二苯羟乙酸托品酯)。反 应需要加热在70-120。C进行，其中优选的温度是在70 80°C;反应的溶剂 可选用任意惰性的溶剂，如酮(丙酮)，醚(四氢呋喃)，卤代烃(二氯甲烷， 氯仿等)，芳香烃(甲苯，二甲苯等)等，其中优选的溶剂为丙酮；反应时 间在2 15小时，其中优选的反应时间为4 5小时。
化合物2进行甲酰化脱曱基反应，反应生成N-乙氧羰基-2-羟基-2，2-二苯基乙酸-3 a --(8-氮杂双环3，2，11-3-辛酯(3， N-乙氧羰基二苯羟乙酸托 品酯)，反应温度应在100~150°C，特别优选100~120°C，反应的溶剂可选 用任意惰性的溶剂，如卤代烃(1，2-二氯乙烷)，芳香烃(曱苯，二曱苯等) 等，其中优选的溶剂为1，2-二氯乙烷；曱酰化试剂可选用氯甲酸曱酯， 氯甲酸乙酯，氯甲酸叔丁酯和氯甲酸千酯等，其中优选的曱酰化试剂为 氯甲酸乙酯；反应是时为16-48小时，其中优选的时间为24-30小时。
化合物3进行酸解脱甲酰化反应，生成本发明的目标化合物2-轻基 -2，2-二苯基乙酸-3a-(8-氮杂双环[3，2，ll-3-辛酉旨(二苯羟乙酸去甲托品酯)。 反应直接在盐酸和冰醋酸的混合液中进行反应，所得产物，经浓缩将冰醋 酸蒸出，再加入其它隋性溶剂将残留物溶解，加入水，加热，再降温，碱化， 将溶液pH调到10~12，得产品。其中盐酸和冰醋酸的体积比为0.5:1 1:2， 优选的比例为1:1，反应温度在100 150°C,更适宜的温度是在105-110 。C，使用的溶剂为醇类如曱醇，乙醇，异丙醇等，其中优选的溶剂为甲醇；碱 化的试剂可采用氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠和碳酸钾等，碱化后的水解 温度在50~100°C，以60-70。C为宜。
由上述公开的技术方案可见，先将二苯羟乙酸进行活化，得二苯羟乙酰咪唑，再与托品醇作用，再进行N-甲酰化，酸解而制备得到2-羟基-2，2-二苯基乙酸-3a-(8-氮杂双环3，2，l-3-辛酯。该方法是一个反应条件温和 的技术方法，与原方法相比，无需使用甲醇钠或叔丁醇钾和氢溴酸等生产 中贮运和操作不便的原料，对环境不会造成污染，反应易于控制和掌握， 更适于工业规模化生产。以下为具体的实施方式，所使用的反应条件没有 严格的限定。
具体的实施方式
实施例1
2-羟基-2，2-二苯基乙酰基咪唑(化合物l， 二苯羟乙酰咪唑)
将羰基咪唑(350g，2.160mol)加入二氯曱烷(1500ml)中，开搅拌，使固 体溶解，控温20 25。C,分批加入二苯羟乙酸(490g， 2.149mol)，室温反应 4 5小时过滤，固体用适量干燥二氯甲烷洗涤。真空干燥，丙酮重结晶，得 白色固体485.1g，收率81.2%，熔点147~148°C。
实施例2
N-甲基2-羟基-2，2-二苯基乙酸-3a-(8-氮杂双环3，2，l-3-辛酯(化合
物2，二苯羟乙酸托品酯)
a—托品醇(240g， 1.702mol)加入丙酮1000ml中，搅拌，加热，于回 流状态下，分批加入二苯轻乙酰咪唑482g，1.734mo1)，加完再回流4 5小 时后，蒸出约一半溶剂，降温至0。C,过滤，固体再用0。C丙酮充分洗涤， 自然干燥。得白色晶体390.7g，收率65.4%，熔点146 147°C;质谱数 据m/e: [M]351(12%)， 124(100%);高效液相纯度95.87%(tR， 6.844)。
实施例3
N-乙氧羰基-2-羟基-2，2-二苯基乙酸-3 a --(8-氮杂双环[3，2，11_3-辛酯
(化合物3， N-乙氧羰基二苯羟乙酸托品酯)
将二苯羟乙酸托品酯(256g， 0.729mol)和1,2—二氯乙烷(2000ml)混合 搅拌，滴加氯甲酸乙酯(270ml，307.8g，2.837mo1)。滴完，自然升温至回流 48小时-,减压浓缩。蒸干得白色固体，产量接近理论值298.2g，熔点
7137 138°C;质谙数据m/e: [M+l]410(8%)， 183(100%);高效液相纯度: 99.27%(tR， 19.579)。
实施例4
2-羟基-2，2-二苯基乙酸-3a-(8-氮杂双环[3，2，ll-3-辛酉旨(二笨羟乙酸去
甲托品酯)
将N—乙氧羰基二苯羟乙酸托品酯(400 g ，0.978mol)，水醋酸 (2000ml)，浓盐酸(2000ml)混合均匀，搅拌下，自然升温至95。C以上，控 温105 110C,反应10 11小时，减压浓缩，残余物用曱醇(1000ml)溶解， 加入水(3000ml)，加热到60。C，反应5小时，降到室温，搅拌下滴加10% 氩氧化钠溶液调pH-lO，抽滤，乙腈重结晶，得白色固体238.5g。收率 72.3%,熔点176~178°C;质谱数据m/e: [M+l]338(2%)， 110(100%);高 效液相纯度99.51%(tR， 8.904)。
权利要求
1、一种制备2-羟基-2，2-二苯基乙酸-3α-(8-氮杂双环[3，2，1]-3-辛酯的中间体二苯羟乙酸托品酯的方法，其特征是用羰基咪唑将2-羟基-2，2-二苯基乙酸的羧基活化，生成2-羟基-2，2-二苯基乙酰咪唑，再与托品醇作用，制备二苯羟乙酸托品酯的方法。
2、 利要求1所述的制备方法，其中的溶剂为二氯甲烷和丙酮等，无须 其它特别试剂。
3、 一种制备2-羟基-2，2-二苯基乙酸-3a-(8-氮杂双环l3，2,lJ-3-辛酯的 中间体化合物，其化学名称为N-乙氧羰基-2-鞋基-2,2-二苯基乙酸-3a --(8-氮杂双环3,2,1 |-3-辛酯。
4、 权利3所述的化合物的制备方法，包括如下步骤，二苯羟乙酸托品 酯经N-甲酰化脱甲基而得。
5、 权利4所述的制备方法，其中溶剂1，2-二氯乙烷，N-甲酰化的试剂 为氯曱酸乙酯，氯曱酸千酯，氯曱酸甲酯，氯甲酸叔丁酯等。
6、 一种2-羟基-2，2-二苯基乙酸-3a-(8-氮杂双环[3,2，l-3-辛酯的制备 方法，其特征在于，包括如下步骤N-乙氧羰基-2-羟基-2,2-二苯基乙酸-3 a--(8-氮杂双环[3,2，l卜3-辛酯在浓盐酸的作用下，酸解而得。
7、 权利要求6中，盐酸和冰醋酸的体积比为1:1。
8、 权利6和7所述的制备方法中，水解是在水，氢氧化钠，氬氧化钾， 碳酸钠或碳酸钾等无机碱水溶液中进行。
全文摘要
本发明公开了一种制备抗胆碱药曲司氯铵关键中间体2-羟基-2，2-二苯基乙酸-3α-(8-氮杂双环[3，2，1]-3-辛酯的制备方法。本发明以2-羟基-2，2-二苯基乙酸为原料先与羰基咪唑进行酰基的活化，再与托品醇进行作用，生成2-羟基-2，2-二苯基乙酸托品酯，再进行N甲酰化和酸解反应而得。本发明反应条件温和，污染小，易于实行工业化生产。
文档编号C07D451/10GK101643472SQ20081014732
公开日2010年2月10日 申请日期2008年8月7日 优先权日2008年8月7日
发明者卢晓燕, 钟加胜, 超 马, 剑 黄 申请人:北京迈劲医药科技有限公司