过氧化物酶增殖物激活受体亚型δ类激动剂化合物及其制备方法

专利名称：：过氧化物酶增殖物激活受体亚型δ类激动剂化合物及其制备方法过氧化物酶增殖物激活受体亚型s类激动剂化合物及其制备方法所属领域本发明涉及某些新型有机化合物，尤其是涉及对s亚型过氧化物酶增殖物激活受体(PPARS)有激动作用的化合物及其制备方法及其在治疗心血管疾病方面的应用。
背景技术：
：当今世界，由于经济高速发展，生活水平不断提高，人们开始摄入过量的脂肪和蛋白质，因而在全球范围内出现了以肥胖、抗胰岛素(n型糖尿病)、脂质代谢紊乱、高血压为特征的代谢综合症。它们对人类的健康构成了极大的威胁。代谢综合症除与个体的遗传特性、年龄、性别、生理特性、营养壮况、膳食习惯等有关外，还与体内的脂代谢平衡、能量平衡和糖代谢平衡被打破有关。因此，以维持能量平衡、脂肪和糖的体内平衡为目标的治疗方案便成为了治疗代谢综合症的有效方法。亲核受体(Nuclearreceptors(NRs))在维持能量平衡、细胞乃至整个个体的脂肪和糖的体内平衡方面起着举足轻重的作用，因而，成为了研究的热点。亲核受体被各种生理配体(比如，饱和的脂肪酸、不饱和的脂肪酸以及它们的代谢产物和各种合成的化合物)激活后，才能调节响应基因的转录系统，从而显出生理活性(Kasuga，J.etal.，所oorg.A/edC7^m.2007,",5177-5190)。在亲核受体家族中，过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisomeproliferator誦activatedreceptors，PPARs)已被人们关注十多年了，是由配体激活的核转录因子，是代谢综合症的一个重要调节因子(Guan,Y./爿m.Soc.A/e;/zra/，2004,75，2801-2815)。因此，PPARs在胰岛素抵抗、糖耐量受损、n型糖尿病、肥胖、高血脂、高血压病、心血管病、动脉粥样硬化等疾病的发生、发展及防治过程中都起着重要作用。PPARs存在三个亚型PPARa、PPARS禾qPPARy，它们通过结合特异的DNA序列来调节基因的表达(Berger,J.etal.，777eJowwa/o/B/o/og/ca/C/zem/^o;,1999，274(10),6718-6725)。其中，PPARa主要在肝脏、心脏、肠道、肾脏和巨噬细胞中表达，被激活后可以增加脂肪酸代谢、减轻巨噬细胞的炎症反应、降低低密度脂蛋白胆固醇；PPARy在脂肪細胞、胎盘瘤及其他组织中表达，被激活后，除能降低血糖、增加胰岛素敏感性外，还在脂质代谢、抑制细胞因子、抗炎、免疫调节和血压调节等方面起着关键作用(Kasuga,J.etal.，MW.C/zew.2007，"，5177-5190)。相对于其它两种亚型，PPAR5的生理功能至今仍不清楚，但最近的动物药理试验模型研究表明，PPAR5能增强脂肪组织和肌肉脂肪酸分解代谢和能量解偶联，抑制巨噬细胞源性炎症。多方面控制体重增加，增强身体耐受力，提高胰岛素敏感度并改善动脉粥样硬化，因而PPARS配体可能成为治疗高脂血症、肥胖、胰岛素抵抗、动脉粥样硬化的有效药物。在现有PPARS类激动剂研究中，只有葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline)开发的GW501516进入到临床研究阶段，研究表X为O，S，N或(CH2)n，其中n为0-4;Y为O，S或N;R为H或d-C9垸基；R1，112各自独立地为H或CrC4烷基，且R1，R"至少有一个为H;R3为H或d-C9垸基；W为H、d-C9烷基、环烷基、苯基或取代基取代的苯基，所述明，它可以增加高密度蛋白(HDL)胆固醇达80%，降低低密度蛋白(LDL)胆固醇达29%,降低甘油三酯(TG)达56%，降低胰岛素达48%(Oliver,W.;Jr.;Shenk,J.L."JcadSc/.t/.D.2001,卵，5306-5311)。因此认为它有可能成为治疗肥胖症和心血管疾病的有效药物(WOO1/00603Al,说oorg.MW.CTzem.2003,",1517)。但该项目目前已终止开发。本发明目的之一是提供式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物及其制备方法取代基选自Q-C9烷基，羟基，d-C9烷氧基，巯基，d-C9垸硫基，三氟甲基，F,Cl,Br，硝基，NR5r6,COOR5，服5(30116或者CONR5R6;R5和R6各自独立地为H或者CrC9垸基；G1，G2，G3,G4，G5,G6,G7,G8,G9各自独立地或同时为H，C,-C9垸基，羟基，d-C9烷氧基，巯基，d-C9垸硫基，三氟甲基，F,Cl,Br，硝基，nr5r6，coor5，nr5cor6或者conr5r6;。本发明目的之二是提供含上述式(i)化合物的药物组合物；本发明目的之三是将式(i)化合物应用于治疗或预防需激活s亚型过氧化物酶增殖物激活受体(PPARS)进行治疗或预防的疾病包括代谢综合症、肥胖、血脂异常、血糖异常、胰岛素抗性或肿瘤等。本发明目的之四是提供式III表示的化合物及其制备方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中，Z为Cl或Br;R3、R4、G5-G9如权利要求1所定义。本发明式(I)化合物，是指结构如式(I)所示的化合物其中，1)X为O，S，N，或(CH2)n，其中n为0-4，优选X为O，S或CH2;2)Y为O，S或N，优选Y为O或S;3)R为H或d-C9垸基，优选R为H，甲基或乙基；4)R1，R2各自独立地为H或Q-C4垸基，且R1，R2至少有一个为H;优选R1，W各自独立地为甲基，乙基或H;5)RS为H，C广C9垸基，优选甲基，乙基，异丙基或H，更优选甲基；6)W为H、C,-C9烷基、环垸基、苯基或取代苯基，所述取代基选氟甲基，F,Cl，Br，硝基，NR5R6，COOR5，NR5COR6或者CONR5R6;RS和I^各自独立地为H或者d-C9烷基。当R"为取代苯基时，取代基优选为4-甲氧基或者4-甲基。7)G1，04单独为H，Q-C9烷基，羟基，d-C9烷氧基，巯基，CrC9烷硫基，三氟甲基，F，Cl，Br，硝基，NR5R6，COOR5，NR5COR6或者CONR511RS和RS各自独立地为H或者d-C9烷基；优选G1，G"单独为甲基或乙基；8)G2，d单独为H,d-C9烷基，羟基，d-C9烷氧基，巯基，C,-C9垸硫基，三氟甲基，F,Cl,Br，硝基，NR5r6，COOR5，NR5COR6或者CONR511、RS和W各自独立地为H或者d-C9垸基；优选G2，GS单独为甲基，乙基或H;9)G5,G6，G8,G9单独为H，C,-C9烷基，羟基，Q-C9烷氧基，巯基，C广C9垸硫基，三氟甲基，F,Cl,Br，硝基，NR5R6，COOR5，NR5COR6或者CONR5R6;115和R6各自独立地为H或者d-C9垸基；优选GS，GS,GS，GS单独为H，F,Cl，Br，甲基，乙基或甲氧基；10)G为H，C广C9垸基，羟基，d-C9垸氧基，巯基，CrCV烷硫基，三氟甲基，F，Cl，Br，硝基，NR5R6，COOR5,NR5COR6或者CONR5R6;RS和I^各自独立地为H或者d-C9烷基；优选G7为三氟甲基，异丙基，乙基，甲基或C1，更优选G〒为三氟甲基。优选的本发明的化合物I(酯)包括下列化合物2-(2-甲基-4-(l-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑基))-节氧基)-苯氧基-乙酸乙酯(E-1);2-(2-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-l-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-lH-l，2，4-三唑基))-苄氧基)-苯硫基-乙酸乙酯(E-2);2-(3-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-lH-l，2，4-三唑基))-苄氧基)-苯硫基-乙酸乙酯(E-3);2-(2-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-l-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑基))-苄硫基)-苯氧基-乙酸乙酯(E-4);2-(2-乙基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-l-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑基))-苄氧基)-苯氧基-乙酸乙酯(E-5);2-(3-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑基))-节氧基)-苯氧基-乙酸乙酯(E-6);2-(3-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-l-(4-三氟甲基-苯基)-4，5_二氢-1H-1，2，4-三唑基))-节硫基)-苯氧基-乙酸乙酯(E-7);2-(2-甲基-4-(3-(4-甲基-5-氧代-l-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑基)-甲硫基)-苯氧基)-乙酸乙酯(E-8);2-(2-甲基-4_(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-lH-l，2，4-三唑基)-甲氧基)-苯氧基)-乙酸乙酯(E-9);2-(2，5-二甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-lH-1，2,4-三唑基))-苄硫基)-苯氧基-乙酸乙酯(E-10);2-(2，5-二甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)_4，5-二氢-1H-1，2,4-三唑基))-苄氧基)-苯硫基-乙酸乙酯(E-ll);2-(3-甲基-4-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基苯基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑基)-甲氧基)-苯硫基)-乙酸乙酯(E-12);2-甲基-2-(2-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑基))-节硫基)-苯氧基-乙酸甲酯(E-13);2-(2-乙基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-l-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑基))-苄硫基)-苯氧基-乙酸乙酯(E-14);化合物I(酯)在碱性条件下水解制得化合物I(酸)。碱为氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾等；溶剂体系为醇(甲醇，乙醇，丙醇，丁醇)-水，THF-水，醇-二氯甲烷-水；反应温度控制在0'C-8(TC，反应时间1-12小时。优选的本发明的化合物I(酸)包括下列化合物2-(2-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1_(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1^1，2，4-三唑基))-苄氧基)-苯氧基-乙酸(A-l);2-(2-甲基-4-(l-(3-(4-甲基-5-氧代-l-(4-三氟甲基-苯基)-4，5_二氢-1^1，2，4-三唑基))-苄氧基)-苯硫基-乙酸(A-2);2-(3-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-l-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-lH-1，2，4-三唑基))-苄氧基)-苯硫基-乙酸(A-3);2-(2-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-l-(4-三氟甲基-苯基)_4，5_二氢-1H-1，2，4-三唑基))-苄硫基)-苯氧基-乙酸(A-4);2-(2-乙基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)_4，5-二氢-lH-l，2，4-三唑基))-苄氧基)-苯氧基-乙酸(A-5);2-(3-甲基-4-(1—(3-(4-甲基-5-氧代-l-(4-三氟甲基-苯基)_4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑基))-苄氧基)-苯氧基-乙酸(A-6);2-(3-甲基-4-(l-(3-(4-甲基-5-氧代-l-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-lH-l，2，4-三唑基))-苄硫基)-苯氧基-乙酸(A-7);2-(2-甲基-4-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑基)-甲硫基)-苯氧基)-乙酸(A-8);2-(2-甲基-4-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-lH-l，2，4-三唑基)-甲氧基)-苯氧基)-乙酸(A-9);2-(2，5-二甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑基))-节硫基)-苯氧基-乙酸(A-10);2-(2,5-二甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-lH-1，2，4-三唑基))-节氧基)-苯硫基-乙酸(A-ll);2-(3-甲基-4-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-1,2，4-三唑基)-甲氧基)-苯硫基)-乙酸(A-12);2-甲基-2-(2-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-l-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑基))-苄硫基)-苯氧基-乙酸(A-13);2-(2-乙基-4-(l-(3-(4-甲基-5-氧代-l-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-lH-l，2，4-三唑基))-苄硫基)-苯氧基-乙酸(A-14);特别优选的本发明的化合物I(酸)包括下列化合物2-(3-甲基-4-(l-(3-(4-甲基-5-氧代-l-(4-三氟甲基-苯基)_4，5_二氢-1H-1，2，4-三唑基))-苄氧基)-苯硫基-乙酸(A-3)2—(2-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑基))-苄硫基)-苯氧基-乙酸(A-4);2-(2，5-二甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-l-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-lH-l，2，4-三唑基))-苄氧基)-苯硫基-乙酸(A-ll);2-(2-乙基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4,5-二氢-1H-1，2，4-三唑基))-苄硫基)-苯氧基-乙酸(A-14);本专利中化合物I(酯)和化合物I(酸)的结构如下表所示ORXR2R4、>0N-NCF3编号RR1R2R4XYG1G2G3E-lEtHHPh0oMeHHE-2EtHHPhSoMeHHE-3EtHHPhs0HMeHE-4EtHHPh0sMeHHE-5EtHHPh0oEtHHE-6EtHHPh0oHMeHE-7EtHHPh0sHMeHE-8EtHHH0sMeHHE-9EtHHH00MeHHE-10EtHHPhs0MeHMeE陽llEtHHHs0HMeHE-12EtHHPhosMeHMeE-13MeHMePh0sMeHHE-14EtHHPh0sEtHHA-lHHHPh0oMeHHA-2HHHPhsoMeHHA-3HHHPhsoHMeHA-4HHHPh0sMeHH<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>本发明式I化合物药学上可接受的盐是指碱金属盐、碱土金属盐及有机碱盐。优选钾盐、钠盐和钙盐。本发明式I化合物的溶剂化物是指其水合物或有机溶剂合物，优选水合物和醇合物。本发明式(I)化合物通过下列工艺制备路线一<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>或者路线二:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>若R为d-C9烷基，则化合物I(酯)在碱性条件下水解制得化合物I(酸)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中R1114、G^GQ意义与上述相同，R为H或d-C9烷基，优选为甲基或乙基。i)路线一中，中间体化合物n与m在碱的作用下发生偶合生成水解前体化合物I(酯)。其中，碱选自无机碱如碳酸钠、碳酸钾、碳酸锶、碳酸铵等，也可选自有机碱如三乙胺等；溶剂为乙腈，二甲基甲21酰胺(DMF)，二甲亚砜(DMSO),四氢呋喃(THF)，二氧六环等。反应温度控制在0°C-100°C，反应时间1-12小时。在上述工艺路线中，式II化合物可以通过市售或通过一般的文献方法(例如，M.L.Sznaidman，CurtD.Haffner，PatricR.etal.，5/oorg.CTzew.2003,73，1517-1521;Zhi-liangweietal.，>/Og.Ozem.2003,65,9116-9118;Og.Co〃.Vol1,702，1941;Og.Co〃.Vol2,2卯,1943;《精细有机化工原料及中间体手册》，科学工业出版社，徐克勋主编，3-426—3-584所述的方法)合成。化合物III为新化合物，也是本发明目的之一。m其中，Z为Cl或Br;R3、R4、05-09如式I化合物所定义。优选的本发明的化合物III包括以下化合物3-(l'-溴-节基)-4-甲基-1-(4-三氟甲基)苯基-IH-I，2，4-三唑-5(4H)酮3-溴甲基-4-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1，4-二氢-l，2，4-三唑-5-酮式III化合物通过使式VI化合物与氯化或者溴化试剂反应进行合成IV其中，Z为Cl或Br;R3、R4、G5-G9如式I化合物所定义；iv表示氯化或者溴化试剂。优选通过以下方法合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>(其中，vii表示的试剂可以为NBS,Ph3P;SOCl2或SOBr2;NCS，Ph3P;CC14或CBr4，Ph3P;PC15或PBr5;POCl3或POBr3;PC13或PBr3)比如，当R4，G5，G6，G8，G9为H，R3为甲基，67为三氟甲基时，合成路线如下:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>式in化合物也可通过使式vn化合物与氯化或者溴化试剂反应进行合成其中，Z为Cl或Br;R3、G5-G9如式I化合物所定义；G^-G"各自独立或同时为H，d-C9垸基，羟基，d-C9烷氧基，巯基，d-Q烷硫基，三氟甲基，F，Cl,Br，硝基，NR5R6，COOR5，NR5COR6或者CONR5R6;Rs和R6各自独立地为H或者d-C9烷基。优选通过以下路线制备24ii)路线二中，采用连续反应法，化合物m先和化合物iv反应后，再接着与化合物v反应，中间不需要将中间体分离出来。溶剂除可<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>(其中，Vl表示的试剂为NBS或NCS和过氧化物)比如，当R4为苯基，G5，G6，G8，G9为H，R3为甲基，G为三氟甲基时，合成路线如下用乙睛外，还可以用四氢呋喃(THF)，二氧六环等；碳酸盐除用碳酸钾外，还可用碳酸钠、、碳酸锶、碳酸铵等。中间体化合物IV和化合物V均可以通过市售购得。式I化合物的药物组合物由式I化合物与药物制剂辅料组成。这种药物制剂的辅料是指经过药政部门批准，符合药用辅料标准的辅料。它们根据功能不同分为两类一类为加工生产药物制剂所必须的辅料，这类辅料有稀释剂，粘合剂，助流剂，助悬剂及润滑剂等；另一类是促使药物在体内消化吸收的辅料，这类辅料有崩解剂，助溶剂等。它们在人体内没有活性，既不产生疗效也不产生毒性。上述辅料中，稀释剂可以选自下列物质中的一种或一种以上淀粉，改性淀粉，蔗糖，一水乳糖，无水乳糖，葡萄糖，苷露醇，各种规格牌号的微晶纤维素如AvicelTMPH101、AvicelTMPH102、AvicelPH112等。上述辅料中，粘合剂可以选自下列物质中的一种羟丙基甲基纤维素，预胶化淀粉，聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)，羧甲基纤维素及其衍生物，甲基纤维素，乙基纤维素，淀粉，糖等，优选羟丙基甲基纤维素，预胶化淀粉和聚维酮。上述辅料中，助流剂可以选自下列物质中的一种或一种以上微粉化硅胶。上述辅料中，润滑剂可以选自下列物质中的一种硬脂酸镁，滑石粉，I型氢化蔬菜油。上述辅料中，助悬剂可以选自下列物质中的一种明胶，果胶，阿拉伯胶，海藻酸钠，甲基纤维素，乙基纤维素，羟丙基纤维素，羧甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素。上述辅料中，崩解剂可以选自下列物质中的一种淀粉，低取代羟丙基纤维素，羧甲基淀粉钠，羧甲基纤维素钙，交联聚维酮，交联纤维素及交联羧甲基纤维素钠。上述辅料中，助溶剂可以选自下列物质中的一种或一种以上司盘系列，吐温系列，聚乙二醇系列，大豆卵膦脂等。上述药物组合物可以是下述口服制剂的任何一种剂型1、素片；2、薄膜包衣片；3、糖衣片；4、肠衣片；5、分散片；6、胶囊；7、颗粒剂；8、混悬液，9、溶液。上述剂型可采用公知的制作工艺制备。本发明式(I)化合物(酸)的体外活性测试，按下列方式进行将样品[式(I)化合物(酸)]溶解并稀释成不同浓度，然后按浓度梯度对样品激活PPARS受体的活性进行筛选，得到浓度/效应关系，并计算出相应的半有效浓度(EC5())值。药物筛选模型的实验流程1)核受体相关筛选模型的简要说明采用报告基因的方法，利用核受体活化后能激活它下游基因转录的原理设计了一种活细胞内筛选核受体激活剂的筛选模型。构建了一个报告基因质粒，将核受体的DNA结合序列(NRE)插到荧光素酶基因的上游，使荧光素酶基因的表达受到核受体的调控。将该报告基因质粒与核受体同时转入一种细胞内，当细胞培养基中存在核受体激活剂的时候，核受体将被激活，激活后的受体能诱导荧光素酶基因的表达，而荧光素酶的产量可通过其发光底物检测到。这样，通过观察发光的强度可以得知化合物对核受体的激活强度。为了校正转染效率，细胞接种数量及化合物毒性等因素造成的试验误差，还同时共转染了GFP质粒作为内参，在实验结果分析时所有试验孔的发光值都用GFP值进行了校正。试验结果用相对激活倍数表示，溶剂对照的值为1，值越大激活能力越高。2)实验过程关于筛选模型的实验的具体方法可以参考文章"Design,synthesisandevaluationofanewclassofnoncyclic1,3-dicarbonylcompoundsasPPARaselectiveactivators"BioorgMedChemLett.2004;14(13):3507-11.。具体操作如下所述所需试剂受试化合物(溶于DMSO)一、第一天细胞培养和接种肝癌细胞HepG2(来自ATCC，AmericanTypeCultureCollection)培养于含10%热灭活胎牛血清(FBS,Invitogen，GrandIsland,NY，U.S.A.)的DMEM培养基，T-75培养瓶(Greiner,German)置于37GC，相对湿度100%，5%(302培养箱。当细胞在培养瓶中达到80-90%的细胞融合时，0.25%胰酶(含EDTA,)消化3min，并接种于96孔细胞培养板，接种密度为2000cdls/100ul/孔。二、第二天细胞转染次日，当96孔培养板中细胞生长至50-80%融合时，进行细胞转染。细胞共转染体系包括FuGene6转染剂(RocheMolecularBiochemicals,Indianapolis,IN,U.S.A.),60ngDNA(分别为10nghRXR，10ngpCMV卩Gal,10ng核受体表达质粒RXR/PPAR5,30ngGFP荧光报告基因质粒。三、药物处理转染24h后，立即将细胞培养液弃尽，并换作新配制的含受试药物的200ulDMEM培养基(含10。/。活性炭处理FBS)，受试药终浓度梯度为10uM，5uM,luM,O.luM,O.OluM,O.OOluM,OuM，以0.05uM2-Bro(2-溴硬脂酸)(购自Sigma公司)作阳性对照，各孔DMSO终浓度为0.1%。四、激酶活性检测药物处理24h后，用裂解液(CellCultrueLysisbuffer,Promega)裂解细胞，离心，收集上清液。用荧光检测试剂盒(Promega)反应并于荧光检测仪读数(AscentFluoroskanFLreader,ThermoLabsystems，Finland),测Luciferase相对强度。用于该实验内标的(3-半乳粮苷酶活性检测(校正转染效率的内参)，则取50ul上清液至一新的微孔板，采用Promega试剂盒并于微孔板检测仪上(Bio-techInstrumentsInc.,Winooski,VT,U.S.A.)405nm波长读数(Sauerberg，P.;Olsen,G.S.;Jeppesen,L.;Mogensen，J.P.Wa/"/Med.CTze附.,2007，1495-1503)。3)分析半有效浓度(EC5())是样品产生50%药理作用的浓度，是衡量化合物药理作用的重要指标之一。本筛选中，它是根据样品在6种不同浓度条件下对受体的激活情况，计算出来的。4)筛选结果<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>由上表中的数据可以看出，本发明化合物都有PPARS激动活性。实施例以下举例说明，应当说明本发明并不仅仅只限于下述实施例。中间体化合物II的制备实施例1化合物II-l的制备2-(2-甲基-4-羟基)-苯氧基-乙酸乙酯(n-i)的制备在一个500毫升的单口烧瓶中，称入3-甲基-4-羟基苯乙酮(25克，166.5mmol)，加入250毫升乙腈，搅拌下，加入碳酸钾(K2C03)(26克，188.2mmol)，最后再滴加用50毫升乙腈稀释的溴乙酸乙酯(20毫升，172.2mmol)，室温搅拌反应8小时。反应结束后，加入200毫升乙酸乙酯稀释反应液，过滤，真空旋掉溶剂，得到黄色的液体。将该黄色的液体转入另一个500毫升的单口烧瓶中，加入300毫升二氯甲烷，搅拌，再加入间氯过氧苯甲酸(46克，199.9mmol)，最后加入催化量的对甲基苯磺酸，室温搅拌过夜。反应结束后，过滤，用IOO毫升二氯甲烷洗涤滤饼，合并滤液。滤液经饱和硫代硫酸钠和碳酸氢钠水溶液洗涤后，真空旋掉溶剂，得到浅黄色的液体。将上述反应的粗品转入另一个500毫升的单口烧瓶中，加入80毫升乙醇和催化量的对甲基苯磺酸，加热回流反应6小时。反应结束后，真空旋掉溶剂，得到浅黄色固体，该浅黄色固体经石油醚/乙酸乙酯(2:1)重结晶后，得到2-(2-甲基-4-羟基)-苯氧基-乙酸乙酯16克(白色固体，三步收率45.8%)。^画R(400MHz,CDC13)51.34/=7.14Hz,3H),2.27(s,3H)，4.30(仏/=7.14Hz,2H),4.61(s,2H)，6.61-6.63(m,1H)，6.65(s，1H)，6.67-6.68(m,1H),7.31(s,1H).实施例2化合物II-2的制备以3-甲基-4-羟基苯乙酮为原料，采用与实施例1相似的反应过程制得到了2-(3-甲基-4-羟基)-苯氧基-乙酸乙酯(11-2)。其结构证明核磁共振图谱数据如下白色固体，收率为40.2%。画R(400MHz，DMSO)51.237.12Hz，3H),2.29(s，3H)，4.18(仏/=7.14Hz,2H),4.64(s，2H)，6.57-6.60(m，1H),6.68(s，1H),6.69-6.70(m，1H)，8.87(s,1H);13CNMR(100MHz,DMSO)S14.5，16.6,60.9，65.9,112.2,112.8,115.4,117.6,125.2,150.2，150.8,169.6.实施例3化合物II-3的制备以3-乙基-4-羟基苯乙酮为原料，采用与实施例1相似的反应过程制32得到了2-(2-乙基-4-羟基)-苯氧基-乙酸乙酯(11-3)。其结构证明核磁共振图谱数据如下浅黄色固体，收率74.5%。!H丽R(400MHz，CDC13)S1.23(〃=7.53Hz,3H),1.34(〃=7.12Hz,3H),2.69(仏/=7.52Hz，2H),4.30(仏7.14Hz,2H),4.61(s，2H)5.35(s，1H),6.6(dd,J=8.65Hz,2.84HZ，1H)，6.65((!，/=8.63Hz,1H),6.72(d,^2.84Hz，1H);13C画R(100MHz,CDC13)S14.0，14.1，23.1,61.3，66.7，112.6,113.1，116.5,134.9,149.9，150.4,169.8.实施例4化合物II-4的制备2-(3-甲基-4-羟基)-苯硫基-乙酸乙酯(II-4)的制备在一个500毫升的单口烧瓶中，依次称入邻甲基苯酚(15克，138.7mmol)，硫氰酸钠(34克，419.3mmol)，溴化钠(16克，155.5mmol)，加入200毫升甲醇，搅拌，冷却到0'C，滴加用30毫升甲醇稀释的液溴(8.6毫升，167mmo1)，加完后，保温反应1小时，自然升到室温，继续反应4小时。反应结束后，加入200毫升饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌10分钟后，用乙酸乙酯抽提(2X500毫升)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓縮，得到黄色胶状物。柱层析(硅胶H:300-400目；石油醚/乙酸乙酯=8:1)得到3-甲基-4-羟基-苯硫氰酸16克(白色固体，收率69.8%)。'H画R(400MHz,DMSO)S2.17(s，3H),6.92(d,/=8.4Hz，1H)，7.37(dd,J=8.4Hz,2.48HZ,1H),7.44(d,/=2.48HZ,1H)，10.1(s,1H);13C画R(100MHz,DMSO)S16.2,111.1,113.1,116.8，127.3，132.2，135.4，158.3,在一个500毫升的三口烧瓶中，称入四氢铝锂(LiAlH4)(3.5克，92.2mmol)，加入50毫升四氢呋喃，冷却到0°C，滴加用30毫升四氢呋喃稀释的3-甲基-4-羟基-苯硫氰酸(6.13克，37.1mmol)溶液，加完后，保温反应30分钟，自然升到室温，继续反应l小时。反应结束后，加入10毫升乙醇，冰水冷却下，用6M的盐酸中和到PH为3-4，乙酸乙酯抽提(3X100毫升)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓縮，得到3-甲基-4-羟基-苯硫酚粗品(黄色液体)。将所得3-甲基-4-羟基-苯硫酚粗品转入一个250毫升的单口烧瓶中，加入80毫升乙腈和溴乙酸乙酯(4.3毫升，37.07mmol),搅拌，加入碳酸钾(K2C03)(5.1克，36.9mmol)，室温反应8小时。反应结束后，加入80毫升乙酸乙酯稀释反应液，过滤，减压浓縮，柱层析(硅胶H:300-400目；石油醚/乙酸乙酯=8:l)得到2-(3-甲基-4-羟基)-苯硫基-乙酸乙酯6.38克(黄色液体，收率76%)。'HNMR(400MHz，CDC13)S1.240/=7.2Hz，3H),2.18(s,3H),3.49(s，2H),4.15(《，/=7.14Hz,2H)，5.74(s,1H),6.63((!，/=8.27Hz,1H),7.17(dd，/=8.16Hz，2.28HZ,1H)，7.25(d，《/=2.28Hz,1H);"C画R(100MHz,CDC13)514.1,15.7,38.8,61.6,115.6,124.1,125.1，131.9,135.7,154.5，170.6.实施例5化合物II-5的制备以间-甲基苯酚为原料，采用与实施例4相似的反应过程制得到了2-(2-甲基-4-羟基)-苯硫基-乙酸乙酯(II-5)。其结构证明核磁共振图谱数据如下黄色液体，收率63%。!HNMR(400MHz，CDC13)51.23(〃=7.1Hz,3H),2.39(s,3H)，3.44(s，2H),4.14(《，7.11Hz,2H),6.38(s,1H),6.54(dd,/=8.36Hz,2.72HZ,1H)，6.64(d,2.71Hz，1H)，7.31(d,/=8.37Hz,1H).实施例6化合物II-6的制备以2，5-二甲基苯酚为原料，采用与实施例4相似的反应过程制得到了2-(2，5-二甲基-4-羟基)-苯硫基-乙酸乙酯(11-6)。其结构证明核磁共振图谱数据如下白色固体，收率72%。'HNMR(400MHz，CDC13)S1.23("=7.16Hz,3H),2.16(s,3H),2,38(s，3H),3.43(s，2H),4.13(仏《/=7.13Hz,2H)，5.19(s,1H),6.58(s，1H)，7.23(s，1H);13C画R(100MHz,CDC13)S14.1,15.1，20.2,37.9，61.4,116.9,122.1,123.3，136.9,140.0，154.3,170.3.中间体化合物m的制备实施例7化合物iii-1的制备3-(1-溴-苄基)-4-甲基-1-(4-三氟甲基)苯基-1h-1,2,4-三唑-5(4h)酮(化合物m-i)的制备N-甲基苯乙酰胺的制备在一个250毫升的三口烧瓶中，称入苯乙酸(IO克，73.5mmol)，3G~^^~INM2刚2-NH,NH,POCI3,PhMeCDI,THFimid3Zols36加入60毫升甲醇，再滴加入10滴浓硫酸，加热回流反应2小时；冷到室温后，再加入25%-30%的甲胺水溶液(50毫升，约403mmol)，加热回流反应3小时.反应结束后，冷到室温，真空旋掉大部分溶剂后，加入30毫升水，乙酸乙酯抽提(3X80毫升)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓縮,得到N-甲基苯乙酰胺IO.l克(白色固体，收率91.8%)。NMR(400MHz，CDC13)52.69(d,/=4.84Hz，3H)，3.51(s，3H),5.95(wide,1H),7.21-7.24(m，3H),7.28-7.32(m,3H);13C丽R(100MHz,CDC13)526.4,43.6，127,2，128.9，129.4，135.1，171.8.3-苄基-4-甲基-1-(4-三氟甲基)苯基-lH-1,2,4-三唑-5(4H)酮的制备在一个1000毫升的三口烧瓶中，称入N-甲基苯乙酰胺(25克，167.7mmol)，加入250毫升甲苯，搅拌，加热升温到80°C-90°C，滴加用50毫升甲苯稀释的三氯氧磷(15毫升，180mmol);加完后，80'C-9(TC反应5个小时。反应结束后，冷到室温，过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，直到滤饼变为土黄色为止。滤液经饱和碳酸氢钠洗涤后，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓縮，再过滤，滤饼再经乙酸乙酯洗涤。合并滤饼，真空干燥,最后共得到N-甲基-2-苯基-N-(4-三氟甲基)苯基乙酰胺腙43.5克(土黄色固体，收率84.4%)。在另一个1000毫升的三口烧瓶中，称入N-甲基苯乙酰胺-对三氟甲基苯腙(58.6克，190.9mmol)，N,N-二甲基胺基吡啶(DMAP)(0.1克，0.8mmol),加入500毫升四氢呋喃(THF)，室温搅拌下，慢慢加入碳酰二咪唑(CDI)(46.43克，286.4mmol)，加完后，室温反应12个小时。反应结束后，将反应物倒入一个盛有板有300毫升水的2000毫升烧杯中，搅拌下，用6N的盐酸调节PH值为2-4,过滤。滤饼经蒸馏水洗涤后，真空干燥，共得到3-苄基-4-甲基-1-(4-三氟甲基)苯基-lH-l，2，4-三唑-5(4H)酮56.7克(浅黄色固体，收率89.2%)。&丽R(400MHz，CDC13)S3.11(s,3H),4.0(s,2H),7.25-7.38(m,5H)，7.67(d,J=8.68Hz,2H),8.18(d,/=8.68Hz，2H);13CNMR(100MHz,CDC13)S27.6,32.7，118.0,122.8，125.5，126.6，127.7,128.4,129.1,133.6,140.7,146.8,152.6.3-溴-苄基)-4-甲基-1-(4-三氟甲基)苯基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)酮的制备在一个500毫升的三口烧瓶中，称入3-苄基-4-甲基-1-(4-三氟甲基)苯基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)酮(15克，45mmol)，加入250毫升氯仿，搅拌，再加入NBS(12克，68mmol)和过氧化苯甲酰(0.5克，2.25mmol)，回流反应12个小时。反应结束后，真空旋掉溶剂后，柱层析(硅胶H:300-400目；石油醚/乙酸乙酯=8:1)得到3-(1'_溴-苄基)-4-甲基-1-(4-三氟甲基)苯基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)酮14.6克(红棕色粘稠液体，收率79.7%)。'HNMR(400MHz,CDC13)S3.28(s，3H),6.07(s，1H)，7.25-7.58(m,5H),7.66(d,J=8.68Hz,2H)，8.13(d,/=8.68Hz,2H);13C画R(100MHz,CDC13)S28.4，42.1，69.6,118.3，126.2,126.8，127.3，129.1，129.9133.9,140.3，145.7,152.4.实施例8化合物III-2的制备N-甲基苄氧乙酰胺的制备NHCH在一个250毫升的三口烧瓶中，称入60%的氢化钠(3.7克，92.5mmol)，加入20毫升四氢呋喃，加热，同时，漫漫滴加20毫升节醇(IO克，96.1mmol)的四氢呋喃溶液，加完后，回流反应1小时后，再滴加溴乙酸乙酯(ll毫升，94.8mmol)，加完后，继续回流反应4小时；冷到室温，加入25毫升甲胺水溶液，再回流反应6个小时。反应结束后，减压浓縮，柱层析(硅胶H:300-400目；石油醚/乙酸乙酯二4:l)得到N-甲基苄氧乙酰胺5.3克(白色固体，两步收率32%)。!H画R(400MHz,CDC13)32.83(d,/=5.16Hz,3H)，3.98(s，2H)，4.55(S,2h),6.61(s,1H),7.30-7.39(m，5H).3-苄氧甲基-4-甲基-l-(4-三氟甲基-苯基)-1，4-二氢-1，2，4_三唑-5-酮的制备在一个250毫升的三口烧瓶中，称入N-甲基苄氧基乙酰胺(6.4克，3,57mmol)，加入40毫升甲苯，搅拌，加热升温到80°C-90。C，滴加用20毫升甲苯稀释的三氯氧磷(3.6毫升，38.5mmo1);加完后，80"C-9(TC反应5个小时。反应结束后，冷到室温，过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，直到滤饼变为肉色为止。滤液经饱和碳酸氢钠洗涤后，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓縮，再过滤，滤饼再经乙酸乙酯洗涤。合并滤饼,真空干燥，最后共得到肉色固体4.5克。将上述4.5克肉色固体转入另一个500毫升的三口烧瓶中，加入200毫升四氢呋喃，搅拌，慢慢加入碳酰二咪唑(CDI)(5克，30.8mmol)，加完后，室温反应12个小时。反应结束后，减压浓縮，柱层析(硅胶H:300-400目；石油醚/乙酸乙酯二4:1)得到3-苄氧甲基-4-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1，4-二氢-l，2，4-三唑-5-酮3克(浅红褐色胶状物，两步收率23%)。丽R(400MHz,CDC13)S3,35(s，3H),4.50(s,2H)，4.59(s，2H),7.32-7.37(m，5H)，7.66(d,/=8.46Hz,2H),8.14(d,/=8.46Hz,2H);13CNMR(100MHz,CDC13)526,9，27.8，62.8,72.9，118.1，126.1,126.2,126.3，128.3，128.5，136.6，140.5,144.7,152.5.3-羟甲基-4-甲基-l-(4-三氟甲基-苯基)-1,4-二氢-1，2，4-三唑-5-酮的制备在一个250毫升的单口烧瓶中，称入上述产品(3.0克，8.3mmol)，加入60毫升乙醇，最后再加入1克10%钯碳，气体置换后，通入氢气，室温下搅拌反应24个小时。反应结束后，过滤，真空浓縮，最后得到3-羟甲基-4-甲基-l-(4-三氟甲基-苯基)-1，4-二氢-1，2，4-三唑-5-酮2.l克(白色固体，收率93%)。&画R(400MHz，CDC13)S3.34(s,3H)，4.52(d，/=5.84Hz,2H),5.77"/=5.84Hz，1H)，7.85(d,/=8.59Hz,2H),8,17(d，《/=8.59Hz,2H);13CNMR(100MHz，CDC13)S27.9,55.2,118.0,125.2,125.5,126.0，141.3,149.0,152.5.3-溴甲基-4-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1，4-二氢-1,2，4-三唑-5-酮的制备在一个250毫升的单口烧瓶中，称入上述产品(2.1克，7.77mmol)，加入100毫升二氯甲垸，搅拌使其溶解；再称入N-溴代丁二酰亚胺(NBS)(1.8克，10.1mmol)，最后再慢慢加入三苯基膦(2.4克，9.15mmol)，继续室温搅拌反应4个小时。反应结束后，柱层析(硅胶H:300-400目；石油醚/乙酸乙酯=5:1)得到3-溴甲基-4-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1，4-二氢-l，2，4-三唑-5-酮2.3克(淡黄色固体，收率89%)。'HNMR(400MHz,CDC13)S3.42(s，3H)，4.34(s,2H)，7.67(d，《/=8.63Hz,2H),8.12(d，《/=8.63Hz,2H);13C薩R(100MHz，CDC13)519.1,26.9,27.9，118.2,126.2,140.2,143.5,152.1;MS(ESI)w/z332.27(M-4)+.化合物(I)(酯)的制备实施例9化合物E-l的制备2-(2-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-lH-l，2，4-三唑基))-节氧基)-苯氧基-乙酸乙酯(E-l)的制备在一个250毫升的单口烧瓶中，称入3-溴-苄基)-4-甲基-1-(4-三氟甲基)苯基-lH-1，2，4-三唑-5(4H)酮(III-1)(36.3克，88.1mmol)，加入150毫升乙腈，搅拌；再称入(2-甲基-4-羟基)-苯氧基乙酸乙酯(II-1)(17.5克，83.3mmol)，N,N-二甲基胺基吡啶(DMAP)(0.5克，4.09mmol)和碳酸钾(K2C03)(13.8克，99.9mmol)，室温下搅拌反应8小时。反应结束后，过滤,滤饼经乙酸乙酯洗涤(3X50毫升)后弃去，合并滤液，真空旋掉溶剂后，柱层析(硅胶H:300-400目；石油醚/乙酸乙酯=8:l)得到无色的胶状物(放置过程中逐渐变为白色固体)33.5克(收率74.3%)。'H画R(400MHz,CDC13)51.28"/=7.11Hz，3H),2.26(s,3H),3.20(s,3H),4.267.11Hz,2H),4.61(s,2H),6.28(s，1H)，6.65(d,/=8.8Hz，1H)，6.81(47=8.75Hz,1H),6.93(d,/=3.0Hz，1H)，7.25-7.45(m，3H)，7.50(d,J=7.32,2H),7.67(d,/=8.48Hz,2H),8.14(d,/=8.48Hz,2H);13C固R(100MHz,CDC13)S14.1,16.7,28.2,61.3，65.9，75.1,112.8，113,2,118.3,119.3，122.7，125.8，126.2，127.1，128.9,129.0,129.4,135.1,140.4，146.3，151.5，152.8,169.1;MS(ESI)m/z558,9(M+NH4+).实施例10化合物E-2的制备以化合物III-l和(II-5)为原料，采用与实施例9相似的化学反应过程制得到了2-(2-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑基))-节氧基)-苯硫基-乙酸乙酯(E-2)。其结构证明核磁共振图谱数据如下白色固体，收率为60%。!H画R(400MHz，CDC13)51.19/=7.12Hz，3H),2.45(s，3H)，3.21(s,3H),3.50(s，2H),4.12(《，/=7.12Hz,2H)，6.39(s,IH)，6.92(dd,/=8.59Hz，2.82Hz,1H),7.0，(d,/=2.82Hz，1H),7.40-7.53(m,3H)，7.52((!，/=7.48Hz,2H),7.69((!，/=8.76Hz,2H)，8.18(d,/=8.76Hz,2H);13C画R(100MHz，CDC13)S14.1,20.9，28.3,37.1,61,4,74.6,113.6，117.9,118.2,125.4,125.8,126.2,126.9,127.3，128.96，129丄134.2,134.7,140.5,142.2，145.9，152.6，169.7;MS(ESI)w/z558.01(M+H)+.实施例ll化合物E-3的制备以化合物m-1和(II-4)为原料，采用与实施例9相似的化学反应过程制得到了2-(3-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑基))-节氧基)-苯硫基-乙酸乙酯(E-3)。其结构证明核磁共振图谱数据如下白色固体，收率为71%。画R(400MHz,CDC13)51.20/=7.10Hz,3H)，2.37(s，3H)，3.19(s，3H)，3.53(s，2H),4.14^，/=7.10Hz,2H)，6.39(s，1H)，6.94(d，/=8.58Hz，1H)，7.24(dd，/=8.58Hz，2.4Hz，1H),7.34(d，《/=2.4Hz，1H)，7.40-7.46(m,3H),7.50(d，/=7.52Hz,2H)，7.69(d,/=8.84Hz,2H),8.17(d，/=8.84Hz,2H);13C丽R(100MHz,CDC13)514.1,16.5，28.2，38.0,61.4,74.5,113.1,118.2,122.7，125.4，125.8,126.2，126.3,127.1,127.4，128.0,128.96,129.1,130.8,134.8,140.4，145.9，152.6,169.8;MS(ESI)m/z557.97(M+H)+.实施例12化合物E-4的制备2-(2-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-1，2,4-三唑基))-节硫基)-苯氧基-乙酸乙酯(E-4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>在一个250毫升的三口瓶(带恒压滴液漏斗)中，称入四氢铝锂(LiAlH4)(1.0克，26.3mmol)，加入30毫升四氢呋喃(THF)，搅拌，冰水冷却((TC),滴加溶于30毫升THF的3-甲基-4-羟基苯硫氰酸(1.7克，10.3mmo1);加完后，保温反应30分钟，接着室温反应2个小时。反应结束后，冰水冷却下，加入碎冰，用6N稀盐酸调节PH为3-4，乙酸乙酯抽提水相(3X100毫升)；有机相经饱和氯化钠洗涤(2X100毫升)后，无水硫酸镁干燥，过滤，浓縮，得到3-甲基-4-羟基苯硫酚粗品(黄色液体)。在一个150毫升的单口烧瓶中，称入母核溴化合物m-i(4.01克，9.73mmol)，加入30毫升乙腈，搅拌;再加入用30毫升乙腈稀释的新制的3-甲基-4-羟基苯硫酚粗品，N,N-二甲基胺基吡啶(DMAP)((0.07克，0.57mmol)和碳酸甲(K2C03)(1.28克，9.27mmol)，室温下搅拌反应4小时后，接着再加入碳酸甲(K2C03)(1.4克，10.1mmol)和溴乙酸乙酯(l.1毫升，9.5mmol)，继续反应8小时。反应结束后，过滤，滤饼经乙酸乙酯洗涤(3X30毫升)后弃去，合并滤液，真空旋掉溶剂后，柱层析(硅胶H:300-400目；石油醚/乙酸乙酯二5:1)得到白色固体4.4克((收率:81%)。'HNMR(400MHz,CDC13)51.26J=7.14Hz,3H)，2.19(s,3H)，3.15(s，3H)，4.23(《，《/=7.14Hz,2H),4.58(s，2H)，5.17(s，1H)，6.54(d,/=8.44Hz，1H)，7.11(dd,/=8.32Hz，2.28Hz,1H),7.17(d,/=2.28Hz，1H)，7.33-7.38(m,5H)，7.66((!，■/=8.56Hz,2H)，8.10(d，/=8.56Hz，2H);13CNMR(100MHz,CDC13)514.1,16.1，28.0，50.6，61.4，65.4113.6,11.4，118.2，122.8,125.5,126.2，126.8，127.1，128.2，128.5,128.9,133.8,135.2,137.8,140.5，146.5，152.6,157.1，168.5;MS(ESI)m/z558.03(M+H)+.实施例13化合物E-5的制备以化合物III-l和(II-3)为原料，采用与实施例9相似的化学反应过程制得到了2-(2-乙基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑基))-节氧基)-苯氧基-乙酸乙酯(E-5)。其结构证明核磁共振图谱数据如下白色固体，收率为87.3%。&画R(400MHz,CDC13)51.19(Z,J=7.24Hz,3H)，1.27"/=7.24Hz，3H)，2.67(m,2H),3.20(s,3H),4.247.24Hz,2H),4.57(s,2H),6.29(s,1H)，6.81(dd,/=8.88Hz,3.08Hz,1H)，6.95(d，J=3.08Hz，1H)，7.36-7.45(m，3H),7.52(d,/=7.60，2H),7,67(d,/=8.76Hz,2H),8.16(d,/=8.76Hz,2H);13C丽R(100MHz,CDC13)S13.9,14.1，23.2,23.3,28.3，61.3,66.3,75.3，112.5,112.6，112.96，113.2，116.5，117.6,118.2,125.4,125.9，126.2，127.3,128.8,128.96，135.2,135.3，140.5，146.4，150.6，151.3，151.6,152.8,169.2;MS(ESI)m/z556.29(M+H)+.实施例14化合物E-6的制备以化合物m-1和(II-2)为原料，采用与实施例9相似的化学反应过程制得到了2-(3-甲基-4-(l-(3-(4-甲基-5-氧代-l-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-lH-l，2，4-三唑基))-节氧基)-苯氧基-乙酸乙酯(E-6)。其结构证明核磁共振图谱数据如下白色固体，收率为98%。画R(400MHz,CDC13)S1.32("J=7.02Hz,3H),2.24(s，3H)，3.25(s,3H)，4.29(仏《/=7.02Hz，2H),4.59(s,2H)，6.35(s,1H)，6.56-6.75(m,1H),6.88(d,2.95Hz，1H),6.95(d，>/=8.94Hz,1H),7.42-7.55(m,3H)，7.58(d,J=7.49Hz,2H),7.72(d,/=8.69Hz，2H)，8.23(d,/=8.56Hz,2H);13CNMR(100MHz，CDC13)514.1,16.7,28.2，61.3，65.96,75.1，112.1,112.8，113.9,115.4,117.8,118.2,118.5，125.5,125.8，126.2,126.9,127.2,128.8，129.0,135.3，140.5,146.4，149.9，152.7,169.1;MS(ESI)m々541.9(M+I^);558.9(M+NH4+).实施例15化合物E-7的制备2-(3-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑基))-节硫基)-苯氧基-乙酸乙酯(E-7)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>在一个250毫升的三口瓶(带恒压滴液漏斗)中，称入四氢铝锂(LiAlH4)(0.8克，21mmol)，加入30毫升四氢呋喃(THF)，搅袢，冰水冷却((TC)，滴加溶于30毫升THF的3-甲基-4-羟基苯硫氰酸(1.1克，6.6mmo1);加完后，保温反应30分钟，接着室温反应2个小时。反应结束后，冰水冷却下，加入碎冰，用6N稀盐酸调节PH为3-4，乙酸乙酯抽提水相(3X100毫升)；有机相经饱和氯化钠洗涤(2X100毫刑后，无水硫酸镁干燥，过滤,浓縮，得到3-甲基-4-羟基苯硫酚粗品(黄色液体)。将所得3-甲基-4-羟基苯硫酚粗品溶于30毫升乙腈中，转入一个250毫升的单口烧瓶中，称入母核溴化合物m-1(2.5克，6.06mmol),再加入30毫升乙腈，搅拌;称入N,N-二甲基胺基吡啶(DMAP)(0.1克，0.82mmol)和碳酸钾(K2C03)(0.85克，6.15mmol)，室温下搅拌反应。反应5个小时后，再加入碳酸钾(K2C03)(1.6克，11.6mmol)和溴乙酸乙酯(l.2毫升，10.3mmol)，继续室温搅拌反应8个小时。反应结束后，过滤，滤饼经乙酸乙酯洗涤(3X50毫升)后弃去，合并滤液，真空旋掉溶剂后，柱层析(硅胶H:300-400目；石油醚/乙酸乙酯=8:1—5:1)得到白色固体2.0克(收率59%)。丽R(400MHz，CDC13)S1.27((f,/=7.18Hz,3H),2.31(s，3H),3.13(s，3H),4.24(仏《/=7.18Hz，2H),4.55(s,2H)，5.09(s，1H)，6.59(dd,J=8.56Hz,2.88Hz,1H)，6.78,((!，/=2.88Hz,1H)，7.24=8.68Hz，1H),(7,30-7.34(m，4H)，7,66(d,/=8.66Hz,2H),8.10(d，/=8.66Hz，2H);13C画R(100MHz,CDC13)514.1,20.9，28.1,49.8,61.5,65.2,112.6,117.0，118.2，123.1，125,5，126.2，126.8,127.1,128.0,128.5，128.9，135.1,137.9，140.5，144.5,146.4，152.5，168.5;MS(ESI)m/z558.05(M+H)+.实施例16化合物E-8的制备2-(2-甲基-4-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-lH-1，2，4-三唑基)-甲硫基)-苯氧基)-乙酸乙酯(E-8)CF3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>在一个250毫升的三口烧瓶中，称入四氢铝锂(LiAlH4)(1.0克，26.3mmol)，加入30毫升四氢呋喃，冷却到0°C，滴加用20毫升四氢呋喃稀释的3-甲基-4-羟基苯硫氰酸(1.38克，8.35mmol)溶液，加完后，保温反应30分钟，自然升到室温，继续反应2小时。反应结束后，加入10毫升乙醇，冰水冷却下，用6M的盐酸中和到PH为3-4，乙酸乙酯抽提(3X80毫升)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓縮，空气中放置一天，慢慢柱层析(硅胶H:300-400目；石油醚/乙酸乙酯二5:l)得到3-甲基-4-羟基苯硫酚的偶联化合物(黄色胶状液体)1.6克(收率68.8%)。'H丽R(400MHz,CDC13)S2.2(s,3H),5.35(s,1H),6.69(d，J=8.28Hz,1H),7.18(dd，《/=8.23Hz,2.23Hz,1H),7.24(d，/=2.24Hz,1H);13CNMR(100MHz,CDC13)515.7,115.5，125.0,128.3,130.2，134.0，154.4;MS(ESI)附/z278.33(M+H^.在一个150毫升的单口烧瓶中，称入3-甲基-4-羟基苯硫酚的偶联化合物(1.6克，5.76mmol)，加入60毫升乙腈，搅拌，再加入溴乙酸乙酯(1.4毫升，60.7mmol)和碳酸钾(K2C03)(1.6克，11.6mmol)，室温反应12小时。反应结束后，加入60毫升乙酸乙酯稀释反应液，过滤，减压浓縮，柱层析(硅胶H:300-400目；石油醚/乙酸乙酯二5:1)得到浅黄色胶状液体2.0克(收率:77.5%)。将上述产品(2.0克，4.44mmo1)称入一个150毫升的三口烧瓶中，加入15毫升乙醇，加入15毫升水和7毫升浓盐酸，搅拌下，加入锌粉(10克，153mmol)，加完后，室温搅拌30分钟后，二氯甲垸抽提(3X60毫升)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓縮，得到浅黄色液体。将该浅黄色液体转入一个150毫升的单口烧瓶中，加入30毫升乙腈，搅拌，再加入30毫升母核溴化物m-2(1.3克，3.9mmol)和碳酸钾(K2C03)(3.4克，24.6mmol)，室温反应12小时。反应结束后，加入50毫升乙酸乙酯稀释反应液，过滤，减压浓縮，柱层析(硅胶H:300-400目；石油醚/乙酸乙酯=3:1)得到白色固体1.7克(收率91%)。'H丽R(400MHz，CDC13)S1.25(f,/=7.12Hz，3H),2.22(s，3H),3.37(s,3H)，3.87(s,2H)，4.217.12Hz，2H),4.58(s，2H)，6.58(d,/=8.37Hz,1H),7.16(dd，《/=8.37Hz，2.34Hz，1H),7.23(d，/=2.34Hz,1H),7.63(d,/=8.57Hz,2H),7.98(d,/=8.57Hz，2H);13C画R(100MHz，CDC13)514.1,16.1，27.8,31.3，61.3，65.5，111.6，118.1,122.7,123.5，125.4,126.1,128.1,128.6,132.4,136.3,140.5，144.6,152.4，156.8,168.5;MS(ESI)w/z482.49(M+H)+.实施例17化合物E-9的制备以化合物m-2和(II-2)为原料，采用与实施例9相似的化学反应过程制得到了2-(2-甲基-4-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-lH-1，2，4-三唑基)-甲氧基)-苯氧基)-乙酸乙酯(E-9)。其结构证明核磁共振图谱数据如下白色固体，收率为73.5%。丽R(400MHz，CDC13)S1.327.14Hz,3H)，2.33(s,3H)，3.45(s，3H),4.28(仏J=7.14Hz,2H),4.63(s,2H),5.01(s,2H),6.71(d,/=8.85Hz,1H),6.8(dd，J=8.85Hz，3.08Hz，1H)，6.88(d，J=3.08Hz1H)，7.70(d，《/=8.56Hz，2H)，8.17(d,J=8.55Hz，2H);13CNMR(100MHz,CDC13)S14.1,16.2，61.2,61.9,66.4,112.0，112.7，117.7，118.2,118,3,126.2，126.3,129.3,140.5，143.9,151.6,151.8，152.4，169.1;MS(ESI)m/z464.39(M-l)，466.48(M+H)+.实施例18化合物E-10的制备以化合物m-i和(II-6)为原料，采用与实施例9相似的化学反应过程制得到了2-(2,5-二甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑基))-节氧基)-苯硫基-乙酸乙酯(E-IO)。其结构证明核磁共振图谱数据如下黄色胶状液体，收率为72.2%。'HNMR(400MHz,CDC13)51.29("=7.16Hz,3H),2.32(s，3H),2.37(s,3H),3.18(s,3H),3.51(s,2H),4.25(g，/=7.16Hz，2H),6.39(s.1H),6.88(s，1H),7.31(s,1H)，7.39-7.52(m，5H),7.69(d，8.67Hz，2H),8.16(d,/=8.67Hz,2H);13C画R(100MHz,CDC13)S16.0，20.7,28.2，37.2,74.4,114.7，118.2,125.4，125.6,125.7,126.3,128.9，129.1，134.9,135.7，139.5,140.4,146.1,152.7，155.0,168.7;MS(ESI)m/z573.07(M+H)+.实施例19化合物E-ll的制备以化合物III-2和(II-4)为原料，采用与实施例9相似的化学反应过程制得到了2-(3-甲基-4-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑基)-甲氧基)-苯硫基)-乙酸乙酯(E-ll)。其结构证明核磁共振图谱数据如下浅黄色固体，收率为69.7%。NMR(400MHz,CDC13)S1.32(O7.14Hz，3H),2.19(s,3H)，3.43(s,3H),3.55(s，2H),4.28(《，《/=7.14Hz,2H),5.03(s，2H),6.91(d,/=8.77Hz,3H)，7.29-7.32(m,2H),7.67(d,J=8.66Hz,2H)，8.12(d,J=8.66Hz,2H);13C画R(100MHz,CDC13)S16.1，28.1,38.1,61.4，111.8,118.3,126.2，126.3,127.2,127.5，127.9,130.8，134,8，140.3，143.6,152.5,155.4,169.2;MS(ESI)附/z481.23(M-l)',482.34(M)-,483.35(M+H)-.实施例20化合物E-12的制备2-(2,5-二甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-lH-1，2，4-三唑基))-节硫基)-苯氧基-乙酸乙酯(E-12)CF3在一个250毫升的三口烧瓶中，称入四氢铝锂(LiAlH4)(1克，26.3mmol)，加入40毫升四氢呋喃，冷却到0°C，滴加20毫升2，535-二-甲基-4-羟基苯硫氰酸(1.2克，6.7mmol)的四氢呋喃溶液，加完后，保温反应30分钟，自然升到室温，继续反应l小时。反应结束后，加入10毫升乙醇，冰水冷却下，用6M的盐酸中和到PH为3-4，乙酸乙酯抽提(3X60毫升)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓縮，得到2，5-二-甲基-4-羟基苯硫酚粗品(黄色液体)。将所得2，5-二-甲基-4-羟基苯硫酚粗品转入另一个250毫升的单口烧瓶中，加入60毫升乙腈和3-溴-苄基)-4-甲基-1-(4-三氟甲基)苯基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)酮(III-1)(1.6克，3.88mmol)，搅拌，加入碳酸钾(K2C03)(0.54克，3.9mmol)，室温反应。反应4小时后，加入溴乙酸乙酯(1.8毫升，15.5mmol)，补加碳酸钾(K2C03)(0.54克，3.9mmo1)，继续室温反应过夜。反应结束后，加入200毫升乙酸乙酯稀释反应液，过滤，减压浓縮，柱层析(硅胶H:300-400目；石油醚/乙酸乙酯=5:1)得到黄色胶状液体1.1克(三步收率50%)。H丽R(400MHz,CDC13)S1.28("=7.16Hz,3H),2.12(s，3H),2.25(s,3H)，3.13(s,3H)，4.25(仏/=7.16Hz，2H),4.59(s，2H),5.08(s,1H)，6.51(s，1H)，7.13(s,1H)，7.27-35(m，5H)，7.66(d，《/=8.75Hz，2H)，8.10(d,/=8.75Hz,2H);13C画R(100MHz,CDC13)514.1,15.5,20.7,28.0,50.0，61.3,65.5,113.1,117.9，118.2,122.4,125,9，126.1，126.2，126.8,128.1,128.4，128.8,129.1,135.2，138.9,140.5,141.5，146.5,152.6,157.0,168.6;MS(ESI)w/z588.31(M+NH4+).实施例21化合物E-13的制备2-甲基-2-(2-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-lH-1,2,4-三唑基))-节硫基)-苯氧基-乙酸乙酯(E國13)在一个250毫升的三口烧瓶中，称入四氢铝锂(LiAlH4)(1.0克，26.4mmol)，加入30毫升四氢呋喃，冷却到0°C，滴加用20毫升四氢呋喃稀释的3-甲基-4-羟基苯硫氰酸(1.38克，8.35mmol)溶液，加完后，保温反应30分钟，自然升到室温，继续反应2小时。反应结束后，加入10毫升乙醇，冰水冷却下，用6M的盐酸中和到PH为3-4，乙酸乙酯抽提(3X80毫升)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，慢慢柱层析(硅胶H:300-400目；石油醚/乙酸乙酯=5:1)得到二硫化合物(黄色胶状液体)1.44克(收率62%)。NMR(400MHz,CDC13)S2.2(s，3H)，5.35(s，1H)，6.69(d，/=8.28Hz,1H),7.18(dd,/=8.23Hz,2.23Hz,1H)，7.24(d,J=2.24Hz,1H);"C画R(100MHz,CDC13)S15.7，115.5,125.0，128.3,130.2,134.0，154.4;MS(ESI)附/z278.33(M+H)+.将上述产品(0.7克，2.59mmol)称入一个250毫升的单口烧瓶中，加入60毫升乙腈，搅拌，再加入2-溴丙酸甲酯(0.7毫升，6.0mmol)和碳酸钾(K2C03)(2克，14.5mmol)，室温搅拌过夜。反应结束后，加入IOO毫升乙酸乙酯稀释反应液，过滤，减压浓縮，柱层析(硅胶H:300-400目；石油醚/乙酸乙酯=5:1)得到黄色胶状液体l.O克(收率:86%)。'H丽R(400MHz，CDC13)51.63(d,/=6.84Hz,1H);2.34(s,3H)，3.75(s,3H),4.73(仏《/=6.84Hz,1H),6,57-6.61(m，IH)，7.19-7.27(m,2H).将上述产品(1.0克，2.22mmol)称入一个250毫升的单口烧瓶中，加入15毫升乙醇，加入15毫升水和5毫升浓盐酸，搅拌下，加入锌粉(10克，153mmol)，加完后，室温搅拌30分钟后，二氯甲烷抽提(3X50毫升)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓縮，得到浅黄色液体。将该浅黄色液体转入一个150毫升的单口烧瓶中，加入30毫升乙腈，搅拌，再加入30毫升3-溴-苄基)-4-甲基-1-(4-三氟甲基)苯基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)酮(111-D(1.8克，4.36mmol)的乙腈溶液和碳酸钾(K2C03)(2.5克，18.lmmol)，室温反应6小时。反应结束后，加入100毫升乙酸乙酯稀释反应液，过滤，减压浓縮，柱层析(硅胶H:300-400目；石油醚/乙酸乙酯=5:1)得到E-13(—对非对映异构体)1.2克(浅黄色胶状液体，收率50%)。画R(400MHz,CDC13)S1.61(d,/=6.84Hz，1H);2.18(s,3H)，3.15(s,3H),3.70(d，J=12.61Hz,3H);4.70(仏/=6.82Hz,IH);5.18(s，1H);6.51(d,J=8.46Hz,1H),7.0-7.11(m,1H),7,10-7.15(m,1H)，7.34-7.37(m,5H),7.67(d,/=8.74Hz，2H)，8.11(d，/=8.74Hz，2H);13CNMR(100MHz,CDC13)S16.1,18.5，28.1,50.6,52.2,72,7,112.1,118.2,123.0，125.5，126.2，126.8,127.1,128.2,128.5，128.9，133.8,135.2,137.7,140.6,146.5,152.6，156.9，172.2.实施例22化合物E-14的制备2-(2-乙基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-lH-l，2,4-三唑基))-苄硫基)-苯氧基-乙酸乙酯(E-14)在一个500毫升的单口烧瓶中，依次称入邻乙基苯酚(5克，40.9mmol)，硫氰酸钠(10克，123.3mmol)，溴化钠(4.3克，41.79mmol)，加入100毫升甲醇，搅拌，冷却到0°C，滴加用50毫升甲醇稀释的液溴(2.6毫升，50.6mmo1)，加完后，保温反应1小时，自然升到室温，继续反应4小时。反应结束后，加入200毫升饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌10分钟后，用乙酸乙酯抽提(2X300毫升)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓縮，得到红棕色粘稠液体。柱层析(硅胶H:300-400目；石油醚/乙酸乙酯=5:l)得到3-乙基-4-羟基苯硫氰酸(红棕色粘稠液体)6.8克(收率93°/。)。HNMR(400MHz,DMSO)51.25(〃=7.28Hz，3H),2.64(《，J=7.53Hz，2H)，5.46(s,1H),6.80(d,/=8.36Hz,1H)，7.28(dd，/=8.36Hz，2.52HZ,1H),7.34(d，/=2.48.36Hz,1H).在一个150毫升的三口烧瓶中，称入四氢铝锂(LiAlH4)(1克，26.2mmol)，加入40毫升四氢呋喃，冷却到(TC，滴加20毫升3-乙基-4-羟基苯硫氰酸(1.3克，7.25mmol)的四氢呋喃溶液，加完后，保温反应30分钟，自然升到室温，继续反应l小时。反应结束后，加入10毫升乙醇，冰水冷却下，用6M的盐酸中和到PH为3-4，乙酸乙酯抽提(3X60毫升)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓縮，得到3-乙基-4-羟基苯硫酚粗品(黄色液体)。将所得3-乙基-4-羟基苯硫酚粗品转入另一个150毫升的单口烧瓶中，加入20毫升乙腈，搅拌，加入碳酸钾(K2C03)(1.0克，7.23mmol)，最后滴加溶于20毫升乙腈中的3-(1'-溴-苄基)-4-甲基-l-(4-三氟甲基)苯基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)酮(III-1)(1.6克，3.88mmol)，加完后，室温反应。反应6小时后，补加碳酸钾(K2C03)(1.0克，7.23mmol)后，再加入溴乙酸乙酯(1.6毫升，13.8mmol)，继续室温反应8小时。反应结束后，加入50毫升乙酸乙酯稀释反应液，过滤，减压浓縮，柱层析(硅胶H:300-400目；石油醚/乙酸乙酯二5:1)得到E-141.3克(黄色胶状物，三步收率58.6%)。!HNMR(400MHz,DMSO)S1.09(〃=7.48Hz,3H),1.26(〃=7.28Hz，3H),2.59(仏/=7.52Hz,2H)，3.15(s，3H),4.22(《，/=7.20Hz,2H):4.58(s,2H),5.18(s,1H),6.56(d,/=8.20Hz，IH)，7.15(dd,/=8,32Hz:2.28HZ,IH)，7.31-7.36(m，5H)，7.66(d，/=8.72Hz,1H),8.11(d,/=8.52Hz,1H);13C画R(100MHz,CDC13)S13.7，14.1,23.0，28.1，50.6，61.3，65.4，111.5,118.2,123.3，126.1，126.8,127.1,128.2,128.5,128.9,133.8，134.3,135.2，136.2，140.5,146.5,152.6,156.7,168.5;MS(ESI)w/z572.14(M+Pf);589.1(M+NH4+).化合物I(酸)的制备实施例23化合物A-1的制备2-(2-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4,5-二氢-lf1，2,4-三唑基))-苄氧基)-苯氧基-乙酸(A-1)在一个250毫升的单口烧瓶中，称入2-(2-甲基-4-(卜(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1//-1，2，4-三唑基))-苄氧基)-苯氧基-乙酸乙酯(28克，51.8mmol)，加入50毫升二氯甲烷和50毫升乙醇，搅拌,最后再加入50毫升氢氧化钠(10克，250mmol)的水溶液,室温搅拌反应12小时。反应结束后，用稀盐酸调节PH值为2-3，二氯甲烷抽提水相(3X100毫升)，合并有机相，无水硫酸镁干燥,过滤,浓縮，柱层析(硅胶H:300-400目；石油醚/乙酸乙酯=4:1—1:1)得到白色固体18.2克(收率:68.5%)。画R(400MHz,CDC13)S2.29(s，3H),3.25(s,3H),4.62(s，2H)，6.32(s,1H),6.69(d，/=8.8Hz，1H),6.86(d，J=8.75Hz,1H),6.98(s，1H),7.43-7.50(m，3H)，7.55-7.58(m，2H)，7.72(d，/=8.48Hz，2H)，8.19((!，/=8.48Hz，2H);13C画R(100MHz,CDC13)S16.4，18.1,28.3:58.4，65.9，75.3，112.8，113.2，118.3,119.3,122.7，125.8,126.2,127.1,128.9，129.0,129.4,135.1,140.4，146.3,151.5,152.8,173.2;MS(ESI)m/z514.2(M+JT);531(M+NH4+),实施例24化合物A-2的制备以化合物E-2为原料，采用与实施例23相似的合成过程制得到了2-(2-甲基-4-(l-(3-(4-甲基-5-氧代-l-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1&1，2，4-三唑基))-苄氧基)-苯硫基-乙酸(A-2)。其结构证明核磁共振图谱数据如下浅黄色的固体，收率为46%。!H画R(400MHz,CDC13)S2.42(s,3H)，3.18(s,3H),3.51(s，2H)，6.76(s，1H),6.90(d，《/=8.4Hz,1H),6.98(d,/=2.76Hz，1H),7.25-7.52(m,5H),7.67(d,/=8.67Hz,2H),8.14(d,/=8.58Hz,2H);13C画R(100MHz,CDC13)S20.9,28.3,36.9,74.6,113.7,118.0,118.3,125.8，126.2,126.3,126.6,127.1,128.98，129,01，134.1,134.6,140.4,142.2，145.9,152.6，156.8，174.6;MS(ESI)附/z528(M-H)-;529(M-);5301(M+H)-.实施例25化合物A-3的制备以化合物E-3为原料，采用与实施例23相似的合成过程制得到了2-(3-甲基-4-(l-(3-(4-甲基-5-氧代-l-(4-三氟甲基-苯基)-4,5-二氢-1H-1，2，4-三唑基))-节氧基)-苯硫基-乙酸(A-3)。其结构证明核磁共振图谱数据如下白色固体，收率为24.2%。!H画R(400MHz,CDC13)S2.41(s，3H),3.24(s，3H)，3.61(s,2H)，6.43(s，1H)，6.99(d，/=8.58Hz,1H),7.22-7.29(m,1H),7.38(d，■/=2.28Hz，1H),7.38-7.56(m，5H),7.73((!，/=8.68Hz，2H)，8.21(d,/=8.68Hz,2H);13C画R(100MHz,CDC13)S16.5,28.2,37.8,74.5，113.2，118.2，125.7,126.2，126.6,127.1,128.2，128.99,129.1,130.8,134.7,140.4,145.9,152.7，155.0,174.2;MS(ESI)附/z556.9(M+CO)+.实施例26化合物A-4的制备以化合物E-4为原料，采用与实施例23相似的合成过程制得到了2-(2-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-l-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-lH-1,2,4-三唑基))-苄硫基)-苯氧基-乙酸(入-4)。其结构证明核磁共振图谱数据如下白色固体，收率为52.9%。NMR(400MHz,CDC13)S2.18(s,3H),3.13,(s,3H)，4.63(s,2H)，5.19(s,1H),6.57((!,/=8.43Hz，1H),7.13((!(!,/=6.07Hz，2.26Hz,1H)，7.18(d,/=1.8Hz,1H),7.32-7.36(m，5H)，7.66(d,/=8.73Hz，2H),8.10(d，/=8.69Hz,2H);13CNMR(100MHz,CDC13)516.0,28.1,50.5，64.9,111.5,118.3，123.6,126.1，126.2，128.2,128.4，128.6,128.9,133.9，135.0，137.8，140.4，146.5,152,6,156.7,172.6;MS(ESI)附/z530(M+H)+,531(M+2),532(M+3).实施例27化合物A-5的制备以化合物E-5为原料，釆用与实施例23相似的合成过程制得到了2-(2-乙基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-l-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-lH-l，2，4-三唑基))-苄氧基)-苯氧基-乙酸(A-5)。其结构证明核磁共振图谱数据如下白色固体，收率为62.8%。画R(400MHz,CDC13)S1.197.55Hz,3H)，2.66(《，/=7,51Hz，2H)，3,19(s，3H)，4.62(s，2H),6.29(s,1H)，6.66(d,/=8.88Hz,IH),6.83(dd,/=8.87Hz,3.09Hz，1H),6.96(d，《/=3.09Hz,1H),7.38-7.53(m，5H),7.67(d,J=8.85Hz，2H),8.15(d，/=8.78Hz,2H);13C画R(100MHz,CDC13)S13.9，23.2,28.3，65.7,75.2，112.6,113.0，117.7，118.2，125.8,126.2,127.0，127.4,128.8,129.01,135.1,135.2,140.4，146.3,150.9,151.8,152.8,173.3;MS(ESI)m/z525.9(M-l)-，527(M)-，528(M+l》实施例28化合物A-6的制备以化合物E-6为原料，采用与实施例23相似的合成过程制得到了2-(3-甲基-4-(l-(3-(4-甲基-5-氧代-l-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-lH-l，2，4-三唑基))-苄氧基)-苯氧基-乙酸(A-6)。其结构证明核磁共振图谱数据如下浅黄色的固体，收率为42.4%。丽R(400MHz,CDC13)S2.40(s，3H),3.25(s，3H)，4.65(s,3H),6.34(s,1H),6.69(dd，《/=8.86Hz，3,0Hz,1H),6.88(d,J=3.0Hz,1H)，6.95(d,J=8.88Hz,2H)，7.43-7.58(m,5H)，7.73(d，/=8.63Hz,2H),8.21(d,/=8.58Hz,2H);13C画R(100MHz,CDC13)316.8,28.3,65.475.1,112.2,113.8，118.3,118.5，125.7，126.2，126.3,127.1,128.9,129.1，135.1,140.4,146,3,150.2,152.4,152.8,173.1;MS(ESI)w/z513(M)-,512(M-1)-,514(M+1)-.实施例29化合物A-7的制备以化合物E-7为原料，采用与实施例23相似的合成过程制得到了2-(3-甲基-4-(l-(3-(4-甲基-5-氧代-l-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-lH-1，2，4-三唑基))-苄硫基)-苯氧基-乙酸(A-7)。其结构证明核磁共振图谱数据如下浅黄色的固体，收率为42%。&NMR(400MHz,CDC13)S2.33(s,3H),3.11(s，3H),4.65(s，2H)，5.11(s,1H),6.62(dd，8.53Hz，2.88Hz,1H)，6.78(d，J=2.88Hz，1H),7.27-7.34(m,5H),7.66(d,8.79Hz,2H),8.09(d，《/=8.71Hz,2H);13CNMR(100MHz，CDC13)S21.0,28.1,49.7,64.6,112.6,116.9,118.3，123.1，126.2，128.1,128.6，129.0,135.0,137,9，140.4,144.6，146,5，152.6，158.3,172.1;MS(ESI)m/z530(M)+,531(M+l)+.实施例30化合物A-8的制备以化合物E-8为原料，采用与实施例23相似的合成过程制得到了2-(2-甲基-4-(3-(4-甲基-5-氧代-l-(4-三氟甲基-苯基)-4,5-二氢-1H-1,2，4-三唑基)-甲硫基)-苯氧基)-乙酸(A-S)。其结构证明核磁共振图谱数据如下白色的固体，收率为76%。画R(400MHz，DMSO)S2.11(s,3H),3.3(s，3H),4.13(s,2H),4.68(s,2H),6.80(d,/=8.13Hz,1H)，7.25-7.27(m,2H),7.80(d，《/=8.85Hz,2H),7.99(d,/=8.68Hz，2H);13C画R(100MHz,DMSO)516.2，28.0,30.4，62.5,65.3,112.5,118.1,120,6，123.3,123.6,123.9，124.9，125.2,125.6，125.9，126.8,127.5，128.7，132.1,135.6,141.1，146.3,152.3，156.6，170.5;MS(ESI)m/z452.8(M).实施例31化合物A-9的制备以化合物E-9为原料，采用与实施例23相似的合成过程制得到了2-(2-甲基-4-(3-(4-甲基-5-氧代-l-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑基)-甲氧基)-苯氧基)-乙酸(A-9)。其结构证明核磁共振图谱数据如下白色的固体，收率为69.2%。&画R(400MHz,CDC13)S2.28(s,3H)，3.43(s，3H),4.64(s,2H)，4.99(s,2H),6.69(d,/=8.40Hz，1H)，6.78(dd，/=8.82Hz,3.06Hz,1H),6.85(dd，/=2.96Hz,1H),7.67((!，/=8.60Hz,2H)，8.13(d，/=8.55Hz,2H);13C丽R(100MHz,CDC13)516.4，28.1,61.9,65.9,112.1112.8,118.2,118.3,118.4,126.2，126.3,129.3,143.9,151.2，152.0，152.5170.4;MS(ESI)m/z436(M-l)，437(M),438(M+l).实施例32化合物A-10的制备以化合物E-10为原料，采用与实施例23相似的合成过程制得到了2-(2,5-二甲基-4-(l-(3-(4-甲基-5-氧代-l-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-1,2,4-三唑基))-苄硫基)-苯氧基-乙酸(A-IO)。其结构证明核磁共振图谱数据如下白色的固体，收率为88.9%。HNMR(400MHz,CDC13)52.09(s,3H)，2.25(s，3H)，3.09(s,3H),4.59(s，2H)，5.09(s，1H),6.52(s.1H),7.13(s，1H),7.31-7.37(m,5H)，7.65(d,/=8.70Hz，2H)，8.09(d，《/=8.70Hz,2H);13C画R(100MHz,CDC13)515.4，20.7，28.0,49.7,65.2,113.2,118.4，122.7，126.2,126.7，128.2,128.5,128.9，135.1,139.0,140.4,141.6,146.7,152.6，156.8，173.0;MS(ESI)m/z542.42(M-l)-,543.54(M)-，544.43(M+H)—.实施例33化合物A-ll的制备以化合物E-ll为原料，采用与实施例23相似的合成过程制得到了2-(2,5-二甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-l-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-1,2，4-三唑基))-苄氧基)-苯硫基-乙酸(A-ll)。其结构证明核磁共振图谱数据如下白色的固体，收率为70.8%。!HNMR(400MHz,CDC13)S2.32(s,3H),2.37(s,3H),3.18(s,3H)，3.51(s,2H),6.39(s.1H),6.88(s,1H),7.31(s,1H),7.39-7.52(m，5H),7.69(d,J=8.67Hz,2H),8.16(d,/=8.67Hz，2H);"C應R(100MHz,CDC13)S16.0,20.7,28.2，37.2，74.4，114.7,118.2,125.4，125.6，125.7,126.3，128.9,129.1,134.9，135.7,139.5,140.4,146.1,152.7，155.0，174.7;MS(ESI)w/z541.96(M-l)'，543.04(M)-，544.07(M+H)一.实施例34化合物A-12的制备以化合物E-12为原料，采用与实施例23相似的合成过程制得到了2-(3-甲基-4-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-1，2,4-三唑基)-甲氧基)-苯硫基)-乙酸(A-12)。其结构证明核磁共振图谱数据如下白色的固体，收率为47.9%。^丽R(400MHz,CDC13)S2.19(s，3H),3.43(s，3H)，3.55(s，2H)，5.03(s，2H)，6.91(d，《/=8.77Hz,3H),7.29-7.32(m,2H)，7.67(d,/=8.66Hz，2H),8.12(d,/=8.66Hz,2H);13C丽R(100MHz,CDC13)516.1,28.1,38.1,61.4,111.8,118.3,126.2,126.3，127.2,127.5，127.9，130.8，134.8,140.3,143.6,152.5,155.4，174.8;MS(ESI)附/z452.23(M腸l)-,453.34(M)-,454.35(M+H)-.实施例35化合物A-13的制备以化合物E-13为原料，采用与实施例23相似的合成过程制得到了2-甲基-2-(2-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4,5-二氢-lH-l，2,4-三唑基))-节硫基)-苯氧基-乙酸(A-13)。其结构证明核磁共振图谱数据如下白色的固体，收率为76.9%。画R(400MHz，CDC13)31.55(d,/=6.56Hz,3H)，2.12(s,3H),3.06(s，3H),4.62(q,/=6.56Hz,1H),5.17(s,1H),6.56(d,/=9.04Hz，1H)，7.14-7.17(m，2H)，7.31-7.38(m,5H)，7.65(d,J=8.68Hz,2H)，8.09(d，J=8.68Hz，2H);MS(ESI)m/z542.24(M-l)-,543.26(M)-,544.24(M+H)-.实施例36化合物A-14的制备以化合物E-14为原料，采用与实施例23相似的合成过程制得到了2-(2-乙基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-1,2，4-三唑基))-苄硫基)-苯氧基-乙酸(A-14)。其结构证明核磁共振图谱数据如下白色的固体，收率为63.1%。'H画R(400MHz，CDC13)51.07(f，J=7.56Hz,3H),2.56(仏/=7.56Hz,2H)，3.09(s,3H)，4.59(s,2H),5.18(s,1H)，6.56(d,/=9.04Hz，1H),7.14-7.17(m，2H),7.31-7.38(m，5H),7.65(d，《/=8.68Hz,2H)，8.09(d,/=8.68Hz,2H);13C画R(100MHz,CDC13)S13.7，22.9,28.0,50.4，65.0,111.6,118.3,123.6,125.4,126.1,126.2，127.3，127.5，128.3，128.5，128.9,133.9,134.2,135.1，136.3,140.4，146.6,152.5，156.4,172.7;MS(ESI)m/z544.14(M+H)+,561.93(M+NH4)+。6权利要求1、式(I)化合物或者其药用上可接受的盐或溶剂化物式I其中，X为O，S，N或(CH2)n，其中n为0-4；Y为O，S或N；R为H或C1-C9烷基；R1，R2各自独立地为H或C1-C4烷基，且R1，R2至少有一个为H；R3为H或C1-C9烷基；R4为H、C1-C9烷基、环烷基、苯基或取代苯基；苯基上的取代基选自C1-C9烷基，羟基，C1-C9烷氧基，巯基，C1-C9烷硫基，三氟甲基，F，Cl，Br，硝基，NR5R6，COOR5，NR5COR6或者CONR5R6；G1，G2，G3，G4，G5，G6，G7，G8，G9各自独立地为H，C1-C9烷基，羟基，C1-C9烷氧基，巯基，C1-C9烷硫基，三氟甲基，F，Cl，Br，硝基，NR5R6，COOR5，NR5COR6或者CONR5R6；R5和R6各自独立地为H或者C1-C9烷基。2、权利要求1的化合物，其中X为O，S或CH2。3、权利要求l的化合物，其中Y为O或S。4、权利要求l的化合物，其中W为H，甲基或乙基。5、权利要求l的化合物，其中W为H，甲基或乙基。6、权利要求l的化合物，其中R为H，甲基或乙基。7、权利要求l的化合物，其中W为H或C,-C4院基。8、权利要求1或7的化合物，其中W为甲基。9、权利要求l的化合物，其中当W为取代苯基时，所述取代基选自C广C9烷基，夢5基，C广C9烷氧基，巯基，c1-C9烷硫基，三氟甲基，F，Cl,Br，硝基，NR5R6，COOR5，肌5(30116或者CONR5R6;R5和R6各自独立地为H或者CrC9垸基。10、权利要求1的化合物，其中G1，GG、和G"各自独立或同时为H，C广C9^g，Ci-C9^M^^C广C9^S^g。11、权利要求l的化合物，其中GS,GG、GS和GS各自独立地为H，C广C9烷基，C广C9烷氧基，三氟甲基，F，Cl,Br，硝基，NR5R6，COOR5，NR5COR6或者CONR5R6;R5和R6各自独立地为H或者d-C9垸基。12、权利要求l的化合物，选自下列化合物2-(2-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑基))-苄氧基)-苯氧基-乙酸乙酯；2-(2-甲基-4-(l-(3-(4-甲基-5-氧代-l-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-lH-1，2，4-三唑基))-苄氧基)-苯硫基-乙酸乙酯；2-(3-甲基-4-(l-(3-(4-甲基-5-氧代-l-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-lH-l，2，4-三唑基))-苄氧基)-苯硫基-乙酸乙酯；2-(2-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-l-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑基))-苄硫基)-苯氧基-乙酸乙酯；2-(2-乙基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-lH-l，2，4-三唑基))-苄氧基)-苯氧基-乙酸乙酯；2-(3-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-1,2，4-三唑基))-苄氧基)-苯氧基-乙酸乙酯；2-(3-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑基))-苄硫基)-苯氧基-乙酸乙酯；2-(2-甲基-4-(3-(4-甲基-5-氧代-l-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑基)-甲硫基)-苯氧基)-乙酸乙酯；2-(2-甲基-4-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-lH-l，2，4-三唑基)-甲氧基)-苯氧基)-乙酸乙酯；2-(2，5-二甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-lH-l，2，4-三唑基))-苄硫基)-苯氧基-乙酸乙酯；2-(2，5-二甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-lH-1，2，4-三唑基))-节氧基)-苯硫基-乙酸乙酯；2-(3-甲基-4-(3-(4-甲基-5-氧代-1_(4-三氟甲基-苯基)-4，5_二氢-1H-1，2，4-三唑基)-甲氧基)-苯硫基)-乙酸乙酯；2-甲基-2-(2-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4_三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑基))-节硫基)-苯氧基-乙酸甲酯；2-(2-乙基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-l-(4-三氟甲基-苯基)_4，5-二氢-lH-1，2，4-三唑基))-苄硫基)-苯氧基-乙酸乙酯；2-(2-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-5-二氢-lf1，2，4-三唑基))-苄氧基2-(2-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-5-二氢-1^1，2，4-三唑基))-苄氧基2-(2-乙基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-5-二氢-1H-1，2，4-三唑基))-苄氧基2-(2-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代5_二氢-1H-1，2，4-三唑基))-苄硫基2-(3-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-5-二氢-1H-1,2，4-三唑基))-苄氧基2-(3-甲基-4-(l-(3-(4-甲基-5-氧代-5-二氢-1H-1，2，4-三唑基))-苄氧基2-(3-甲基-4-(1—(3—(4-甲基-5-氧代(4-三氟甲基-苯基)-4，-苯氧基-乙酸；(4-三氟甲基-苯基)-4，-苯硫基-乙酸；-(4-三氟甲基-苯基)-4，-苯氧基-乙酸；(4-三氟甲基-苯基)-4，-苯氧基-乙酸；-(4-三氟甲基-苯基)-4，-苯硫基-乙酸；-(4-三氟甲基-苯基)-4，-苯氧基-乙酸；(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-lH-l，2，4-三唑基))-苄硫基)-苯氧基-乙酸；2-(2-甲基-4-(3-(4-甲基-5-氧代-l-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-lH-l，2，4-三唑基)-甲硫基)-苯氧基)-乙酸；2-(2-甲基-4-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-lH-l，2，4-三唑基)-甲氧基)-苯氧基)-乙酸；2-(2，5-二甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-l-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑基))-苄硫基)-苯氧基-乙酸；2-(2，5-二甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑基))-苄氧基)-苯硫基-乙酸；2-(3-甲基-4-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)_4，5-二氢-lH-1，2，4-三唑基)-甲氧基)-苯硫基)-乙酸；2-甲基-2-(2-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-lH-l，2，4-三唑基))-苄硫基)-苯氧基-乙酸；2-(2-乙基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-lH-l，2，4-三唑基))-苄硫基)-苯氧基-乙酸。13、权利要求l的化合物，优选自下列化合物2-(2-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑基))-苄硫基)-苯氧基-乙酸；2-(3-甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-lH-l，2，4-三唑基))-苄氧基)-苯硫基-乙酸；2-(2，5-二甲基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑基))-苄氧基)-苯硫基-乙酸；2-(2-乙基-4-(1-(3-(4-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5_二氢-1H-1，2，4-三唑基))-苄硫基)-苯氧基-乙酸。14、含权利要求1至13的任一项化合物的药物组合物。15、权利要求14的药物组合物，其剂型选自下列剂型素片、薄膜包衣片、糖衣片、肠衣片、分散片、胶囊、颗粒剂、口服溶液或者口服混悬液。16、权利要求1-13任一项的化合物用于制备治疗或预防需激活S亚型过氧化物酶增殖物激活受体(PPARS)的疾病的药物的应用。17、权利要求16的应用，治疗或预防需激活S亚型过氧化物酶增殖物激活受体(PPARS)的疾病选自代谢综合症、肥胖、血脂异常、血糖异常、胰岛素抗性和肿瘤。18、一种制备R为d-C9垸基的权利要求l的化合物的方法，该方法包括A)路线一使式(II)化合物和式(III)化合物的反应，其中，Z为Cl或者Br;X、Y、R、R1、R2、R3、R4、G1、G2、G3、G4、G5、G6、G7、G8、G9、Rs和RS如权利要求1所定义<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>或者B)路线二使式(III)化合物先和式(IV)化合物反应，接着再和式(V)化合物反应。其中，Z为Cl或者Br;X、Y、R、R1、R2、R3、R4、G1、G2、G3、G4、G5、G6、G7、G8、G9、115和W如权利要求1所定义19、一种制备R为H的权利要求1的化合物的方法，该方法包括使权利要求18制备得到的化合物进行水解，从而得到该化合物。20、下式表示的式III化合物其中，Z为Cl或Br;R3、R4、05力9如权利要求1所定义。21、权利要求20的化合物，选自下列化合物3-溴-苄基)-4-甲基-1-(4-三氟甲基)苯基-1H-1，2，4_三唑-5(4H)酮；3-溴甲基-4-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1，4_二氢_1，2，4-三唑-5-酮。22、制备权利要求20的式III化合物的工艺，包括使式(VI)化合物与氯化或者溴化试剂的反应:其中，Z为Cl或Br;R3、R4、G5-G9如权利要求l所定义；iv表示氯化或者溴化试剂；或者，使式(vn)化合物与氯化或者溴化试剂的反应其中，Z为Cl或Br;R3、G5-G9如权利要求1所定义；G^G1各自独立或同时为H，d-CV烷基，羟基，d-CV烷氧基，巯基,C广C9烷硫基，三氟甲基，F，Cl，Br，硝基，NR5r6，COOR5，NR5COR6，CONR5R6;R5和R6各自独立地为H或者CKV烷基;v表示氯化或者溴化试剂。G11G10R3S0G9G8全文摘要PPARδ激动剂可以降低脂蛋白和抗糖尿病，有望成为治疗高脂血症、肥胖、胰岛素抵抗、动脉粥样硬化等代谢综合症的有效药物。本发明专利提供了PPARδ类激动剂化合物A的结构和制备方法，同时也提供了制备化合物A的中间体的方法。文档编号C07D249/12GK101643451SQ200810147310公开日2010年2月10日申请日期2008年8月7日优先权日2008年8月7日发明者刘晓宇,明守峰,郑晓鹤,金春华,陈贞亮申请人:浙江海正药业股份有限公司