专利名称：制备3—甲基氨基—1—(2—噻吩基)—1—丙醇化合物的方法
技术领域：
本发明涉及一种药用化合物的制备方法，具体讲涉及一种合成3—甲基氨 基一1—(2—噻吩基)一1 一丙醇的方法。
背景技术：
由于3—甲基氨基一1—(2—噻吩基)一1一丙醇是合成抗抑郁症药 (duloxetineHCl，Cymbalta)的重要中间体，所以引起了药物合成工作者对其制 备方法的兴趣。
在已有技术中，在曼尼烯反应条件下(C.Mannich， G.Heilner， Chore. Ber. 1922， 55， 362-365)，由式V化合物和式R2NH2垸基胺在多聚甲醛存在下合成式 ir的仲氨基酮是困难的，因为牛成的式II'仲氨基酮中大多直接作为起始原
料发生第二次氨甲基化反应，结果得到主产物为式in'化合物<formula>formula see original document page 5</formula>
这种情况特别适用于2-乙酰噻吩(Va)与一甲胺盐酸盐在多聚甲醛存在下 进行反应，结果只生成二聚物III，没有所需要的单体II (F. F. Blicke， J. H. Burckhalter, J. <formula>formula see original document page 5</formula>
在已有技术中，2-乙酰噻吩、 一甲胺盐酸盐和多聚甲醛反应，结果只生成 二聚物，若想获得单体产物，需要将二聚物或其盐R2NH2烷基胺存在下再次进 行反应。
专利号为ZL03820305.7的专利中公开了一种制备式III' 二聚物来制备单 烷基氨基酮的方法，其中由式V与R2NH2烷基胺和过甲醛反应生成二聚体，再 由二聚体生成单烷基氨基酮。
该发明缺陷为该发明仅仅在于由式V、 R2NH2烷基胺和甲醛反应仅生成 二聚体，而且没有公开将单烷基氨基酮进一步还原成单烷基氨基醇。
发明内容
本发明人通过大量试验，找到了一种合成3—甲基氨基一1—(2—噻吩基) 一l一丙醇的新方法。
本发明人提出了利用2—乙酰噻吩、多聚甲醛和一甲胺盐酸盐反应生成3 —甲基氨基一1一(2—噻吩基)一l一丙酮盐酸盐和二聚体的混合物，继而在不分 离的条件下将二聚体转化为3—甲基氨基一1一(2—噻吩基)一1一丙酮，最后再 将其还原为3—甲基氨基一1一(2—噻吩基)一1—丙醇的方法，该方法具有操作 简单、易于控制、产率高、成本低等特点。 本发明提供的技术方案为(1)在C卜3的低级醇和无机酸存在下，将2-乙酰噻吩、多聚甲醛与一甲胺盐 酸盐反应，得式113—甲基氨基一1一(2—噻吩基)一l一丙酮盐酸盐和式III
的混合物:<formula>formula see original document page 7</formula>(2)在步骤(1)所得的混合物中，加入一甲胺盐酸盐和水并加热，使式III化<formula>formula see original document page 7</formula>
合物分解为式II和式IV;式IV进一步与一 甲胺盐酸盐反应得到式II;<formula>formula see original document page 7</formula>
(3)用KBH4还原式II得式I化合物
<formula>formula see original document page 8</formula>
本发明提供的方法，将2-乙酰噻吩、 一甲胺盐酸盐和多聚甲醛进行反应，
生成了二聚体m和3—甲基氨基一i一(2—噻吩基)一i一丙酮盐酸盐(n)，其
中，式11的质量百分比含量为35 85%， 二聚体III为15 60%;在所得混合物
中直接进行二聚体分解反应，生成式n和式iv，随后式iv进一步与一甲胺盐酸 盐反应生成式n化合物；再用硼氢化钾将式n还原成式i。 本发明提供的制备方法的反应条件和工艺过程为
步骤(1)中2-乙酰噻吩、多聚甲醛、 一甲胺盐酸盐、无机酸反应的质
量比为1: 0.25 0.5: 0.6 2.5: 0.002 0.9， d—3的低级醇的质量为以上四种原料 质量总和的0.5 1.8倍；
步骤(2)中其中式m和式n的混合物、 一甲胺盐酸盐、水的质量比为1:
0.2 0.75: 1.5 5，反应温度为90 120°C;
步骤(3)中加入步骤(l)中2-乙酰噻吩质量的10~30%的硼氢化钾还原。 其工艺过程为
(i)式m和式n混合物的制备
① 2-乙酰噻吩、多聚甲醛、 一甲胺盐酸盐和无机酸按质量比l:0.25 0.5:0.6
2.5: 0.002 0.9称量，称量以上四种原料质量总和的0.5 1.8倍的C1 C3 的醇，加热至60 85"反应5 9小时；
② 冷却至o 5。c结晶2 4个小时，过滤，得式m和式n的混合物；
产物中式II的含量为35 85%， 二聚体为15 60%。
(2) 式II的制备
③将上述混合物、 一甲胺盐酸盐和水，按质量比为l: 0.2 0.75: 1.5 5的比 例称取，在90 120。C温度条件下反应10 25小时得式II的水溶液； 其中，二聚体m转变成单体II的反应转化率为93 98%。
(3) 式I化合物的制备
将上述式II的水溶液冷却至25'C以下，在4小时内分次加入硼氢化钾，加 入硼氢化钾的质量为步骤(l)中添加的2-乙酰噻吩质量的10~30%，控制反应 温度在25。C以下，优选5 25。C，最优选10 2(TC，再升温至20 35"，优 选28 32。C;
⑤加入1 2倍体积甲苯，在温度为0 20"滴加30%氢氧化钠溶液；分层后，
水层加1 2倍甲苯萃取； 合并有机层，用水洗涤，用元明粉干燥有机层，；
⑦在0 5。C条件下结晶1 3小时，过滤，在8(TC以下、优选20 80。C、最 优选30 7(TC真空干燥。
本发明提供的方法的优点为
1. 本发明提供的方法，将2-乙酰噻吩与一甲胺盐酸盐在多聚甲醛存在下生成 二聚体和单体，从而使得第二步骤中由二聚体反应制得单体的反应过程縮 短，反应效率提高，节约成本，增加产量。
2. 本发明采用的"一釜式"制备方法，将2-乙酰噻吩与一甲胺盐酸盐在多聚 甲醛存在下生成二聚体和单体的混合物，在不将单体从混合物中分离出来的 情况下，直接进行二聚体的分解反应再经还原，得到3—甲基氨基一1一(2 一噻吩基)一l一丙醇，从而简化了反应过程，提高了反应效率，减少了原料的损失。
3. 本发明的收率高，其中反应第一步制备式n和式m的混合物中单体的含量比
例为35 85%，反应第二步制备式II化合物的反应转化率为93 98%，以 2-乙酰噻吩为起始原料，整个反应的总收率为56—65%。
4. 本发明的反应制得的3—甲基氨基一1一(2—噻吩基)一1一丙醇的纯度高，可 达99.5%以上。
5. 本发明所述的制备方法具有操作简单、易于控制等优点。
具体实施例方式
下面对本发明所述制备方法做进一步的描述，但这些描述仅仅在于解释本
发明，并不对申请待批的权利要求保护范围构成限制。 实施例l
1. 制备式m和式n的混合物
将异丙醇400ml、多聚甲醛75g、 一甲胺盐酸盐160g、 31%盐酸10ml和 2-乙酰噻吩200g的混合物回流反应8.5小时。冷却至0 5"，搅拌结晶2小 时后抽滤，滤饼经烘干得式III和式II的混合物310g;
经高效液相色谱分析仪测定，以上所得的混合物中3—甲基氨基一1一(2 一噻吩基)一l一丙酮盐酸盐质量百分含量为45%， 二聚体50%。
2. 制备3-甲基氨基-1- (2-噻吩基)-l-丙酮盐酸盐
将步骤1中所得的式III和式1I混合物280g、水1150ml和一甲胺盐酸盐195g 混合，加热回流反应22小时；冷却至10。C，得3-甲基氨基-1- (2-噻吩基)-l隱 丙酮盐酸盐水溶液。
3. 制备3-甲基氨基-1- (2-噻吩基)-l-丙醇
在步骤2所得的3-甲基氨基-1- (2-噻吩基)-l-丙酮盐酸盐水溶液中，在4
小时内，在温度10 15。C下，分批加入硼氢化钾40g，加完后自然升温至3(TC; 加入甲苯520ml，在温度为15。C以下滴加30%氢氧化钠溶液250g;分层，水 层加甲苯520ml萃取；合并有机层，加水100ml洗涤，用元明粉干燥有机层， 过滤，用冰水冷却，有机层在5"C结晶3小时；过滤，于80。C真空干燥，得3 一甲基氨基一1一(2—噻吩基)一1一丙醇。以2-乙酰噻吩计，反应总收率62.5%。 实施例2
1. 制备式m和式n的混合物
将无水乙醇960ml、多聚甲醛95g、 一甲胺盐酸盐458g、 31。/。盐酸115g和 2-乙酰噻吩200g的混合物回流反应5小时；冷却至0"，搅拌结晶2小时后抽 滤，滤饼经烘干得式III和式II的混合物280g。
经高效液相色谱分析仪测定，以上所得的混合物中3—甲基氨基一1一(2 —噻吩基)一1—丙酮盐酸盐质量百分含量为81%， 二聚体15%。
2. 制备3-甲基氨基-1- (2-噻吩基)-l-丙酮盐酸盐
将步骤1中所得的式III和式n的混合物260g、水1170g、 一甲胺盐酸盐65g 混合，加热混合物回流反应20小时；冷却至25'C，得3-甲基氨基-1- (2-噻吩 基)-l-丙酮的盐酸盐水溶液。经高效液相色谱仪分析测定，以上所得的水溶液 中3-甲基氨基-1- (2-噻吩基)-l-丙酮盐酸盐质量百分含量为96.5%， 二聚体含 量为0.7%。
3. 制备3-甲基氨基-1- (2-噻吩基)-l画丙醇
在歩骤2所得的3-甲基氨基-1- (2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐的水溶液中在4 小时内分批加入硼氢化钾32g，自然升温至32'C，保温反应2小时；加入甲苯 600g，降温到8"C;在温度l(TC以下滴加30%氢氧化钠溶液220g;分层，水
层加甲苯600g萃取；合并有机层，加水100ml洗涤，有机层用元明粉干燥，
过滤，用冰水冷却，有机层在0"C结晶2小时；过滤，于60。C真空干燥，得3 一甲基氨基一1—(2—噻吩基)一l一丙醇。以2-乙酰噻吩计，反应总收率65%。
权利要求
1、制备下述式I 3-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇化合物的方法，其特征在于所述方法包括(1)在低级醇和无机酸存在下，将2-乙酰噻吩和多聚甲醛与一甲胺盐酸盐反应，得式II 3-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐和式III二聚体的混合物(2)在步骤(1)所得的混合物中，加入一甲胺盐酸盐和水并加热，使式III化合物分解为式II和式IV；式IV进一步与一甲胺盐酸盐反应得到式II化合物；(3)用KBH4还原式II得式I化合物
2、 根据权利要求1所述的制备式I化合物的方法，其特征在于所述步骤(l)中所述2-乙酰噻吩、多聚甲醛、 一甲胺盐酸盐和无机酸的质量比为1: (X25 0.5: 0.6 2.5: 0.002 0.9。
3、 根据权利要求2所述的制备式I化合物的方法，其特征在于所述步骤 (l)中所述低级醇的质量为2-乙酰噻吩、多聚甲醛、 一甲胺盐酸盐和无机酸质量总和的0.5 1.8倍。
4、根据权利要求3所述的制备式I化合物的方法，其特征在于所述步骤<formula>formula see original document page 3</formula> (l)中所述低级醇为C卜3的醇或其混合物，无机酸为盐酸或硫酸或其混合物。
5、 根据权利要求1所述的制备式I化合物的方法，其特征在于所述步骤(l)中反应温度为60 85°C ，反应时间为5 9小时。
6、 根据权利要求5所述的制备式I化合物的方法，其特征在于所述步骤(1) 得到的式II和式III的混合物中式II的质量百分比为35 85%。
7、 根据权利要求1所述的制备式I化合物的方法，其特征在于所述步骤(2) 为步骤(i)所得式m和式n的混合物、 一甲胺盐酸盐与水的质量比为i:0.2 0.75: 1.5 5。
8、 根据权利要求1所述的制备式I化合物的方法，其特征在于所述步骤(2)的反应温度为90 120。C。
9、 根据权利要求1的所述制备式I化合物的方法，其特征在于所述步骤(2) 是在步骤(l)得到的式II和式III的混合物中直接进行反应。
10、 根据权利要求1的所述制备式I化合物的方法，其特征在于所述步骤(2) 中用水作溶剂，反应时间为10 25小时。
全文摘要
本发明提供了一种利用2-乙酰噻吩、多聚甲醛和一甲胺盐酸盐制备3-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的方法。本发明提供的方法为对其生成3-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐和二聚体的混合物不进行分离，直接将其二聚体转化为3-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐后，还原为目的化合物3-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇。该方法具有操作简单、易于控制、产率高、成本低等特点。
文档编号C07D333/20GK101337958SQ200810147229
公开日2009年1月7日 申请日期2008年8月22日 优先权日2008年8月22日
发明者宋志刚, 屠雄飞 申请人:浙江燎原药业有限公司