专利名称：(2－甲酰胺)(3－氨基)噻吩化合物的制作方法
背景技术：
本发明涉及2，3-取代噻吩。更具体地，本发明涉及(2-甲酰胺)(3-氨基)噻吩，该化合物是c-Kit原位致癌基因(也称作Kit，CD-117，干细胞因子受体，肥大细胞生长因子受体)的抑制剂。
c-Kit原位致癌基因在胚胎发育，黑色素形成，造血，肥大细胞增生病，胃肠肿瘤和他实体瘤，以及特定的白血病(包括AML)方面有着重要的作用。因此，需要开发出新型的c-Kit受体抑制剂以满足要求。
现在治疗过度增生病(癌症)的许多方法是利用抑制DNA合成的化合物。这些化合物的作用机理是使细胞，特别是快速分裂的肿瘤细胞中毒。因此，这些化合物的毒性也会威胁到被治疗的患者。不过，除了抑制DNA合成外，也开发了抗癌剂的其它方法，以增加抗癌作用的选择性来减小不利的副作用。
众所周知，通过DNA部分变异可使细胞变成致癌基因(这是一种被激活后会导致恶性肿瘤细胞形成的基因)。很多致癌基因的编码蛋白质是异常的蛋白质酪氨酸激酶，这些编码蛋白质可导致细胞变异。通过其它途径，如正常原癌因子酪氨酸激酶的过量表达也会导致增生病，有时会出现恶性表现型。此外受体酪氨酸激酶和在相同类型细胞中的同源亲和配体的共表达也会导致恶性变异。
受体酪氨酸激酶是横跨细胞膜质的大体积酶，并具有i)生长因子的细胞外结合域，如KIT配体(也称作干细胞因子(SCF)，青灰因子(SLF)或肥大细胞生长因子(MGF))，ii)跨膜区，iii)细胞内激酶使蛋白质中特定的酪氨酸残基磷酸化。KIT配体与KIT酪氨酸激酶的结合导致受体发生均二聚，激活KIT酪氨酸激酶活性，从而使多种蛋白质磷酸化，这些蛋白质中有很多是细胞内信号传导的效应器。上述情况可增强细胞增生或促进增强细胞存活。在某些受体激酶存在下，受体也会发生均二聚。
这些激酶异常表达为人类常见的癌症，如乳癌，头脖癌，胃肠癌(如结肠癌，直肠癌或胃癌)，白血病，卵巢癌，支气管癌，肺癌或胰癌。Kit激酶表达已经记载在各种各样的人类恶性肿瘤中，如肥大细胞增多症/肥大细胞白血病，胃肠道间质瘤(GIST)，小细胞肺癌(SCLC)，鼻腔鼻窦自然杀伤/T-细胞淋巴瘤，睾丸癌(精原细胞癌)，甲状腺癌，恶性黑色素癌，卵巢质，腺囊癌，急性髓性白血病(AML)，乳癌，T-细胞急性淋巴细胞性白血病，血管肉瘤，间变性大细胞淋巴瘤，子宫内膜癌，前列腺癌。病理生理学上，KIT激酶活性涉及到乳癌，SCLC，GIST，胚组织瘤，肥大细胞白血病，成神经细胞瘤，黑素瘤，卵巢质。
已经报道了几种肿瘤细胞中的KIT激活机理，包括激活突变，激酶受体与配体的自泌激活和副泌激活，蛋白酪氨酸磷酸酶的失活以及与其他激酶的交叉激活。一般认为激活突变变异机理包括二聚物的形成与激酶域内在活性增加，此二者都会导致构成配体独立激酶激活和转变底物特异性。超过三十种的Kit蛋白质的激活突变与人类恶性肿瘤有关。
相应的，人们认识到受体酪氨酸激酶的抑制剂可有效用作哺乳动物癌细胞生长选择性抑制剂。例如，美国食品与药物监督局最近批准了用于治疗CML的GleevecTM(也称作甲磺酸伊马替尼，或STI571)，该药是2-苯基嘧啶酪氨酸激酶抑制剂，可抑制BCR-ABL融合基因产物的激酶活性。GleevecTM除了能够抑制BCR-ABL激酶，也可以抑制KIT激酶和PDGF受体激酶，但是GleevecTM对KIT激酶的异型突变没有效果。GleevecTM可抑制MO7e人白血病细胞的Kit配体刺激生长，同时可诱导人白血病细胞凋亡。而MO7e人白血病细胞的GM-CSF刺激生长不会受到GleevecTM的影响。近来使用GleevecTM治疗GIST(KIT激酶导致细胞变异的一种疾病)患者的临床研究显示很多患者有了明显的改善。
这些研究表明了KIT激酶抑制剂是如何治疗KIT激酶活性导致的肿瘤。其他的激酶抑制剂对激酶的选择性较高。例如，4-苯胺奎哪唑啉化合物TarcevaTM虽然能抑制其它受体激酶的信号传导但仅对EGF受体激酶具有高抑制能力，这可能是因为这些受体可与EGF受体发生杂二聚。
虽然上述抗癌化合物理论上已具有非常重要的作用，但仍需要不断开发出具有更高选择性和药效或具有更小的毒副作用的新型抗癌新化合物。
国际专利WO00/27820涉及到N-芳香族硫代邻氨基苯甲酸酰胺衍生物。国际专利WO99/32477和美国专利6,140,351涉及到邻苯酰亚胺衍生物。国际专利WO00/27819涉及到邻氨基苯甲酸酰胺衍生物。国际专利WO02/00651和WO01/19798涉及到Xa因子抑制剂。国际专利WO01/07050涉及到痛敏肽受体ORL-I激动剂。国际专利WO01/07050涉及到Xa因子抑制剂。美国专利5,968,965涉及到法呢基蛋白抑制剂。国际专利WO01/64642和美国专利6,376,515涉及到苯甲酰胺。国际专利WO01/05763和美国专利6,410,561涉及到蕈毒碱性受体活性物质。美国专利6,410,561涉及到酰胺衍生物。
国际专利WO02/066470涉及到取代烷基氨衍生物。国际专利WO02/068406涉及到取代胺衍生物。国际专利WO02/055501涉及到取代芳基胺衍生物。
美国专利6,207,693、6,316,482及欧洲专利EP0832061都涉及到具有后叶加压素拮抗活性的苯甲酰胺衍生物发明内容式(I)所示的化合物
或是一种药学上可接受的的盐或N-氧化物在治疗肿瘤中的应用，其中R1为 或 R2为 或 以及R3是C0-4烷基。
具体实施例方式
本发明涉及式(I)所示的化合物或药学上可接受的盐或N-氧化物， 其中R1为 或 R2为 或 以及R3是C0-4烷基。
一方面，本发明涉及式(I)所示的化合物，或是一种药学上可接受的的盐，或N-氧化物，其中R2是 其他变量如上述式(I)所述。
在其中的实施例中，本发明涉及式(I)所示的化合物，或是一种药学上可接受的的盐，或N-氧化物，其中R2是 R3是氢；其他变量如式(I)所述。
第二方面，本发明涉及式(I)所示的化合物，或是一种药学上可接受的的盐、N-氧化物，其中R2是 R3是C0-4烷基，其他变量如式(I)所述。
在其中的实施例中，本发明涉及式(I)所示的化合物，或是一种药学上可接受的的盐，或N-氧化物，其中的R2是 R3是氢；其他变量如式(I)所述。
第三方面，本发明涉及式(I)所示的化合物，或是一种药学上可接受的的盐，或N-氧化物，其中R2是 R3是C0-4烷基，是其他变量如式(I)所述。
在其中的实施例中，本发明涉及式(I)所示的化合物，或是一种药学上可接受的的盐，或N-氧化物；其中R2是 R3是氢，是其他变量如式(I)所述。
第四方面，本发明涉及式(I)所示的化合物，或是一种药学上可接受的的盐，或N-氧化物；其中R2是 R3是C0-4烷基，是其他变量如式(I)所述。
本发明也涉及一种通过给药有效剂量的如式(II)所示化合物或一种药学上可接受的的盐来治疗过度增生病的方法，其中提到的过度增生病包括乳癌，头脖癌，胃肠癌，白血病，卵巢癌，支气管癌，肺癌或胰癌，鼻腔鼻窦自然杀伤/T-细胞淋巴瘤，睾丸癌(精原细胞癌)，甲状腺癌，恶性黑素瘤，腺囊癌，血管肉瘤，间变性大细胞淋巴瘤，子宫内膜癌或前列腺癌。
其中R11为芳香基，C3-6环烷基或杂环基团，所述每个基团可选择的被1-6个自由卤素取代；羟基；硝基；氨基；酰基；取代酰基；酰基C1-6烷基亚磺酰基；酰基C1-6烷基磺酰基；酰氧基；C1-6烷基氨；C1-6烷基；C1-6甲胺酰氧基；芳香基；氰基；杂环基团；可选择的由酰基、取代酰基或芳香基及酰基取代芳香基取代的C2-6烯基；C2-6炔基(该基团可被取代基取代，所述取代基可以是氨基、酰胺基或取代酰胺)；C1-6烷基(该基团可被取代基取代，所述取代基可以是卤素、氨基、C1-6烷基氨、酰胺、取代酰胺、氢、酰氧基、酰基C1-6烷氧基、酰基、取代酰基、酰基C1-6苯基苄胺基、芳香基、酰基取代芳香基)；C1-6烷基硫(该基团可被取代基取代，所述取代基可以是烷基或烷基取代的酰基)；烷氧基(该基团可被取代基取代，所述取代基可以是烷基、取代烷基、氢、酰氧基、氨基、低碳数烷基氨、保护氨基、杂环、酰基取代吡啶、取代酰基取代的吡啶、卤素、酰基C1-6烷基氨、N-保护酰基C1-6烷基氨、N-酰基C1-6烷基-N-低碳数烷基氨、酰基、取代酰基、酰胺、取代酰胺、C1-6烷基肼基羰基氨、肟基、酰基C1-6烷氧亚氨基基、取代C1-6烷氧基亚氨基、酰基C1-6烷氧基、胍基、N-保护胍基)，被酰基或取代酰基取代的烯氧基；R21为氢，被氢、芳基或酰基取代的低碳数烷基；或低碳数的环烷烃，R31为氢，卤素，酰氧基，取代的酰氧基，被氢或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基(该基团可被取代基取代，所述取代基可以是烷基，氨基，保护氨基，酰基，羟基，氰基或C1-6烷基硫)，硝基，氨基，酰基，取代酰基，C3-6环烷氧基；R41为羟基，卤素，硝基，氨基，保护氨基，C1-6烷基氨，烷氧基，氨基C1-6烷基氨，N-保护氨基C1-6烷基氨，C1-6烷氧基(该基团可被取代基取代，所述取代基可以是氢，烷基，取代烷基，酰基，取代酰基，氨基，C1-6烷基氨，酰胺，取代酰胺，保护氨基，杂环基，胍基)，C1-6烷基硫(该基团可被取代基取代，所述取代基可以是酰基，取代酰基，氨基，C1-6烷基氨，酰胺基，取代酰胺基，保护氨基，杂环基，羟基，C1-6烷基磺酰氧基，芳香基磺酰氧基，芳香基C1-6烷氧基或取代的芳香基C1-6烷氧基)，C1-6烷基(该基团可被取代基取代，所述取代基可以是酰基，取代酰基，氨基，低碳数烷基氨，酰胺，取代酰胺，保护氨基，杂环基，羟基，C1-6烷基磺酰氧基，芳香基磺酰氧基)，被酰基取代的C2-6烯基，炔基(该基团可被取代基取代，所述取代基可以是羟基，氨基，保护氨基，C1-6烷基磺酰氧基，芳香基磺酰氧基，氨基C1-6烷基磺酰基，N-保护氨基C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基氨基硫酰基，杂环硫酰基，氨基C1-6烷基亚硫酰基，N-保护氨基C1-6烷基亚硫酰基，哌啶氧基，或N-保护哌啶氧基；R51为氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基或卤素；A为单键，氧原子或NH；E为C1-6烯烃基，C2-6亚烯基， 或者E为式-G-J-基团，其中G为C1-6烯烃基，J为氧原子或 其中R61为羟基或是N-保护基团；X为-CH＝CH-，-C＝N-或S；Y为CH或N。
美国专利6,054,457描述了式(II)所示化合物。
一方面，本发明涉及一种通过给药有效剂量的如式(II)所示化合物或一种药学上可接受的的盐来治疗过度增生病的方法，其中所述的过度增生病包括乳癌，头脖癌，胃肠癌，白血病，卵巢癌，支气管癌、肺癌或胰癌，鼻腔鼻窦自然杀伤/T-细胞淋巴瘤，睾丸癌(精原细胞癌)，甲状腺癌，恶性黑素瘤，腺囊癌，血管肉瘤，间变性大细胞淋巴瘤，子宫内膜癌，前列腺癌；式(II)中的X为S，其它变量如上述式(II)所述。
在其中的一个实施例中，本发明涉及一种通过服用有效剂量的如式(II)所示化合物或一种药学上可接受的的盐来治疗过度增生病的方法，其中所述的过度增生病包括乳癌，头脖癌，胃肠癌，白血病，卵巢癌，支气管癌、肺癌或胰癌，鼻腔鼻窦自然杀伤/T-细胞淋巴瘤，睾丸癌(精原细胞癌)，甲状腺癌，恶性黑素瘤，腺囊癌，血管肉瘤，间变性大细胞淋巴瘤，子宫内膜癌，前列腺癌。其中，X为S，R11可被芳香基取代，其它变量如上述式II所示。
在其中的另一个实施例中，本发明涉及一种通过服用有效剂量的如式(II)所示化合物或一种药学上可接受的的盐来治疗过度增生病的方法，其中所述的过度增生病包括乳癌，头脖癌，胃肠癌，白血病，卵巢癌，支气管癌、肺癌或胰癌，鼻腔鼻窦自然杀伤/T-细胞淋巴瘤，睾丸癌(精原细胞癌)，甲状腺癌，恶性黑素瘤，腺囊癌，血管肉瘤，间变性大细胞淋巴瘤，子宫内膜癌，前列腺癌。其中，X为S，R11可被杂环基团取代，其它变量如上述式II所示。
仍在其中的另一个实施例中，本发明涉及一种通过服用有效剂量的如式(II)所示化合物或一种药学上可接受的的盐来治疗过度增生病的方法，其中所述的过度增生病包括乳癌，头脖癌，胃肠癌，白血病，卵巢癌，支气管癌、肺癌或胰癌，鼻腔鼻窦自然杀伤/T-细胞淋巴瘤，睾丸癌(精原细胞癌)，甲状腺癌，恶性黑素瘤，腺囊癌，血管肉瘤，间变性大细胞淋巴瘤，子宫内膜癌，前列腺癌。其中，X为S，Y为N，其它变量如式II所示。
本发明也涉及一种通过服用有效剂量的如式(III)所示化合物来治疗过度增生病的方法，其中所述的过度增生病包括乳癌，头脖癌，胃肠癌，白血病，卵巢癌，支气管癌、肺癌或胰癌，鼻腔鼻窦自然杀伤/T-细胞淋巴瘤，睾丸癌(精原细胞癌)，甲状腺癌，恶性黑素瘤，腺囊癌，血管肉瘤，间变性大细胞淋巴瘤，子宫内膜癌，前列腺癌； 其中R12为芳香基，C3-6环烷基或是杂环基团，所述基团可被1-6自由卤素基团选择性取代；羟基；硝基；保护氨基；氨基；酰基；取代酰基；酰基C1-6烷基亚磺酰基；酰基C1-6烷基磺酰基；酰氧基；C1-6烷氨基；C1-6烷基甲胺酰氧基；芳香基；氰基；杂环基团；C2-6烯基(该基团可被取代基取代，所述取代基可以是酰基、取代酰基或芳香基及取代芳香基)；C2-6炔基(该基团可被取代基取代，所述取代基可以是氨基、酰胺基或取代酰胺)；C1-6烷基(该基团可被取代基取代，所述取代基可以是卤素、氨基、C1-6烷基氨、酰胺、取代酰胺、氢、酰氧基、酰基C1-6烷氧基、酰基、取代酰基、酰基C1-6苯基苄胺基、芳香基、酰基取代芳香基)；C1-6烷基硫(该基团可被取代基取代，所述取代基可以是烷基或烷基取代的酰基)；烷氧基(该基团可被取代基取代，所述取代基可以是烷基、取代烷基、氢、酰氧基、氨基、低碳数烷基氨、保护氨基、杂环、酰基取代吡啶、取代酰基取代的吡啶、卤素、酰基C1-6烷基氨、N-保护酰基Q6烷基氨、N-酰基C1-6烷基-N-低碳数烷基氨、酰基、取代酰基、酰胺、取代酰胺、Cμδ烷基肼基羰基氨、肟基、酰基C1-6烷氧亚氨基基、取代C1-6烷氧基亚氨基、酰基C1-6烷氧基、胍基、N-保护胍基)，被酰基或取代酰基取代的C2-6烯氧基；R22为氢，被羟基、芳香基或酰基取代的C1-6烷基，或C3-6环烷基；R32为氢，卤素，羟基，酰氧基，取代的酰氧基，被氢或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基(该基团可被取代基取代，所述取代基可以是烷基，氨基，保护氨基，酰基，羟基，氰基，C1-6烷基硫)，硝基，氨基，酰基，取代酰基，C3-6环烷氧基；A1为单键、O或NH；E1为C1-6亚烃基，C2-6亚烯基， 或者E为式-G1-J1-基团，其中G1为C1-6烯烃基或 J1为氧原子或 其中R62为羟基或是N-保护基团；X1为-CH＝CH-，-C＝N-或S；以及Y1为芳香基，所述基团可选择性的被1-6自由酰基，保护氨基C1-6烷酰基，保护氨基，氨基，硝基或二氨基取代；Y1或为密集杂环基团，该基团可选择性的被1-6卤素，酰基，C1-6烷氧基，羟基，胍基，巯基，酰胺基，氨基，杂环基，氰氨基，氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基，C1-6烷基氨，C1-6烷基氨(C1-6烷基氨)，取代杂环基，C1-6烷基肼基，酰氧基，C1-6烷基硫，芳香基，保护氨基，N-保护C1-6烷基氨(C1-6烷基)氨基，N-保护氨基C1-6烷基(N’-C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基(N-C1-6烷基)氨基，C1-6烷基氨(C1-6烷基)(N-C1-6烷基)氨基，或C1-6烷氧基(C1-6烷基)氨基取代基取代；Y1或为C1-6烷基取代基，进一步选择性的被芳香基，芳香基C1-6烷氧基，氰基，肟基，巯基，C1-6烷基氨，酰氧基，卤素，C1-6烷氧基，保护羟基，羟基，C1-6烷氧基芳香基，保护氨基，氨基，杂环基，取代杂环基取代；若Y1为被C1-6烷基或酰基取代的苯基，则A1为单键，E1为 美国专利6,316,482公开了式(III)所示的化合物。
一方面，本发明涉及一种通过服用有效剂量的如式(III)所示化合物或一种药学上可接受的的盐来治疗过度增生病的方法，其中所述的过度增生病包括乳癌，头脖癌，胃肠癌，白血病，卵巢癌，支气管癌、肺癌或胰癌，鼻腔鼻窦自然杀伤/T-细胞淋巴瘤，睾丸癌(精原细胞癌)，甲状腺癌，恶性黑素瘤，腺囊癌，血管肉瘤，间变性大细胞淋巴瘤，子宫内膜癌，前列腺癌；其中，X1为S，其它变量如式III所示。
此处所用的“C0-4烷基”表示带有0-4个碳的烷基，即在支链或支链结构中具有0，1，2，3或4个碳原子。没有碳原子的末端烷基为氢。作为连接基团的烷基在没有碳原子时表示化学键。
除特别说明外，“烷基”，“烯基”和“炔基”包括直链结构或支链结构。低碳原子数的烷基，烯基和炔基带有1-6个碳原子。高碳原子数的烷基，烯基和炔基带有6个以上的碳原子。
除特别说明，化学工作者熟悉的术语“芳香基”和“ar”包括苯基，萘基，带有一个或多个短链烷基的苯基(例如，甲苯基，二甲苯基，3，5-二甲苯甲基，异丙苯基，二(t-丁基)苯基)。优选为苯基，萘基，甲苯基和二甲苯基。“取代的芳香基”为被其它取代基团取代后的芳香基，所述取代基包括酰基，取代酰基，N-保护哌嗪基磺酰基，哌嗪基磺酰基，N-C1-6烷基哌嗪基磺酰基，羟基C1-6烷基，杂环基团，卤素，硝基，氨基，C1-6烷基氨基，氰基，或C1-6烷氧基。
除特别说明外，化学工作者熟悉的“杂环基团”包括至少含有一个N，S或是O原子的杂环。杂环基团可以是饱和的，不饱和的，部分饱和的，也可以是单环或多环的。例如吡咯基，吡咯啉基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，三唑基，四唑基，吡咯烷基，咪唑烷基，哌啶基，哌嗪基，单哌嗪基，吲哚基，异吲哚基，吲嗪基，苯并咪唑基，喹啉基，异喹啉基，咪唑并吡啶基，吲唑基，苯并三唑基，四唑并哒嗪基，吡喃基，呋喃基，1H-四氢吡喃基，四氢呋喃基，噻吩基，呃唑基，异呃唑基，噁二唑基，唑啉基，吗啉基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并噁二唑基，噻唑基，噻二唑基，噻唑烷基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并呋喃基，苯并二氧基。这些杂环基团可被低碳数的烷基或含氧基团取代。
除特别说明外，“酰基”表示羧基，酯化羧基，氨基甲酰基，低碳数的烷基氨基甲酰基，低碳数的烷基酯基，芳酰基，杂环羰基等等。酯化羧基是指取代或未取代的低碳数烷基酯基，如，甲酯基，乙酯基，丙酯基，丁酯基，特丁酯基，己酯基，2-碘乙酯基，2，2，2-三氯乙酯基，二甲基氨基丙酯基，二乙基氨基乙酯基，取代或未取代的芳香酯基(如，苯基酯基，4-硝基苯基酯基，2-萘基酯基)，取代或未取代的芳香基(低碳数)烷基酯基(如，苄基酯基，苯乙基酯基，二苯甲基酯基，4-硝基二苯甲基酯基，3-甲氧基-4-硝基二苯甲基)，N-杂环酯基(如，N-甲基哌啶基酯基)及类似物。
除特别说明外，“卤素”表示氟，氯，溴或碘。
除特别说明外，“C1-6烷基肼基”表示2-单或2，2-二(C1-6烷基)肼基，如，2-甲肼基，2，2-二甲肼基，2-乙肼基，2，2-二乙肼基，等等。
除特别说明外，“C1-6烷基氨基C1-6烷基”表示甲基氨基甲基，二甲基氨基甲基，二甲基氨基乙基及类似物。
“C1-6烷酰基”表示取代或未取代的烷酰基，如，甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基，新戊酰基，己酰基，三氟乙酰基及类似物。
“芳酰基”表示苯甲酰基，萘甲酰基，甲苯甲酰基，二(特丁基)苯甲酰基及类似物。
除特别说明外，在“保护氨基酸”中的“N-保护基团”表示取代或未取代的低碳数酰基(如，甲酰基，乙酰基，丙酰基，三氟乙酰基)，邻苯二甲酰基，低碳数烷基酯基(如，特丁酯基，特戊酯基)，取代或未取代的芳烷基酯基(如，苄基酯基，对硝基苄基酯基)，9-芴基甲酯基，取代或未取代的砷磺酰基(苯磺酰基，甲苯磺酰基)。优选邻苯二甲酰基，特丁酯基，9-芴基甲酯基。
除特别说明外，在“保护胍基”中的“N-保护基团”表示低碳数的烷基酯基(如，特丁酯基，特戊酯基)。
除特别说明外，“羟基-保护基团”表示取代或未取代的芳香基甲基(如，苄基，低碳数烷氧苄基)，酰基或取代甲硅烷基(如，t-丁二苯基甲硅烷基)。
式I，II，III所示的化合物并不具有固定的立体化学结构。本发明涉及到式I，II，III所示的化合物的所有立体异构体以及药学上可以得到的盐类。此外包括所述立体异构体的混合物及单一异构体。
在制备这些化合物，或在外消旋及差向异构化过程中都会生成所述立体异构体的混合物。
本发明还涉及了一种药物组合物，它由式I所示化合物和药学上可接受的载体组成。
优选的，该组合物由药学上可接受的载体和无毒治疗有效量的式I所示化合物(或是药学上可接受的的盐或N-氧化物)组成。
而且，在优选的实施例中，本发明涉及了一种通过抑制C-Kit激酶(该酶为蛋白质的野生型或突变型)治疗疾病的药物组合物，该组合物包含药学上可接受的的载体和无毒治疗有效量的式I所示化合物(或是药学上可接受的的盐或N-氧化物)。
本发明涉及的化合物及组合物可有效治疗哺乳动物，如人。
术语“药学上可接受的的盐类”为由药学上可接受的的无毒的碱或酸制备的盐类。若本发明涉及的化合物是酸性的，则此化合物相应的盐类可由药学上可接受的的无毒的有机碱或无机碱制得。由无机碱制得的盐类有铝盐，铵盐，钙盐，铜盐，铁盐，亚铁盐，锂盐，镁盐，锰盐，钾盐，钠盐，锌盐等等。优选铵盐，钙盐，镁盐，钾盐和钠盐。由药学上可接受的的无毒的有机碱制得的盐类包含伯铵盐，仲铵盐，叔铵盐，环铵盐，以及自然界中存在的取代铵盐，合成的取代铵盐，还有离子交换树脂，如精氨酸，甜菜碱，咖啡因，胆碱，N’，N’-二苄基乙二胺，二乙胺，2-二乙氨基乙醇，2-甲氨基乙醇，乙醇胺，乙二胺，N-乙基吗啡啉，N-乙基哌啶，葡萄胺，葡萄糖胺，组氨酸，海葱次苷，异丙胺，赖氨酸，甲葡糖胺，吗啉，哌嗪，哌啶，聚氨酸树脂，普鲁卡因，嘌呤，可可碱，三乙胺，三甲胺，三丙胺，氨丁三醇，以及类似物。
若本发明涉及的化合物是碱性的，则此化合物相应的盐类可由药学上可接受的的无毒的有机酸或无机酸制得。所述酸包括醋酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑磺酸，柠檬酸，乙磺酸，富马酸，葡糖酸，谷氨酸，氢溴酸，盐酸，羟乙磺酸，乳酸，马来酸，苹果酸，杏仁酸，甲磺酸，粘液酸，硝酸，扑酸，泛酸，磷酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，对甲基苯磺酸，以及类似物。特别优选为柠檬酸，氢溴酸，盐酸，马来酸，磷酸，硫酸，甲磺酸和酒石酸。
本发明的药物组合物或本发明方法使用的的药物组合物包含作为活性成分的式I，II或III所示的化合物(或药学上可接受的的盐类，或其N-氧化物)，药学上可接受的的载体和其他可选择的药学组分或辅剂。该组合物包括适于口服，直肠投药，外用，肠胃外投药(包括皮下使用，肌内投药，静脉投药)的组合物，尽管具体情况下需根据病人，自然环境及活性组合物条件等确定最适合的投药方法。药物组合物应该可以方便的制成单位剂量的形式，并且可通过已知的制药工艺制备出来。
实践中，本发明中的式I所示化合物或盐类及N-氧化物可作为活性成分通过现有的药物混合技术与药物载体充分混合。所述的载体根据投药方式的不同有多种类型，这里以口服或肠胃外投药(包括静脉投药)为例分别说明。本发明涉及的药物组合物做成离散单元(如，胶囊剂，扁囊剂，片剂)时，适合于口服投药，每一单元中都含有一定量的活性组分。此外还可做成粉末，颗粒，溶液，水溶液中的悬浮液，非水溶液，水包油乳液或油包水乳液。除了上述各种通常的剂型外，式I所示化合物还可通过控制释放方式或转递设备达到投药目的。药物组合物可用各种制药方法制得。通常这些方法包括将活性组分与含有一种或多种必需成分的载体结合的步骤。通常，即将活性组合物与液态载体或细粉末的固体载体均匀充分地混合，然后将成品按照需要的形状成型。
因此，本发明涉及的药物组合物包含药学上可接受的的载体和一种式I，II或III表示的化合物或盐类N-氧化物。式I，II或III表示的化合物或其药学上可接受的盐或其N-氧化物可以包含在含有一种或多种其治疗活性的化合物的组合物中。
本发明涉及的药物组合物包括含有式I，II或III表示的化合物或其药学上可接受的盐或其N-氧化物的药学上可接受的的脂质体剂型。
这里使用的药物载体可以是固体，液体或气体。固体载体可以是乳糖，石膏粉，蔗糖，滑石粉，白明胶，琼脂，果胶，阿拉伯胶，镁硬脂酸化物和硬脂酸。液体载体可以是糖浆，花生油，橄榄油，水。气体载体可以是二氧化碳，氮气。
制备口服剂型的药物组合物时可用到的介质有水，乙二醇，油，乙醇，调味剂，防腐剂，着色剂，以及其他可制成口服液(如悬浮液，酏剂，溶液)的介质。制备口服固体药物(如粉末，胶囊，片剂)可用到载体淀粉，糖，微晶纤维素，稀释剂，成粒剂，润滑剂，粘合剂，崩解剂等等。由于片剂和胶囊方便投药，这两者成为优选的口服剂型，因此优选固体载体。片剂也可通过水溶或非水溶技术进行包衣处理。
含有本发明成分的片剂可通过压缩或塑性的方法制得，同时还可加入一种或多种辅料及助剂。压缩片剂是在一定的机器中压缩制得，活性成分是以自由流动的形式存在，如粉末或颗粒，同时可与加入粘合剂，润滑剂，惰性稀释剂，表面活性剂，分散剂或其他赋形剂。所述的赋形剂可以是惰性稀释剂，如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠。成粒剂和崩解剂可以是玉米淀粉或海草酸。粘合剂可以是淀粉，明胶或阿拉伯胶。润滑剂可以是硬脂酸镁，硬脂酸或滑石粉。片剂可通过已知的技术进行非涂层或涂层处理，从而延迟在胃肠道内的崩解和吸收作用，因此提供长时间持续的药力作用。能够起到延迟作用的材料有甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。
在硬白明胶囊中，活性成分与惰性固体稀释剂混合，如碳酸钙，磷酸钙或高岭土。在软胶囊中，活性成分与水或油混合，入花生油，石蜡或橄榄油。将粉末状化合物与惰性液体稀释剂的是混合物在一定的机器中成型后就可制得具有一定形状的片剂。每个片剂或扁胶囊或胶囊中优选含有大约0.05mg到5g的活性成分。
例如要用于人类口服投药，含有活性成分0.5mg到5g左右。同时混有一定量的载体材料，总成分变化大约有5％到95％。单位剂型通常含有1mg到2g左右的活性成分，通常是25mg，50mg，100mg，200mg，300mg，400mg，500mg，600mg，800mg或1000mg。
本发明涉及到的用于肠胃外投药的药物组合物可制成水溶液或水中悬浮物。羟丙基纤维素是适合的表面活性剂。也可通过甘油，聚乙二醇或他们在油中的混合物达到分散的作用。此外，防腐剂可防止微生物的有害生长。
本发明涉及的用于注射的药物组合物可制成无菌的水溶液或分散液。此外，药物组合物也可以是粉末，注射时临时配置成无菌的注射溶液或分散液。总之，最终的注射液必须是无菌而易于注射的。药物组合物在制备和保存过程中必须稳定，需防止细菌、真菌等微生物的污染。其载体可以是溶液或分散介质，如水，乙醇，多元醇(例如甘油，丙二醇，液态聚乙二醇)，植物油及它们的混合物。
本发明涉及的用于外用的药物组合物可制成气雾剂，乳膏，软膏，洗剂，扑粉等等。此外还可制成用于透皮设备的形式。用通常的处理方法和式I所示化合物、盐类或N-氧化物可制备出上述这些药物。例如，将亲水材料，水和5wt％到10wt％的化合物混合后就可制得具有一定粘稠度的乳膏或软膏。
本发明涉及的用于直肠投药的药物组合物，其载体是固体。优选单位剂量栓剂。适宜的载体有可可油等。首先将化合物与软化或熔化的载体混合，再将其冷却成型就可以制得栓剂。
除了上述载体成分，药物结构中还可加入一种或多种其他载体成分，如稀释剂，缓冲剂，调味剂，粘合剂，表面活性剂，增稠剂，润滑剂，防腐剂(包括抗氧化剂)等等。此外，其它助剂可用于使药物结构与受体血液等渗。含有式I所示化合物，盐类或N-氧化物的组合物还可制成粉末或浓缩液体。
剂量在每千克体重每天0.01mg到150mg或每人每天0.5mg到10g左右为佳。例如，对于乳癌，头颈癌，胃肠癌，结肠癌，直肠癌或胃癌，投药量在每千克体重每天0.01mg到100mg或每人每天0.5mg到7g时，可得到有效治疗。
同样，对于白血病，卵巢癌，支气管癌，肺癌和胰癌，投药量在在每千克体重每天0.01mg到100mg或每人每天0.5mg到7g时，也可得到有效治疗。
对于肥大细胞增多症/肥大细胞白血病，肠胃道间质瘤(GIST)，小细胞肺癌(SCLC)，鼻腔鼻窦自然杀伤/T-细胞淋巴瘤，睾丸癌(精原细胞癌)，甲状腺癌，恶性黑素瘤，卵巢癌，腺囊癌，急性髓性白血病(AML)，乳癌，幼儿T-细胞急性淋巴细胞白血病，血管肉瘤，间变性大细胞淋巴瘤，子宫内膜瘤及前列腺瘤，投药量在每千克体重每天0.01mg到100mg或每人每天0.5mg到7g时，可得到有效治疗。
具体剂量的确定还需要考虑很多因素，诸如年龄，体重，健康状况，性别，饮食，投药时间，投药方法，排泄速度，药剂混合及病情严重程度。
本发明涉及的化合物，盐类及N-氧化物也可与其他癌症治疗化合物一起投药。例如细胞毒性剂和血管生成抑制剂都是本发明涉及化合物的有利活性助剂。本发明涉及的药物构成包括式I所示的化合物，盐类，N-氧化物以及细胞毒性剂或血管生成抑制剂。上述每一种都可以单独用于治疗，而多种成分的相加作用可以克服单一疗法遇到的癌症阻力。多种成分一起使用时所需剂量小，可见效不良影响，这点对敏感型病人尤为重要。
癌症的治疗取决于癌症的类型。例如肺癌的一线治疗与结肠癌或乳癌不同，肺癌的一线治疗又不同于肺癌的二线治疗，同时二线治疗也不同于三线治疗。刚刚确诊的病人可用顺铂联合岗按进行治疗，若此方案不奏效可开展使用紫杉烷的第二线治疗，若还是不奏效可使用酪氨酸姐妹EGFR抑制剂的第三线治疗。由于各国监管机构批准程序不同，因此各国的治疗方案也有所区别。尽管如此本发明涉及的化合物、盐类、N-氧化物可与其他癌症治疗化合物一起投药。所述其他癌症治疗化合物有各种细胞毒性剂(类烷化制剂，DNA拓扑异构酶抑制剂，抗代谢产物，微管粘合剂)；血管生成抑制剂；激酶抑制剂(Tarceva，单克隆抗体，癌症疫苗)。其它可与本发明涉及化合物共投药的化合物还有阿霉素，长春新碱，顺铂，卡波铂，吉西他宾，紫杉烷类药物。综上所述，本发明涉及的药物组成包括本发明涉及的化合物、盐类、N-氧化物及抗肿瘤试剂，抗癌试剂，抗血管生成试剂和化学疗法试剂。
除癌症治疗药物外，本发明涉及的化合物、盐类及N-氧化物还可与其它能够明显改善副作用的治疗化合物一起投药。
本发明的典型实例列于下面的表1中表1
I.激活的c-Kit激酶台式分析昆虫细胞内编码Kit酪氨酸激酶的区域的cDNA与K562细胞分离，并与GST(谷光苷肽S-转移酶)一起克隆成融合蛋白表达的杆状病毒表达载体。经提纯后，酶用ATP孵化产生磷酸化酪氨酸，这是酶的激活形式，它可用于激酶分析，以确定化合物通过酪氨酸激酶结构域外因物质抑制磷酸化的能力。
c-Kit蛋白质的磷酸化所用试剂如下列缓冲器50mM的HEPES其pH7.41，25mM的NaCl10％甘油1mg/mL牛血清白蛋白2mM的DTT，200μM的NaVO3磷酸化缓冲液50mM HEPES pH7.4125mM NaCl24mM MgCl2ImM MnCl21％甘油
200μM NaVO32mM DTT2mM ATP75μL提纯的GST-Kit酪氨酸激酶蛋白(大约150μg)在30℃用225μL的磷酸化缓冲液孵化1小时。在冷藏室中用25mL缓冲液平衡脱盐柱(例如Pharmacia PD-10柱)。将磷酸化蛋白质注入柱子中，再加入足量的缓冲液是体积达到2.5mL(这里缓冲液为2.2mL)。用3.5mL缓冲液稀释磷酸化Kit蛋白并收集到盛有3.5mL甘油的试管中(最终甘油浓度为50％)。混合后，等分，在-20℃～-70℃温度下保存。
c-Kit激酶活性分析通过基于ELISA的分析确定激酶的活性，这种分析方法需要测量有ATP存在时在酪氨酸残基上Kit使外因底物(聚谷氨酸酪氨酸)磷酸化的能力。通过确定只识别Kit孵化底物中磷酸化酪氨酸残基的抗体结合的数量来监视底物的磷酸化。使用的抗体具有共价连接的指示器酶(例如，辣根过氧物酶，HRP)，因此抗体与磷酸化底物的结合可通过与适当HRP底物(例如ABTS)的孵化来定量确定。
所用坯料试剂如下13.3μg/mL PGT坯料溶液将66.7μL 10mg/mL PGT加入50mLPBSIX冲洗缓冲液用水将20X冲洗缓冲液(KPL#50-63-00)稀释至IX分析缓冲液50mM Hepes，pH7.4125mM NaCl24mM MgCl2ImM MnCl21％甘油200μM矾酸盐，使用前立刻加入
2mM DTT，使用前立刻加入分析缓冲液+ATP将5.8μL 75mM ATP加入12mL分析缓冲液中活化GST-c-kit(TK)稀释1∶500分析缓冲液阻滞缓冲液含有0.5％Tween-20，3％BSA的PBS200μM矾酸盐，使用前立刻加入pY20-HRP将6.2μL 100μg/mL pY20-HRP坯料加入10mL阻滞缓冲液ABTS底物使用提供的KPL 3 50-66-06分析方法用75μL 13.3μg/mL PGT坯料溶液覆盖94套管immulon-4微孔板，并将其在37℃孵化过夜，之后用250μL IX冲洗缓冲液冲洗一次。
负控制套管内加入50μL分析缓冲液(不含ATP)，其它套管加入50μL分析缓冲液+ATP。正负控制套管内加入10μL5％DMSO，其它套管加入10μL融解在5％DMSO中的测试化合物(浓度在10nM到100μM之间)。
开始分析时先加入30μL活化的GST-c-kit，将其在室温下孵化30分钟，然后在每个套管中加入50μL0.5M EDTA停止。盘子用IX冲洗缓冲液冲洗3次，再加入溶液在阻滞缓冲溶液中的75μL二氧磷基酪氨酸-特异性抗体-HRP轭合物(例如pY20-HRP，Calbiochem)。盘子孵化在室温下2小时，然后用IX冲洗缓冲液冲洗三次。加入100μLABTS底物，盘子在室温下孵化30min，之后加入100μL1％SDS停止反应。以405/490nM速度测量微孔板读数器上的OD可对反应进行定量。
对比在化合物存在时各种控制条件(有ATP存在，无ATP存在，没有加入化合物)下得到的分析信号，分析在一定化合物浓度范围内，激酶活性抑制程度在一定化合物浓度范围内。将这些抑制值与S型剂量一反应抑制曲线相拟合，确定除IC50数值(例如，将激酶活性降低到控制活性的50％时的化合物浓度)。
在上述分析中，本发明涉及的化合物使Kit活性降低到磷酸化聚(谷氨酸酪氨酸)，说明此化合物对c-Kit受体酪氨酸激酶活性有直接的抑制作用。在此分析中，IC50数值在9nM到388nM之间。
出乎意料的是，在上述分析中显示了本发明涉及的化合物对c-Kit活性呈现非常好的抑制作用，比与其最相似的噻吩化合物的抑制作用更好(上述分析中，本发明涉及化合物的IC50数值小于相似的噻吩化合物)。此外，本发明涉及的化合物比很多他们的异构体具有更高的化学稳定性。
实验本发明的实施例根据下列步骤实施下述方案用于实施例1，类型3的酰基苯胺可由酯(如，化合物1)在Weinreb酰胺化条件下直接制备，这里所述的酯与化合物2所示的酰基苯胺在烷基铝试剂存在下反应，所用的烷基铝试剂可以是在中性溶剂(甲苯或二氯甲烷)中的三甲基铝或氯二甲基铝。(Synthetic Communications，(1982)，12，989)。
化合物3含有初级氨官能团，可与乙醛在还原环境中发生反应生成二级氨，例如实施例1，还原混合物可以是三乙基硅烷，三氟乙酸，硼氢化氰钠，三乙酰氧基硼氢化钠，硼氢化钠，氢气。
实施例1N-(4-三氟甲氧基苯基)3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-甲酰胺
实施例1按照一下步骤完成 第1部分N-(4-三氟甲氧基苯基)3-氨基噻吩-2-甲酰胺在氮气保护下将三甲基铝(2M甲苯溶液，26.7mL，53.4mmol)加入4-三氟甲氧基苯胺(7.8g，44.5mmol)的甲苯(50mL)溶液中。上述混合物在室温下搅拌16小时。之后加入甲基3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯(7g，44.5mmol)，所得溶液在氮气保护下搅拌回流(油浴温度130℃)24小时。冷却至室温后，逐滴加入饱和碳酸氢钠溶液(100mL)，于室温下搅拌30分钟。所得产物用二氯甲烷萃取(3×100mL)，有机层用Na2SO4干燥，浓缩后得到稠油，将此稠油与乙烷/乙酸乙酯混合物-起研磨得到N-(4-三氟甲氧基苯基)3-氨基噻吩-2-甲酰胺的褐色固体。1H-NMR(400MHz/CD3OD)δ＝6.65(d，J＝5.6Hz，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，2H)，7.39(d，J＝5.2Hz，1H)，7.67(d，J＝9.2Hz，2H).MS(ES+)303[MH+].
第2部分N-(4-三氟甲氧基苯基)3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-甲酰胺N-(4-三氟甲氧基苯基)3-氨基噻吩-2-甲酰胺(1g，3.31mmol)和喹啉-4-甲醛(347mg，2.21mmol)溶解在三氟乙酸∶二氯甲烷(1∶1，30mL)中，此溶液在氮气保护下回流搅拌2小时。冷却至室温后加入三乙基硅烷(0.71mL，4.42mmol)。将得到的溶液在氮气保护下回流搅拌16小时。冷却至室温后，将溶液减压蒸馏，残留物用乙酸乙酯(3×100mL)和饱和碳酸氢钠溶液(50mL)萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。剩余物质用硅胶柱(20-30％乙酸乙酯的己烷溶液)提纯，得到亮黄色固体，熔点167-170℃。1H-NMR(400MHz/CDCl3)δ＝5.01(d，J＝6.2Hz，2H)，6.56(d，J＝5.4Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.22(d，J＝8.7Hz，2H)，7.25(s，1H)，7.44(d，J＝4.3Hz，1H)，7.58(d，J＝9.0Hz，2H)，7.62(t，J＝8.2Hz，1H)，7.76(t，J＝8.3Hz，1H)，8.02(d，J＝7.5Hz，2H)，8.17(d，J＝8.3Hz，1H)，8.86(d，J＝4.5Hz，1H).MS(ES+)444[MH+].13C-NMR(400MHz/CDCl3)δ＝45.9，101.4，117.9，118.9，119.5，121.9，122.0，122.6，126.5，127.2，129.1，129.7，130.6，136.8，144.5，145.4，148.3，150.7，155.9，163.8.Anal.Calcd for 022H16F3N3O2SC，59.59；H，3.64；N，9.48；F，12.85；S，7.23.FoundC，59.59；H，3.67；N，9.46；F，13.01；S，7.23.
实施例2N-(4-溴-3-甲基苯基)3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-甲酰胺实施例2的制备步骤与实施例1相同，但要用4-溴-3-甲基苯胺代替4-三氟乙基苯胺。MS(ES+)452，454[MH+]实施例3N-(2，2，3，3-四氟苯并二噁烷-6-基)3-[(喹啉-4-甲基)氨基]噻吩-2-甲酰胺实施例3的制备步骤与实施例1相同，但要用6-氨基-2，2，3，3-四氟苯并二噁烷代替4-三氟乙基苯胺。MS(ES+)490[MH+]实施例4N-(4-氯苯基)3-[(喹啉-4-甲基)氨基]噻吩-2-甲酰胺实施例4的制备步骤与实施例1相同，但要用4-氯苯胺代替4-三氟乙基苯胺。MS(ES+)394，396[MH+]实施例54-{[2-(4-溴-3-甲基苯基氨基甲酰基)噻吩-3-氨基]甲基}吡啶-2-羧酸甲胺在0℃，将N-(4-溴-3-甲基苯基)3-氨基噻吩-2-甲酰胺(1当量，按实施例1步骤制备，但用4-溴-3-甲基苯胺代替4-三氟甲氧基苯胺)和四氢呋喃加入敞口瓶中，搅拌，再加入1当量的2-(N-甲基氨基甲酰基)吡啶-4-甲醛(按照国际专利WO01/23375制备)和4M H2SO4(0.1当量)，将上述混合物再0℃下搅拌30分钟。将1当量硼氢化钠分批加入上述混合物中，升温至室温，搅拌2小时。加入水，用2M氢氧化钠将混合物pH调节到12，所得产物用乙酸乙酯萃取。萃取物依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，经真空浓缩后得到黄色半固体物质，将其用色谱柱提纯，使用的洗脱液为己烷∶乙酸乙酯的混合液(二者比例逐渐由95∶5变化到50∶50)。MS(ES+)459，461[MH+]实施例64-{[2-(2，2，3，3-四氟苯并二噁烷-β-氨基甲酰基噻吩-S-氨基)]甲基}吡啶-2-羧酸甲胺实施例6制备步骤与实施例5相似，但使用N-(2，2，3，3-四氟苯并二噁烷-6-基)3-氨基噻吩-2-甲酰胺(按照实施例1制备，用6-氨基-2，2，3，3-四氟苯并二噁烷代替4-三氟甲氧基苯胺)。MS(ES+)497[MH+]实施例7
4-{[2-(4-氯苯氨基甲酰基)噻吩-3-氨基]甲基}吡啶-2-羧酸甲胺实施例7的制备步骤与实施例5相同，使用N-(4-氯苯)3-氨基噻吩-2-甲酰胺(按照实施例1制备，使用4-氯苯胺代替4-三氟甲氧基苯胺)。MS(ES+)401，403[MH+]实施例8N-(4-氯苯)3-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶并-3-甲基)氨基]噻吩-2-甲酰胺[170]第1部分7-氮杂吲哚-3-甲醛将36.5mL磷酰氯逐滴加入40mL冷却的二甲基甲酰胺中，整个过程保持温度不高于10℃。将上述溶液冷却到5℃，之后在30-40分钟内缓慢加入40mL 7-氮杂吲哚的二甲基甲酰胺溶液，加入过程保持温度不高于25℃。得到的混合物在95℃下加热48小时，然后冷却到35℃，在不断搅拌下小心将上述溶液在1小时内加入到800mL饱和碳酸氢钠水溶液中。所得的混合物用乙酸乙酯(4×500mL)萃取，合并萃取物，依次用500mL水和500mL盐水冲洗，之后用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，最后得到深褐色的半固体物质。上述粗产物用色谱柱提纯，使用的洗脱液为乙酸乙酯、己烷混合液，其配比由50∶50逐渐增加到90∶10。1H-NMR(400MHz/D6-DMSO)δ＝7.25(m，1H)，8.38(m，2H)，8.42(s，1H)，9.92(s，1H)，12.62(br.s，1H).MS(ES+)147[MH+]第2部分N-(4-氯苯)3-[(1H-吡咯并[2，3-]吡啶-3-甲基)氨基]噻吩-2-甲酰胺按照实施例5制备，使用N-(4-氯苯)3-氨基噻吩-2-甲酰胺(按照实施例1制备，使用4-氯苯胺代替4-四氟甲氧基苯胺)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(按照实施例8制备)代替2-(N-甲基氨基甲酰基)吡啶-4-甲醛。MS(ES+)383，385[MH+]实施例9N-(4-溴-3-甲基苯基)3-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲基)氨基]噻吩-2-甲酰胺实施例9的制备步骤与实施例5相同，但要用N-(4-溴-3-甲基苯基)3-氨基噻吩-2-甲酰胺(按照实施例1制备，使用4-溴-3-甲基苯胺代替4-三氟甲氧基苯胺)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(按照实施例8制备)代替2-(N-甲基氨基甲酰基)吡啶-4-甲醛。MS(ES+)441，443[MH+]实施例10N-(2，2，3，3-四氟苯并二噁烷-6-基)3-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲基)氨基]噻吩-2-甲酰胺实施例10的制备步骤与实施例5相同，但要用N-(2，2，3，3-四氟苯并二噁烷-6-基)3-氨基噻吩-2-甲酰胺(按照实施例1制备，用6-氨基-2，2，3，3-四氟苯并二噁烷代替4-四氟甲氧基苯胺)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(按照实施例8制备)代替2-(N-甲基氨基甲酰基)吡啶-4-甲醛。MS(ES+)479[MH+]实施例11N-{[2-(4-三氟甲氧基苯基氮基甲酰基)噻吩-3-氨基]甲基}吡啶-2-羧酸甲胺实施例11的制备步骤与实施例5相同，但使用N-(4-四氟甲氧基苯基)3-氨基噻吩-2-甲酰胺(按照实施例1制备)。MS(ES+)451[MH+]
实施例13N-(4-四氟甲氧基)苯基-3-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基)氨基]噻吩-2-甲酰胺 第1部分将4-氯-1-吡咯并[2，3-b]吡啶1H-吡咯并[2，3-&]吡咯酮7氧化物慢慢加入200mL POCl3中，在80℃搅拌过夜。在真空下移出多余的POCl3，将剩余物用500mL水处理，再用饱和K2CO3水溶液碱化，之后用EtOAc(2×300mL)萃取。合并萃取物，依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空干燥，得到4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(12.9g，76％)。MS(ES+)153[MH+].
第2部分4-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶向4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(12.9g，84.3mmol)和NaI(40g，168mmol)的乙睛溶液(150mL)中缓慢加入乙酰氯(12.6mL，176mmol)。上述混合物在80℃搅拌4天，然后在真空下移出多余的乙睛。加入300mL 10％K2CO3的水溶液，用CH2Cl2(3×100mL)萃取。合并萃取物，依次用10％亚硫酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到22.2g粗产品。向150mL上述粗产品的THF溶液中加入100mL 1M的NaOH，在室温搅拌2小时，然后真空蒸发，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。得到的褐色固体用硅胶色谱提纯，再用乙睛重结晶，最后得到纯的4-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(.75g，48％)。MS(ES+)245[MH+]
第3部分1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-腈向25mL 4-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(4.7g，19.3mmol)的DMF溶液中加入Pd2(dba)3(10mg)，dppf(15mg)，脱泡的水(2mL)和Zn(CN)2(1.4g，11.6mmol)。上述混合物在氮气保护90℃下搅拌20小时，然后冷却至70℃，再加入75mL饱和的NH4Cl∶NH4OH∶H2O混合物(比例为4∶1∶4)。此混合物在5℃下搅拌20分钟，过滤掉生成的沉淀物，依次用75mL饱和的NH4Cl∶NH4OH∶H2O混合物(比例为4∶1∶5)，500mL水和100mL甲苯洗涤，然后真空干燥，得到2.06g(74％)1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-腈。MS(ES+)143[MH+].1H NMR(DMSO-^6，400MHz)δ6.65(d，1H，J＝3.2)，7.56(d，1H，J＝4.8Hz)，7.84(d，1H，J＝4.0Hz)，8.40(d，1H，J＝4.8Hz).
第4部分1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲醛在-78℃氮气保护下，向7mL1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-腈(200mg，1.4mmol)的THF溶液中加入Dibal-H(1.0M的甲苯溶液，3.07mL，3.07mmol)。上述混合物在-78℃下搅拌1小时，再加热至55℃，搅拌2小时。再加入DIBAL-H(1.4mL，1.4mmol)后在55℃下搅拌2小时。所得混合物用NaHCO3水溶液中和，用CH2Cl2(5×25mL)萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲醛(107mg，52％)。MS(ES+)146[MH+].1H NMR(DMSO-^6，400MHz)δ7.22(d，1H，J＝3.6Hz)，7.57(d，1H，J＝4.8Hz)，7.67(d，1H，J＝2.4Hz)，8.61(d，1H，J＝5.2Hz)，10.42(s，1H).
第5部分甲基3-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酸盐S-氨基噻吩-羧酸甲酯(110mg，0.701mmol)和1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲醛(107mg，0.736mmol)加入到TFA/CH2Cl2(2mL/2mL)中，在50℃下搅拌3小时。将上述溶液冷却到0℃，逐滴加入三乙基硅烷(0.224mL，1.40mmol)。在50℃下搅拌4小时后用2N的NaOH水溶液调节pH值为6，再用饱和NaHCO3水溶液调节pH值为8。分离有机层，水层用CH2Cl2(3×10mL)萃取。合并有机萃取液，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。产物用硅胶色谱柱提纯(洗脱梯度为20％EtOAc/己烷变化到70％EtOAc/己烷)，得到甲基3-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲基)氨基]噻吩-2-羧酸盐(98mg，49％)。MS(ES+)287[MH+].1H NMR(DMSO-J6，400MHz)δ3.75(s，3H)，4.84(d，2H，J＝4.4Hz)，6.74(dd，1H，J＝2.8Hz&2.0Hz)，6.70(d，1H，J＝5.6Hz)，7.01(d，1H，J＝4.8Hz)，7.51(t，1H，J＝2.4Hz)，7.61(d，1H，J＝5.2Hz)，8.18(d，1H，J＝4.8Hz)第6部分N-(4-四氟甲氧基)苯基-3-[(1H-吡咯并[2，3，-b]吡啶-4-甲基)氨基]噻吩-2-甲酰胺5mL无水甲苯中加入4-四氟甲氧基苯胺(0.381mL，174mmol)，再加入AlMe3(2.0M的甲苯溶液，0.520mL，1.4mmol)，上述混合物在室温搅拌过夜。加入甲基3-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲基)氨基]噻吩-2-羧酸盐(100mg，0.348mmol)，在130℃下搅拌过夜，之后冷却至室温，用15mL饱和NaHCO3水溶液处理。再搅拌1小时后过滤，滤液用CH2Cl2(3×10mL)萃取。过滤剩下的固体溶液再15mL CH2Cl2中，合并所有的有机溶液(甲苯和CH2Cl2)，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。产物用硅胶柱提纯(洗脱梯度为20％EtOAc/己烷变化到50％EtOAc/己烷)，得到N-(4-四氟甲氧基)苯基-3-[(1H-吡咯并[2，3，-b]吡啶-4-甲基)氨基]噻吩-2-甲酰胺(93mg，62％)。MS(ES+)432[MH+].1H NMR(DMSO-J6，400MHz)δ4.81(d，2H，J＝6.4Hz)，6.62(dd，1H，J＝3.6&1.6Hz)，6.78(d，1H，J＝5.6Hz)，6.99(d，1H，J＝4.8Hz)，7.31(d，2H，J＝8.8Hz)，7.45(dd，1H，J＝2.8&3.2Hz)，7.59(d，1H，J＝5.6Hz，1H)，7.79(ddd，2H3J＝8.8，3.2&2.0Hz)，8.08(t，1H，J＝6.4Hz)，8.15(d，1H，J＝4.8Hz)，9.54(s，1H)后面类似物质的制备利用甲基3-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲基)氨基]噻吩-2-甲酰胺(实施例13，第5部分)和适当的苯胺，按照上述第6部分实施例13。
实施例14N-(4-氯苯基)-3-[(1H-吡咯并[2，3-5]吡啶-4-甲基)氨基]噻吩-2-甲酰胺(5.1mg，4％)。MS(ES+)383[MH+] 实施例153-[(1H-吡咯[2，3-6]吡啶-4-甲基)氨基]-N-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂苯-6-基)噻吩-2-甲酰胺19.4mg，16％)。MS(ES+)479[MH+]
实施例164-甲基-N-(4-四氟乙氧基苯基)苯基-3-[(喹啉-4-甲基)氨基]噻吩-2-甲酰胺 制备过程与第5，6部分的实施例13相同，使用甲基3-氨基-4-甲基噻吩-2-羧酸盐，喹啉-4-甲醛，4-(三氟甲氧基)苯胺作为起始物。MS(ES+)458[MH+]，459[MH2+].1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.15(d，3H，J＝1.2Hz)，5.01(d，2H，J＝7.2Hz)，6.98(d，1H，J＝1.2Hz)，7.17-7.24(m，3H)，7.51-7.54(m，3H)，7.58(ddd，1H，J＝8.0，6.4，1.2Hz)，7.74(ddd，1H，J＝8.0，6.8，1.2Hz)，7.86(bs，1H)，7.97(dd，1H，J＝8.8，0.8Hz)，8.16(d，1H，J＝8.0Hz)，8.89(d，1H，J＝4.8Hz)下面实施例的制备过程与此相似，使用适当的苯胺。
实施例17N-(4-氯苯)-4-甲基-3-[(喹啉-4-甲基)氨基]噻吩-2-甲酰胺MS(ES+)408，410[MH+]
实施例18N-(4-溴-3-甲基苯基)-4-甲基-3-[(喹啉-4-甲基)氨基]噻吩-2-甲酰胺MS(ES+)467，469[MH+] 实施例194-甲基-3-[(喹啉-4-甲基)氨基]-N-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂苯-6-基)噻吩-2-甲酰胺MS(ES+)503[MH+] 实施例203-{[(1-氧化喹啉-4-基)甲基]氨基}-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]噻吩-2-甲酰胺
第1部分喹啉-4-基甲醇将0.50g，3.24mmol的喹啉-4-甲醛溶液再5mL甲醇中，冷却至0℃。分批加入0.11g，2.91mmol的硼氢化钠。0℃下搅拌1小时后逐滴加入2M的HCl水溶液直至pH值为5。真空蒸出甲醇，用饱和NaHCO3水溶液进行中和。上述溶液用CH2Cl2(3x)萃取，合并有机萃取液，依次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。用Na2SO4干燥上述有机溶液，过滤，真空浓缩，得到黄色固体喹啉-4-甲醇。MS(ES+)160[MH+].1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.41(bs，1H)，5.25(bs，2H)，7.55(ddd，J＝4.4，1.2，1.2Hz，1H)，7.58(ddd，J＝8.4，7.2，1.2Hz，1H)，7.73(ddd，J＝8.4，6.8，1.6Hz，1H)，7.97(ddd，J＝8.4，1.2，0.4Hz，1H)，8.14(ddd，J＝8.0，1.2，0.4Hz，1H)，8.90(d，J＝4.4Hz，1H).
第2部分(1-氧化喹啉-4-基)甲醇将0.20g，1.26mmol喹啉-4-甲醇溶解再10mL CH2Cl2，冷却至0℃。加入间氯过氧化苯甲酸(57-86％w/w水溶液，0.50mg)。慢慢加热至室温并不断搅拌。17.5小时后，过滤得到的固体，用CH2Cl2洗涤，得到白色固体(1-氧化喹啉-4-基)甲醇。MS(ES+)176[MH+]第3部分喹啉-4-甲醛1-氧化物将0.10g，0.57mmol的(1-氧化喹啉-4-基)甲醇加入10mL乙睛中形成悬浮液，在强烈搅拌下再加入Dess-Martin过碘烷(0.47g，0.63mmol)。1小时后加入2MNaOH水溶液(2mL)和乙酸乙酯(105mL)，再搅拌5分钟。分层，有机相依次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得到黄色固体。MS(ES+)174[MH+](此中间产物还可按照Heterocycles(2003)，60(4)，953中描述的方法制备)。
第4部分3-{[(1-氧化喹啉-4-基)甲基]氨基}-N-[4-(四氟甲氧基)苯基]噻吩-2-甲酰胺将喹啉-4-甲醛1-氧化物(0.12g，0.69mmol)，3-氨基-N-[4-(四氟甲氧基)苯基]噻吩-2-甲酰胺(0.21g，0.69mmol)，二氯甲烷(2mL)和四氟乙酸(2mL)混合物在50℃下加热2小时，然后冷却至室温，用三乙基硅烷(0.22ml，1.38mmol)处理，之后于50℃下再搅拌2小时。用40mL水稀释上述混合物，用2MNaOH水溶液将其碱花至pH＝9，再用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。萃取物依次用30mL水和30mL盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩，得到粗产物。使用硅胶柱纯化上述粗产物，洗脱液为15％乙睛/CH2Cl2混合液，分离的产物用乙睛重结晶，得到3-{[(1-氧化喹啉-4-基)甲基]氨基}-N-[4-(四氟甲氧基)苯基]噻吩-2-甲酰胺。MS(ES+)460[MH+].1H NMR(DMSO-J6，400MHz)δ5.00(s，2H)，6.87(d，J＝5.6Hz，1H)，7.25-7.40(m，3H)，7.65(d，J＝5.3Hz，1H)，7.73-7.91(m，4H)，8.04(t，J＝6.4Hz，1H)，8.30(d，J＝7.1Hz，1H)3 8.56(d，J＝6.3Hz，1H)，8.61(d，J＝8.3Hz，1H)，9.60(s，1H).
下面的实施例CIP3到CIP21归纳了在上述分析中Kit磷酸化聚(谷氨酸酪氨酸)的能力，从中可以看出具有c-Kit受体酪氨酸激酶活性的直接抑制作用。实施例CIP3到CIP21的分析中IC50值介于3nM-393nM之间。
化合物CIP1，CIP2和实施例CIP3到CIP21的合成步骤与上述相似，并包括下述方案
实施例CIP20示例性试验3-({[7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-4-基]甲基}氨基)-N-[4-(四氟甲氧基)苯基]噻吩-2-甲酰胺(8)7-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基喹啉(2)和5-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基喹啉3-(2-甲氧基乙氧基)苯胺(5，50g，0.3mol，欧洲专利EP0388165)的乙醇溶液(345mL)中加入2M氯化氢溶液(160mL)，上述混合物回流30分钟。然后蒸出醚，将反应液冷却至室温，加入2，3-二氯-1，4-萘醌(68.4g，0.3mol)的乙醇溶液(290mL)。加热回流后用JVTVK(25.3g，0.36mol)的乙醇溶液(90mL)处理25分钟，再加热90分钟。
冷却后的混合物真空浓缩，用1M盐酸(1.3L)和800mL乙醚萃取。弃去乙醚层，水相用乙醚(3×400mL)洗涤。用4M NaOH碱化水相，再用乙醚(4×500mL)萃取，合并乙醚层，用水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩得到7-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基喹啉(6)和5-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基喹啉两种异构体的混合物。
7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-4-甲醛和5-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-4-甲醛7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-4-甲基喹啉(6)和5-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基喹啉(55g，0.25mol)融解再210mL的DMSO中，在氩气保护下逐滴加入30mLTFA。然后小心加入四丁基碘化物(117g，0.64mol)和氯化亚铁(4.9g，0.039mol)，加热至85℃，搅拌过夜。
将上述混合物倒入水中，用丁基甲醚萃取。干燥，浓缩萃取物，得到黑色粘稠的胶状物，用短程硅胶色谱柱半提纯上述胶状物，洗脱液为乙酸乙酯。再用硅胶色谱柱提出上述物质，洗脱液改为10-20％MeCN/DCM，提纯后得到光学纯的7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-4-甲醛(7)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.49(3H，s)3.83-3.88(2H，t，J＝4.55Hz)4.28-4.34(2H，t，J＝4.55Hz)7.44(1H，dd，J＝9.35，2.78Hz)7.52(1H，d，J＝2.78Hz)7.66(1H，d，J＝4.29Hz)8.92(1H，d，J＝9.35Hz)9.11(1H，d，J＝4.29Hz)10.46(1H，s)3-({[7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-4-基]甲基}氨基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]噻吩-2-甲酰胺(8)(实施例CIP20)将3mLTFA加入3-甲基-N-(4-三氟甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺(137mg，0.454mmol)和7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-4-甲醛(105mg，0.454mmol)的二氯乙烷(3mL)溶液中。在60℃下搅拌上述混合物45分钟，然后逐滴加入三乙基硅烷(0.145mL，0.8mmol)，再于60℃下加热16小时。真空浓缩，浓缩物在二氯甲烷(10mL)中重组，依次用饱和碳酸氢钠溶液(6mL)和盐水(6mL)洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩得到粗产品。用硅胶色谱柱提纯粗产品，洗脱液为5％MeOH的二氯乙烷溶液最终可得到标题产物(8)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.49(s，3H)，3.85(t，J＝4.4Hz，2H)，4.30(t，J＝4.4Hz，2H)，4.95(d，J＝5.6Hz，2H)，6.56(d，J＝5.6Hz，1H)，6.57(s，br，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25(d，J＝5.2Hz，1H)，7.30-7.34(m，2H)，7.47(d，J＝2.8Hz，1H)，7.57(d，J＝9.2Hz，1H)，7.91(d，J＝9.2Hz，1H)，7.99(t，J＝6.0Hz，1H)，8.76(d，J＝4.4Hz，1H).MS(ES+)m/z 518.13[M+H]
下面实施例的步骤与上述的方案类似。
化合物CIP1MS(ES+)[MH+] 化合物CIP2MS(ES+)[MH+] 实施例CIP3MS(ES+)[MH+] 实施例CIP4MS(ES+)[MH+] 实施例CIP5MS(ES+)[MH+]
实施例CIP6MS(ES+)[MH+] 实施例CIP7MS(ES+)[MH+] 实施例CIP8MS(ES+)[MH+] 实施例CIP9MS(ES+)[MH+]
实施例CIP10MS(ES+)[MH+] 实施例CIP11MS(ES+)[MH+] 实施例CIP12MS(ES+)[MH+] 实施例CIP13MS(ES+)[MH+]
实施例CIP14MS(ES+)[MH+] 实施例CIP15MS(ES+)[MH+] 实施例CIP16MS(ES+)[MH+] 实施例CIP17MS(ES+)[MH+] 实施例CIP18MS(ES+)[MH+]
实施例CIP19MS(ES+)[MH+] 实施例CIP20MS(ES+)[MH+] 实施例CIP21MS(ES+)[MH+] 相应的，本发明涉及的化合物，盐类或其N-氧化物可由以下化学结构表示
因此，本发明涉及的组合物包括按照实施例CIP3到CIP21制备的化合物，药学上可接受的盐类或其N-氧化物，以及药学上可接受的载体。
本发明涉及的组合物包括实施例CIP3到CIP21的化合物，药学上可接受的盐类或其N-氧化物，以及抗肿瘤剂，抗癌剂，抗血管增生剂或化学治疗剂。
本发明涉及的组合物包括实施例CIP3到CIP21的化合物，药学上可接受的盐类或其N-氧化物，以及细胞毒素癌症治疗剂。
本发明涉及的组合物包括实施例CIP3到CIP21的化合物，药学上可接受的盐类或其N-氧化物，以及抑制癌症血管增生治疗剂。
本发明涉及一种治疗过度增生症的方法，该方法包括服用有效剂量的实施例CIP3到CIP21的化合物的步骤。
本发明涉及一种治疗过度增生症的方法，该方法包括服用有效剂量的实施例CIP3到CIP21的化合物的步骤，并进一步包括服用抗肿瘤剂，抗癌剂，抗血管增生剂或化学治疗剂的步骤。
本发明涉及一种治疗过度增生症的方法，该方法包括服用有效剂量的实施例CIP3到CIP21的化合物的步骤，其中所述的过度增生症是指乳癌，头脖癌。
本发明涉及一种治疗过度增生症的方法，该方法包括服用有效剂量的实施例CIP3到CIP21的化合物的步骤，其中所述的过度增生症是指胃肠癌。
本发明涉及一种治疗过度增生症的方法，该方法包括服用有效剂量的实施例CIP3到CIP21的化合物的步骤，其中所述的过度增生症是指白血病。
本发明涉及一种治疗过度增生症的方法，该方法包括服用有效剂量的实施例CIP3到CIP21的化合物的步骤，其中所述的过度增生症是指卵巢癌，支气管癌，肺癌或胰癌。
本发明涉及一种治疗过度增生症的方法，该方法包括服用有效剂量的实施例CIP3到CIP21的化合物的步骤，其中所述的过度增生症是指鼻腔鼻窦自然杀伤/T细胞淋巴瘤，睾丸癌(精原细胞癌)，甲状腺癌，恶性黑素瘤，腺囊瘤，血管肉瘤，间变性大细胞淋巴瘤，子宫内膜癌或前列腺癌。
权利要求
1.一种包含由下述的化合物，或药学上可接受的的盐类或其N-氧化物。
2.一种组合物，该组合物包含权利要求1所述的化合物、或药学上可接受的盐类或N-氧化物，以及药学上可接受的的载体。
3.一种组合物，该组合物包含权利要求1所述的化合物、或药学上可接受的盐类或N-氧化物，以及抗肿瘤剂、抗癌剂、抗血管增生剂或化学治疗剂。
4.一种组合物，该组合物包含权利要求1所述的化合物、或药学上可接受的盐类或N-氧化物，以及细胞毒素癌症治疗剂。
5.一种组合物，该组合物包含权利要求1所述的化合物、或药学上可接受的盐类或N-氧化物，以及抑制癌症血管增生治疗剂。
6.一种治疗过度增生症的方法，该方法包括服用有效剂量的权利要求1所述的化合物的步骤。
7.根据权利要求6所述的方法，该方法进一步包括服用抗肿瘤剂、抗癌剂、抗血管增生剂或化学治疗剂的步骤。
8.根据权利要求6所述的方法，其中所述的过度增生症为乳癌或头癌或脖癌。
9.根据权利要求6所述的方法，其中所述的过度增生症为胃肠癌。
10.根据权利要求6所述的方法，其中所述的过度增生症为白血病。
11.根据权利要求6所述的方法，其中所述的过度增生症为卵巢癌，支气管癌，肺癌或胰癌。
12.根据权利要求6所述的方法，其中所述的过度增生症为鼻腔鼻窦自然杀伤/T细胞淋巴瘤，睾丸癌(精原细胞癌)，甲状腺癌，恶性黑素瘤，腺囊瘤，血管肉瘤，间变性大细胞淋巴瘤，子宫内膜癌或前列腺癌。
全文摘要
本发明公开了一种酰胺芳基/酰胺杂环芳基取代的噻吩在治疗癌症中的应用，进一步涉及杂环芳甲氨基取代的噻吩在治疗癌症中的应用。
文档编号C07D471/04GK101087782SQ200580044898
公开日2007年12月12日 申请日期2005年10月25日 优先权日2004年10月26日
发明者J·布鲁克斯汉姆, A·克鲁, 本多彩子, 李安虎, B·潘里克, L·塔蒂波露, G·韦恩 申请人:Osi医药有限公司