专利名称：4-(3-(二甲氨基)丙氧基)-3,5-二甲氧基苯甲酸、其制法及医药用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一个4-(3-(二甲氨基)丙氧基)-3，5-二甲氧基苯甲酸化合物及其盐，其对血小板聚集引起的心脑血管疾病具有治疗作用。
背景技术：
心脑血管疾病是严重危害人类健康的常见病、多发病，随着社会人口的老年化，发病率日益上升。据统计，全球每年有1600万人死于各类心脑血管疾病，是威胁人类健康的头号杀手。
血栓栓塞是导致心脑血管疾病的重要因素之-，冠状动脉疾病及其相应的缺血并发症可引起多种临床综合症，如中风、心肌梗塞或外周动脉疾病，主要病因就是在动脉中形成的血栓堵塞血管，引起严重缺血。以冠状动脉血栓和脑血栓为核心的血栓栓塞性疾病在我国也有很高的发病率和死亡率，因此，防止血栓也就成了心血管疾病领域当今最为热门的研究课题之一。
奥扎格雷和Dazoxiben为高度选择性的TXA2合成酶抑制剂，具有很高的抗血小板聚集作用(参见Iizuka.K，Akahane.K，Momose.D，et al.Highyl selective inhibitors of thromboxanesynthetase.1.Imidazole Derivatives.J.Med.Chem.1981，24(10)1139-1148)。能抑制脑血栓形成和脑血管痉挛。临床上主要用于急性脑梗死、冠心病和心绞痛的治疗(参见宋波，蒋从清，操传斌等，奥扎格雷钠治疗不稳定型心绞痛的临床研究，中华全科医师杂志，2006，5(4)255-256；武金颖，奥扎格雷钠治疗急性脑梗死42例临床观察)。奥扎格雷和Dazoxiben的结构式如下
临床需要更加有效的抗血小板聚集药物。
发明内容
本发明公开了一个4-(3-(二甲氨基)丙氧基)-3，5-二甲氧基苯甲酸化合物，其结构式I如下
本发明还包括式I化合物的药学上可接受的盐，这些盐是式I化合物与金属、碱土金属、氨基酸、含氨基的碱性化合物、无机酸或有机酸形成的盐。优选的是式I化合物的钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、精氨酸盐、盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐或酒石酸盐。
本发明的式I化合物可用下列方法制备
更为优选的制备方法如下 在三颈瓶中加入丁香酸乙酯、N，N-二甲氨基氯丙烷盐酸盐、碳酸钾，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)做溶剂，于90℃下反应7h，TLC检测至反应基本完全，冷却，过滤，往滤液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯层，用水洗涤三次后，经无水硫酸钠干燥，减压回收乙酸乙酯后得灰黄色液体，经硅胶柱洗脱分离得4-(3-(二甲氨基)丙氧基)-3，5-二甲氧基苯甲酸乙酯淡黄色液体。
在圆底烧瓶中依次加入4-(3-(二甲氨基)丙氧基)-3，5-二甲氧基苯甲酸乙酯、NaOH、乙醇、水，水解反应4h，TLC[展开剂V(CHCl3)∶V(甲醇)＝4∶1]检测反应基本完全，用浓盐酸调节pH至2左右，减压回收溶剂至干，加入15mL无水乙醇，水浴加热10min，趁热抽滤，冷却，有白色沉淀析出，过滤，滤饼用无水乙醇重结晶，得4-(3-(二甲氨基)丙氧基)-3，5-二甲氧基苯甲酸盐酸盐白色晶体。
本发明还公开了一种药物组合物，其中含有治疗有效量的式I化合物和药学上可接受的载体，这种药物组合物还可以是含有治疗有效量的式I化合物的药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。所述药物组合物可以是普通片剂或胶囊、缓释片剂或胶囊、控释片剂或胶囊、口服液、注射剂等制剂学上常规的制剂形式。
一般地，本发明的式I化合物用于治疗时，人用剂量范围为0.5mg～2000mg/天。也可根据剂型的不同和疾病严重程度，使用剂量超出该范围。
药理试验证明，本发明的式I化合物或其药用盐具有治疗或预防因血小板聚集引起的心脑血管疾病的功效，特别是治疗缺血性心脏病、心肌梗死、脑中风、脑梗塞疾病等疾病。
下面是本发明的式I化合物的药效学试验及结果 药物阳性药奥扎格雷钠 受试药物本发明式I化合物 给药剂量奥扎格雷钠，人用剂量120mg/60kg/d，兔子用量(120mg÷60kg)×3＝6mg/kg。奥扎格雷钠家兔给药体积为2mL/kg，兔子的给药浓度为3.00mg/mL，摩尔浓度为11.99mmol/L，受试样品与奥扎格雷钠等摩尔浓度。
配制方法称取奥扎格雷钠75mg，加25mL生理盐水，终浓度11.99mmol/L。称取等摩尔本发明式I化合物，先加入15mL生理盐水，超声溶解，再加入1mol/L的NaOH溶液20～25μL，使溶液完全澄清，再加生理盐水稀释至所需容积。
实验方法 将清洁级雄性家兔(2.0～2.5kg)随机分组，每组6只，分别给予化合物(I)，奥扎格雷钠和生理盐水，给药体积为2mL/kg。耳缘静脉给药后麻醉，颈动脉插管取血，3.8％枸橼酸钠(1∶9)抗凝，以800r/min离心10min，以制备富血小板血浆(platelet-rich plasma，PRP)，之后再以3000r/min离心10min，制备贫血小板血浆(platelet-poor plasma，PPP)，聚集诱导剂用ADP(终浓度30μmol/L)。每管270μl PRP温育5min，然后加入ADP诱导聚集，用LG-PABER-1型血小板聚集仪测定血小板最大聚集率。
按下列式计算血小板抑制率抑制率(％)＝[(空白对照组最大聚集率-给药组最大聚集率)/空白对照组最大聚集率]×100％，将结果进行组间t检验，数据见表。
表1.化合物(I)对血小板聚集的影响
表1显示本发明式I化合物的体内抗血小板聚集实验结果显示，它们的抗血小板聚集活性分别是奥扎格雷阳性药的3.9倍，显示出良好的开发价值。
具体实施例方式 实施例1 4-(3-(二甲氨基)丙氧基)-3，5-二甲氧基苯甲酸盐酸盐的合成 1、4-(3-(二甲氨基)丙氧基)-3，5-二甲氧基苯甲酸乙酯的合成 反应式
反应步骤 在三颈瓶中加入丁香酸乙酯(3.0g，0.013mol)、N，N-二甲氨基氯丙烷盐酸盐(2.5g，0.016mol)、碳酸钾(4.1g，0.030mol)，DMF(50mL)，于90℃下反应7h，TLC(展开剂乙酸乙酯)检测至反应基本完全，冷却，过滤得滤液、加水50mL，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并乙酸乙酯层，用水(3×25mL)洗涤后，经无水硫酸钠干燥，减压回收乙酸乙酯的黄色液体，经硅胶柱洗脱分离，乙酸乙酯为洗脱剂，收集产物，减压回收溶剂后得4-(3-(二甲氨基)丙氧基)-3，5-二甲氧基苯甲酸乙酯淡黄色液体3.1g，收率75.1％。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ7.30(s，2H，Ar-H)，4.38(q，J＝7.2Hz，2H，CH3CH2O)，4.10(t，J＝6.3Hz，2H，CH2CH2CH2O)，3.90(s，6H，-OCH3)，2.61(t，J＝7.5Hz，2H，NCH2CH2CH2O)，2.33{s，6H，-N(CH3)2}，1.98(m，2H，NCH2CH2CH2O)，4.38(t，J＝7.2Hz，3H，CH3CH2O)；13C-NMR(CDCl3，75.5MHz)δ166.2，153.1，141.3，125.5，106.8，71.7，61.1，56.4，56.2，45.2，28.0，14.4；IR(KBr，cm-1)υ2953.9，2816.1，2788.0，2763.9，1704.3，1588.8，1501.3，1474.9，1415.1，1370.7，1331.2，1257.9，1234.7，1186.2，1130.8，1036.7，916.6，867.4，762.7，721.5；ESI-Mass(+c)m/z for C16H25NO5312.06(M++H). 2、4-(3-(二甲氨基)丙氧基)-3，5-二甲氧基苯甲酸盐酸盐的合成 反应式
反应步骤 在圆底烧瓶中依次加入4-(3-(二甲氨基)丙氧基)-3，5-二甲氧基苯甲酸乙酯(3.0g，0.0096mol)、NaOH(0.5g，0.013mol)、乙醇(15mL)、纯净水(10mL)，水解4h，TLC[展开剂V(CHCl3)∶V(甲醇)＝4∶1]检测反应基本完全，用12mol/L盐酸调节pH至2左右，减压回收溶剂至净干，加入15mL无水乙醇，水浴加热10min，趁热抽滤，冷却，有白色沉淀析出，过滤，滤饼用无水乙醇重结晶，干燥，得4-(3-(二甲氨基)丙氧基)-3，5-二甲氧基苯甲酸盐酸盐白色固体2.4g，收率78.0％，m.p.249.6～251.0℃。
1H-NMR(D2O，300MHz)δ7.25(s，2H，Ar-H)，4.10(s，2H，CH2CH2CH2O)，3.84(s，6H，-OCH3)，3.37(t，J＝6.6Hz，2H，NCH2CH2CH2O)，2.90{s，6H，-N(CH3)2}，2.10(m，2H，NCH2CH2CH2O)；13C-NMR(D2O，75.5MHz)δ169.2，152.3，139.8，125.7，107.0，71.5，56.8，56.3，43.4，24.9；IR(KBr，cm-1)υ2966.7，2687.3，1699.3，1590.8，1504.7，1466.6，1415.1，1380.0，1317.1，1178.9，1129.6，1055.2，934.0，867.9，768.9；ESI-Mass(+c)m/z for C14H21NO5(M++H)284.10.
权利要求
1.结构式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
2.权利要求1的化合物的制备方法，包括
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐为权利要求1的化合物的钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、精氨酸盐、盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐或酒石酸盐。
4.一种药物组合物，其中含有权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗或预防由血小板聚集导致的心脑血管疾病药物的用途。
6.权利要求5的用途，其中由血小板聚集导致的心脑血管疾病为缺血性心脏病、心肌梗死、脑中风或脑梗塞。
全文摘要
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一个4-(3-(二甲氨基)丙氧基)-3，5-二甲氧基苯甲酸(I)其制法及医药用途，药理试验证明本发明的化合物(I)对血小板聚集引起的心脑血管疾病具有治疗作用。
文档编号A61K31/195GK101811974SQ20101015114
公开日2010年8月25日 申请日期2010年4月15日 优先权日2010年4月15日
发明者李家明, 何广卫, 赵永海, 何勇, 吴强, 李丰 申请人:合肥医工医药有限公司