专利名称：二氨基杂环甲酰胺化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用作医药组合物(特别是，癌症治疗用医药组合物)的有效成分的二氨基杂环甲酰胺化合物。
背景技术：
肺癌是由于气管、支气管、肺泡细胞失去正常机能，结果无序增殖而引起的，因肺癌导致的死亡人数占全部癌症死亡人数的17%，所占比例最大，全世界每年大约有130万人死于肺癌。对肺癌的治疗大致分为手术(外科疗法)、抗癌剂(化学疗法)、放射线照射(放射线疗法)，然而治疗是否有效根据肺癌的组织类型而变化。例如，肺癌的确诊是通过医疗人员对显微镜标本进行细胞病理组织诊断而进行的，但是占肺癌20%左右的小细胞肺癌通常恶性度高、快速生长、扩散，并往往转移到其他脏器，因此在发现时多是晚期癌。因此，虽然治疗这种肺癌多采用化学疗法和放射线疗法，但即使小细胞肺癌对这些治疗相对具有感受性，其往往也会复发，因此预后差。另一方面，关于占剩余80%左右的非小细胞肺癌，在某一阶段之前可考虑手术疗法，但是在该阶段之后手术几乎不适用，而主要采用化学疗法或放射线疗法进行治疗。因此，在任一种类型的肺癌中，化学疗法都是治疗的重要选择。ALK(间变型淋巴瘤激酶，Anaplastic lymphoma kinase)是受体型酪氨酸激酶，并且是这样一种蛋白质其在中央部分具有跨膜区域，在其羧基末端侧具有酪氨酸激酶区域， 在氨基末端侧具有细胞外区域。目前为止已经报道了全长ALK在以某些外胚层为起源的癌细胞(神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、乳腺癌、黑色素瘤等)中表达(非专利文献1)。此外， 已经报道了在人恶性淋巴瘤的一部分病例中，ALK基因由于染色体易位而与其他基因(例如，NPM基因、CLTCL基因、IFG基因、TPM3基因、ATIC基因和TPM4基因)融合，从而生成致癌的融合型酪氨酸激酶(Science, vol. 263，p. 1281,1994 ；Blood, vol. 86，p. 1954,1995 ； Blood, vol. 95, p. 3204,2000 ；Blood, vol. 94, p. 3265,1999 ；Oncogene, vol. 20, p.5623, 2001)。在炎性肌纤维母细胞瘤 inflammatory Myofibroblastic Tumor)中，已知 ALK 基因由于染色体易位而与CARS基因、SEC31L1基因以及RanBP2基因等其他基因融合，从而生
(Laboratory Investigation, a journal of technical methods and pathology, vol. 83, p. 1255,2003 ；International Journal of Cancer, vol.118, p. 1181, 2006 ；Medicinal Research Reviews, vol. 28，p. 372，2008)。与 ALK 发生融合的大部分分子伴侣具有复合体形成结构域，并且据认为融合体本身也形成复合体，该复合体的形成导致ALK酪氨酸激酶的活性不受控制，并导致细胞内信号异常活化，结果据认为引起癌化 (Cellular and Molecular Life Science,vol. 61, p. 2939, 2004 ；Nature Reviews Cancer, vol. 8，p. 11,2008)。此外，最近的报告中，通过蛋白质组学分析示出了在食道癌中存在TPM4-ALK融合蛋白(World Journal of Gastroenterology, vol. 12,p. 7104,2006 ；Journal of Molecular
6Medicine, vol. 85，p. 863,2007)。另外，在肺癌患者的标本中确认了 EML4(棘皮动物微管相关类蛋白 4, echinoderm microtubule associated protein like-4)禾口 ALK 的融合基因， 并且报道了该EML4-ALK融合基因具有肿瘤形成作用，是导致癌症的基因，并且其激酶活性抑制剂抑制了其中EML4-ALK融合蛋白表达的各种细胞的生长(专利文献1、非专利文献 2)。此外在这些文献中还记载了 EML4-ALK融合蛋白抑制剂在EML4-ALK多核苷酸阳性肺癌患者中可用作肺癌的治疗药。此外在肺癌中证实了 EML4-ALK的多种变体的存在(专利文献 1 ;Annals of surgical oncology, vol. 17,p.889,2010 ；Molecular Cancer Research, vol. 7,p. 1466,2009 ；Clinical Cancer Research,vol. 15,p. 3143,2009 ；Cancer,vol. 115, p. 1723,2009 ；Clinical Cancer Research, vol. 14, p. 6618,2008 ；Clinical Cancer Research, vol. 14，p. 4275，2008)，另外，还报道了 TFG_ALK(Cell，vol. 131，p. 1190,2007) 和 KIF5B-ALK (Clinical Cancer Research，vol. 15，p. 3143，2009)的存在。此外，已知存在着EML4-ALK在肺癌患者以及大肠癌和乳癌患者中表达的例子(Molecular Cancer Research, vol. 7，p. 1466,2009)。此外，在专利文献1中示出了以下化合物A D (各化合物均为已知作为ALK抑制剂的化合物)作为具有EML4-ALK融合蛋白抑制活性的化合物的例子，并且还具体公开了其对EML4-ALK融合蛋白的抑制活性值。然而，没有具体公开本发明涉及的二氨基杂环甲酰胺化合物。
权利要求
1.式(I)表示的化合物或其盐，[化学式1]
2.权利要求1所述的化合物或其盐，其中-X-为式(II)表示的基团；A为卤素或低级烷基；R1为被-W-Y-Z取代，并且可进一步被由卤素、R00> -O-R00, -NHSO2-R00, -SANH-Rcici、氰基、-S02-Rw、-SO2N(R00)2, -CONH-R00, -CON(R°°)2、-NHCO-R00, -N(R00)CO-R00, -O-(CH2)n-O-R00以及环烷基构成的组中的基团所取代的苯基；R°°是可被1个以上的卤素取代的低级烷基；-Y-是键；Z是可被1个以上的选自Ga组中的基团所取代的非芳香族杂环；R2是(i)可被一个以上的选自由-N(低级烷基)2、低级烷基、-C00-低级烷基、-0H、-C00H、-CONH-Rzb以及吗啉基构成的组中的基团取代的环烷基，或者是(ii)可被1个以上的选自由低级烷基、-CO-低级烷基、氧代、-CO-Rzb以及苄基构成的组中的基团取代的非芳香族杂环；R3为-H。
3.权利要求2所述的化合物或其盐，其中A为氯、乙基或异丙基。
4.权利要求2或3所述的化合物或其盐，其中R1是4位碳原子被-W-Y-Z取代，并且3位碳原子进一步可被由卤素、R°°和-0-R°°构成的组中的基团取代的苯基；Z为可被1个以上的R°°取代的非芳香族杂环。
5.权利要求4所述的化合物或其盐，其中R1是4位碳原子被选自由4- (4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基、4- (1-甲基哌啶-4-基) 哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基以及4-异丙基哌嗪-1-基构成的组中的基团所取代，并且3 位碳原子进一步可被选自由氟、甲基、三氟甲基和甲氧基构成的组中的基团所取代的苯基。
6.权利要求2、3、4或5所述的化合物或其盐，其中R2为4-羟基环己基、4-羟基-4-甲基环己基或四氢吡喃-4-基。
7.权利要求1所述的化合物或其盐，其中所述化合物为6-乙基-5-[(反式-4-羟基环己基)氨基]-3-{[4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺、6-乙基-5-[(反式-4-羟基环己基)氨基]-3-({444-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺、5-[(反式-4-羟基环己基)氨基]-6-异丙基-3-114-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺、6-乙基-5-[(反式-4-羟基环己基)氨基]-3-({444-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺、6-乙基-5-[(反式-4-羟基环己基)氨基]-3- ({3-甲基-4- [4- (4-甲基哌嗪基) 哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺、5_[(反式-4-羟基环己基)氨基]-6-异丙基-3-({4-[4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺、6-乙基-5-[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)氨基]-3-({3-甲基-4-[4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺、6-乙基-5-[(反式-4-羟基环己基)氨基]-3- {[4- (4-异丙基哌嗪-1-基)-3-甲基苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺、6-乙基-5-[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)氨基]-3-({3-甲基-4-[4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺、6-乙基-3-({3-甲基-4-[4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺、6-氯-5-[(反式-4-羟基环己基)氨基]-3-({3-甲基-4-[4-甲基哌嗪基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺、6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺、6-乙基-3-({3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)_5_(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺、6-异丙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺、6-乙基-3- {[3-氟-4- (4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基} -5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺、6-异丙基-3-{[3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺、6-异丙基-3-114-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-5-(四氢-2H-吡喃_4_基氨基)吡嗪-2-甲酰胺、或6-乙基-3-({3-甲基-4-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)_5_(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺。
8.—种医药组合物，含有权利要求1所述的化合物或其盐、以及可药用赋形剂。
9.一种抑制EML4-ALK融合蛋白激酶活性的抑制剂，含有权利要求1所述的化合物或其Τττ . ο
10.一种用于预防或治疗癌症、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、EML4-ALK融合多核苷酸阳性癌症、EML4-ALK融合多核苷酸阳性肺癌、或EML4-ALK融合多核苷酸阳性非小细胞肺癌的医药组合物，含有权利要求1所述的化合物或其盐。
11.权利要求1所述的化合物或其盐在制备用于预防或治疗癌症、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、EML4-ALK融合多核苷酸阳性癌症、EML4-ALK融合多核苷酸阳性肺癌、或 EML4-ALK融合多核苷酸阳性非小细胞肺癌的医药组合物中的用途。
12.权利要求1所述的化合物或其盐，其用于预防或治疗癌症、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、EML4-ALK融合多核苷酸阳性癌症、EML4-ALK融合多核苷酸阳性肺癌、或 EML4-ALK融合多核苷酸阳性非小细胞肺癌。
13.一种预防或治疗癌症、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、EML4-ALK融合多核苷酸阳性癌症、EML4-ALK融合多核苷酸阳性肺癌、或EML4-ALK融合多核苷酸阳性非小细胞肺癌的方法，包括给患者施用有效量的权利要求1所述的化合物或其盐。
全文摘要
本发明提供下式(I)表示的化合物或其盐，并且本发明还提供含有该化合物的EML4-ALK融合蛋白激酶抑制剂，以及该化合物用于癌症治疗的用途。(式中的符号表示下面的意思。-X-式(II)或式(III)的基团，A-H、卤素、低级烷基、环烷基或低级链烯基；R1取代苯基、(取代)杂环或(取代)双环式稠合环；R2(取代)环烷基、(取代)非芳香族杂环或(取代)苯基、(取代)吡啶基或(取代)低级烷基；R3-H或低级烷基，或者R2和R3可以成为一体而形成环氨基)。
文档编号A61K31/5377GK102421761SQ20108002018
公开日2012年4月18日 申请日期2010年5月6日 优先权日2009年5月8日
发明者富山泰, 岛田逸郎, 岩井辰宪, 松矢高广, 神川晃雄, 近藤裕, 饭久保一彦, 黑泽一雄 申请人:安斯泰来制药株式会社, 寿制药株式会社