专利名称：取代的氨基-呋喃-2-基乙酸和氨基-噻吩-2-基-乙酸的衍生物及其在治疗偏头痛和疼痛 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及取代的氨基-呋喃-2-基乙酸和氨基-噻吩-2-基-乙酸的衍生物、它们的制备方法、包含它们的药物、它们在制备用于治疗特别是偏头痛和疼痛的药物中的应用及其包含它们的药物组合物。
慢性和非慢性疼痛的治疗在医学上非常重要。广泛地需要非常有效的以对病人有希望的方式靶向治疗慢性和非慢性疼痛的方法，该方法可以理解为可成功地和满意地治疗病人的疼痛。
常规的阿片样物质如吗啡在治疗严重至最严重的疼痛中是非常有效的。然而，它们的应用受到已知副作用如呼吸抑制、恶心、镇静、便秘和耐受性的限制。另外，它们对特别是肿瘤患者所遭受的神经性或偶发性疼痛很少有效。
阿片样物质通过与细胞膜中所谓G-蛋白偶联受体的结合逐步显示出其止痛作用。除了这些之外，还有在疼痛形成和疼痛传递体系中实质性地涉及到的其它受体和离子通道，例如N-甲基-D-天门冬氨酸酯(盐)离子通道(NMDA离子通道)，通过它，突触的大部分信息传递下去并且通过它，钙离子在神经细胞和周围环境之间的交换得到控制(例如，见P.D.Leeson，L.L.Ivers en，J.Med.Chem.，37(1994)，4053-4067)。
″patch-clamp″技术的产生促进了关于离子通道选择物质生理学重要性的重要发现，由此可证明NMDA拮抗剂(即NMDA离子通道拮抗剂)对细胞内钙代谢的作用。
本发明的目的是提供新的适用于治疗疼痛的化合物。另外，理想的是这些物质一点都不会引起使用阿片样物质如吗啡时常常产生的副作用，例如恶心、呕吐、依赖性、呼吸抑制或便秘，即便有副作用的话，也是很小的。
本发明目的可通过通式(I)化合物及其可药用盐达到 其中A表示氧或硫，R1表示芳基、(C1-6-烃基)-芳基、杂环基或(C1-6-烃基)-杂环基，R2表示H、C1-12-烃基、C3-8-环烃基、(C1-6-烃基)-C3-8-环烃基、芳基、(C1-6-烃基)-芳基、杂环基或(C1-6-烃基)-杂环基，R3、R4和R5彼此独立地表示H、OH、SH、F、Cl、Br、I、CN、NO2、C1-12-烃基、C3-8-环烃基、(C1-6-烃基)-C3-8-环烃基、芳基、(C1-6-烃基)-芳基、杂环基、(C1-6-烃基)-杂环基、-SiR6R7R8、-(CH2)n-O-(CH2)m-R9，其中n＝1、2、3或4并且m＝0、1、2、3或4，-(CH2)o-Sp-(CH2)q-R10，其中o＝1、2、3或4，p＝1或2并且q＝0、1、2、3或4，-(CH2)r-CO2R11，其中r＝0、1、2、3或4，-(CH2)s-OCOR12，其中s＝0、1、2、3或4，或-COR13，R6、R7和R8彼此独立地表示C1-6-烃基或苯基，R9和R10彼此独立地表示H、CH3、芳基、杂环基或-C(＝O)-C1-6-烃基、-C(＝O)-(C1-6-烃基)-芳基或-C(＝O)-芳基，R11表示H、C1-6-烃基或CH2-苯基，R12表示C1-6-烃基或芳基，R13表示H、C1-6-烃基、芳基、杂环基或NR14R15，R14和R15彼此独立地表示H、C1-6-烃基、C3-8-环烃基、(C1-6-烃基)-C3-8-环烃基、芳基、(C1-6-烃基)-芳基、杂环基或(C1-6-烃基)-杂环基或者R14和R15一起形成-(CH2)k-，其中k＝4、5或6，其中烃基表示直链或支链的、饱和或不饱和的、未取代的或一取代或由相同的或不同的取代基多取代的非环状烃基，环烃基表示饱和或不饱和的、未取代的或一取代或由相同的或不同的取代基多取代的脂环族烃基，芳基选自基团 和 杂环基表示单环或多环有机基团，其中至少一个环包含一个或2、3、4或5个相同的或不同的选自N、O和S的杂原子，所述基团是饱和或不饱和的、未取代的或一取代的或由相同的或不同的取代基多取代的，R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26和R27彼此独立地表示H、OR28、S(O)tR29，其中t＝0、1或2，SO2OR30、F、Cl、Br、I、-CN、NO2、C1-12-烃基、C3-8-环烃基、(C1-6-烃基)-C3-8-环烃基、苯基或(C1-6-烃基)-苯基，其中苯基是未取代的或一取代的或由相同的或不同的取代基多取代的，杂环基、(C1-6-烃基)-杂环基、-CO2R31或-NR32R33，R28、R29、R30和R31彼此独立地表示H、C1-12-烃基、C3-8-环烃基、(C1-6-烃基)-C3-8-环烃基、苯基或(C1-6-烃基)-苯基，其中苯基是未取代的或一取代的或由相同的或不同的取代基多取代的，杂环基、(C1-6-烃基)-杂环基或-NR34R35，并且R32和R33彼此独立地表示H、C1-6-烃基、C3-8-环烃基、(C1-6-烃基)-C3-8-环烃基、苯基、(C1-6-烃基)-苯基、杂环基或(C1-6-烃基)-杂环基，或者R32和R33一起形成-(CH2)h-，其中h＝4、5或6，并且R34和R35彼此独立地表示H、C1-6-烃基、C3-8-环烃基、(C1-6-烃基)-C3-8-环烃基、苯基、(C1-6-烃基)-苯基、杂环基或(C1-6-烃基)-杂环基，或者R34和R35一起形成-(CH2)g-，其中g＝4、5或6。
因此，本发明具有通式(I)结构的化合物是具有通式(I-A)结构的氨基-呋喃-2-基-乙酸-衍生物或具有通式(I-B)结构的氨基-噻吩-2-基-乙酸-衍生物 已发现，具有通式(I-A)或(I-B)结构的这些化合物选择性地与NMDA-离子通道的甘氨酸结合部位结合并因此适用于治疗疼痛。现有技术中已知的(4-甲氧基-苯基氨基)-噻吩-2-基-乙酸(N.A.Petasiset al.，Tetrahedron(1997)，16463-16470)也具有相同的作用，但现有技术中没有公开其医学适应症。因此本发明也涉及该化合物用作药物、用于药物制备、特别是制备治疗疼痛的药物和包含所述化合物的药物组合物。
在本发明范围内，术语″芳基″是指苯基和萘基。各芳基可以是未取代的或一或多取代的，芳基取代基可以是相同的或不同的并且可以在所述芳基的任何希望的和可能的部位。优选地，芳基是未取代的或取代的苯基。本发明特别优选的芳基是一或二取代的苯基。
在本发明范围内，术语″C1-12-烃基″和″C1-6-烃基″包括非环状的饱和或不饱和的烃基，它可以是支链或直链的并且可以是未取代的或一或多取代的，分别具有1-12个(即1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12个)和1-6个(即1，2，3，4，5或6个)C-原子，即C1-12-链烷烃基和C1-6-链烷烃基、C2-12-链烯烃基和C2-6-链烯烃基以及C2-12-炔烃基和C2-6-炔烃基。″链烯烃基″至少具有一个C-C-双键而″炔烃基″至少具有一个C-C-叁键。优选地，烃基选自甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、2-己基、正辛基、正壬基、正癸基、正十二烷基；乙烯基、乙炔基、丙烯基(-CH2CH＝CH2，-CH＝CH-CH3，-C(＝CH2)-CH3)、丙炔基(-CH2-C≡CH，-C≡C-CH3)、丁烯基、丁炔基、戊烯基、戊炔基、己烯基、己炔基、辛烯基和辛炔基。
在本发明中，术语″C3-8-环烃基″是指具有3，4，5，6，7或8个碳原子的环状烃基，它可是饱和或不饱和的、未取代的或一取代的或由相同的或不同的取代基多取代的。优选地，C3-8-环烃基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。
术语″杂环基″表示3-，4-，5-，6-或7-元环状有机基团，它包含至少一个或者2、3、4或5个杂原子，其中所述杂原子是相同的或不同的并且选自氧、氮和硫，所述环状基团是饱和的或不饱和的并且可以是未取代的或一-或多-取代的。杂环也可以是二环或多环系统的一部分；例如，苯环可以与杂环稠合。优选的杂环基的实例是呋喃基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基及其苯稠合衍生物。与具有通式(I)(或(II)、(III)和(IV))结构的化合物的结合可通过杂环基上任何理想的和化学上可能的环成员进行。
在本发明中，术语″(C1-6-烃基)-C3-8-环烃基″，″(C1-6-烃基)-杂环基″和″(C1-6-烃基)-芳基″是指环烃基、杂环基或芳基与具有通式(I)(或(II)、(III)或(IV))结构的化合物通过C1-6-烃基-结合。
在本发明范围内，与″烃基″、″链烷烃基″、″链烯烃基″和″链炔烃基″相关的术语″取代的″是指，例如通过F、Cl、Br、I、-CN、NH2、NH-烃基、NH-芳基、NH-烃基-芳基、NH-杂环基、NH-烃基-OH、N(烃基)2、N(烃基-芳基)2、N(杂环基)2、N(烃基-OH)2、NO、NO2、SH、S-烃基、S-芳基、S-烃基-芳基、S-杂环基、S-烃基-OH、S-烃基-SH、OH、O-烃基、O-芳基、O-烃基-芳基、O-杂环基、O-烃基-OH、CHO、C(＝O)C1-6-烃基、C(＝S)C1-6-烃基、C(＝O)芳基、C(＝S)芳基、C(＝O)C1-6-烃基-芳基、 其中n＝1、2或3，C(＝S)C1-6-烃基-芳基、C(＝O)-杂环基、C(＝S)-杂环基、CO2H、CO2-烃基、CO2-烃基-芳基、C(＝O)NH2，C(＝O)NH-烃基、C(＝O)NH-芳基、C(＝O)NH-杂环基、C(＝O)N(烃基)2、C(＝O)N(烃基-芳基)2，C(＝O)N(杂环基)2、SO-烃基、SO2-烃基、SO2-烃基-芳基、SO2NH2、SO3H、SO3-烃基、环烃基、芳基或杂环基取代氢原子，其中，多取代基团可以理解为多次例如二-或三-取代的基团，可以在不同的原子或相同的原子上取代，例如在相同的碳原子上三取代，如CF3或-CH2CF3，或在不同的的位置三取代，如-CH(OH)-CH＝CCl-CH2Cl。多取代可用相同的或不同的取代基进行。在本发明中，有关的″烃基″特别优选地指甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、2-丁基、叔丁基、CH2-OH或CF3。
在本发明范围内，对于″芳基″、″苯基″、″杂环基″和″环烃基″来说，″单取代″或″多取代″可以理解为是指用适宜的取代基单次或多次例如二-、三-或四-取代环系统的一个或多个氢原子。如果与″芳基″、″苯基″、″杂环基″或″环烃基″有关的所述适宜的取代基的含义不另外在说明书或在权利要求中定义，那么适宜的取代基是F、Cl、Br、I、CN，NH2、NH-烃基、NH-芳基、NH-烃基-芳基、NH-杂环基、NH-烃基-OH、N(烃基)2、N(烃基-芳基)2、N(杂环基)2、N(烃基-OH)2、NO、NO2、SH、S-烃基、S-环烃基、S-芳基、S-烃基-芳基、S-杂环基、S-烃基-OH、S-烃基-SH、OH、O-烃基、O-环烃基、O-芳基、O-烃基-芳基、O-杂环基、O-烃基-OH、CHO、C(＝O)C1-6-烃基、C(＝S)C1-6-烃基、C(＝O)芳基、C(＝S)芳基、C(＝O)-C1-6-烃基-芳基、 其中n＝1、2或3，C(＝S)C1-6-烃基-芳基、C(＝O)-杂环基、C(＝S)-杂环基、CO2H、CO2-烃基、CO2-烃基-芳基、C(＝O)NH2，C(＝O)NH-烃基、C(＝O)NH-芳基、C(＝O)NH-杂环基、C(＝O)N(烃基)2，C(＝O)N(烃基-芳基)2，C(＝O)N(杂环基)2、S(O)-烃基、S(O)-芳基、SO2-烃基、SO2-芳基、SO2NH2、SO3H、CF3，＝O，＝S；烃基、环烃基、芳基和/或杂环基；在一个原子或者任选地在不同的原子上(取代基本身可任选地被取代)。多取代是用相同的或不同的取代基进行。当″芳基″表示苯基时，所述苯环是未取代的或由一个或多个如上对通式(I)定义的取代基R16、R17、R18、R19和R20取代的。
在本发明范围内，可药用盐是那些当用作药物，特别是用于哺乳动物和/或人时是生理学上可耐受的本发明具有通式(I)结构的化合物的盐。例如，所述可药用盐可用无机或有机酸形成，或者如果本发明化合物是酸，特别是羧酸时，可用碱形成。
优选地，本发明具有通式(I)结构的化合物的可药用盐可用酸形成，所述酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、碳酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、枸橼酸、谷氨酸或天门冬氨酸。如果本发明化合物是酸，特别是羧酸，那么可药用盐也可以用碱如碳酸氢钠或碳酸钠形成。所形成的盐特别是指盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、甲酸盐、乙酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐和谷氨酸盐，或钠盐。也优选溶剂化物并且特别是例如，可通过从水溶液中结晶获得的本发明化合物的水合物。
本发明具有通式(I)结构的化合物总是具有至少一个不对称中心，在下式中用*表示 因此，本发明通式(I)化合物可以是外消旋体形式、纯对映异构体形式和/或(如果存在另外的不对称中心)非对映异构体形式，或这些对映异构体和非对映异构体的混合物形式并且可以是这些化合物本身及其可药用盐形式。所述混合物可以以任何预期混合比的立体异构体形式存在。
优选的那些通式(I)化合物，其特征是R1表示芳基或杂环基1，R2表示H、C1-12-烃基、(C1-6-烃基)-C3-8-环烃基、芳基或(C1-6-烃基)-芳基，R3、R4和R5彼此独立地表示H、OH、SH、Cl、Br、C1-12-烃基、C3-8-环烃基、(C1-6-烃基)-C3-8-环烃基、芳基、(C1-6-烃基)-芳基、杂环基1、(C1-6-烃基)-杂环基1、-SiR6R7R8、-(CH2)n-O-(CH2)m-R9，其中n＝1、2、3或4并且m＝0、1或2，-(CH2)o-Sp-(CH2)q-R10，其中0＝1、2、3或4，p＝1或2并且q＝0、1或2，-(CH2)r-CO2R11，其中r＝0、1、2或3，-(CH2)s-OCOR12，其中s＝0、1或2，或-COR13，R6、R7和R8彼此独立地表示C1-6-烃基或苯基，R9和R10彼此独立地表示H、CH3、芳基、杂环基或-C(＝O)-C1-6-烃基、-C(＝O)-(C1-6-烃基)-芳基或-C(＝O)-芳基，R11表示H、C1-6-烃基或CH2-苯基，R12表示C1-6-烃基或芳基，R13表示C1-6-烃基或芳基，其中芳基表示 杂环基表示其中至少一个环包含一个或2、3、4或5个相同的或不同的选自N、O和S的杂原子的单环或多环有机基团，所述基团可以是饱和的或不饱和的并且可以是未取代的或单取代的或由相同的或不同的取代基多取代的，杂环基1表示其中至少一个环是5-或6-元的并且包含一个或2个相同的或不同的选自N、O和S的杂原子的单环或二环有机基团，所述基团可以是饱和的或不饱和的并且可以是未取代的或单取代的或由相同的或不同的取代基多取代的，R16、R17、R18、R19和R20彼此独立地表示H、OR28、S(O)tR29，其中t＝0或2、SO2OR30、F、Cl、Br、I、-CN、NO2、C1-12-烃基、C3-8-环烃基、(C1-6-烃基)-C3-8-环烃基、苯基或(C1-6-烃基)-苯基，其中苯基是未取代的或单取代的或由相同的或不同的取代基多取代的，杂环基1、(C1-6-烃基)-杂环基1、-CO2R31或-NR32R33，R28、R29、R30和R31彼此独立地表示H、C1-6-烃基或苯基，并且R32和R33彼此独立地表示H、C1-6-烃基、(C1-6-烃基)-苯基或者R32和R33一起形成-(CH2)h-，其中h＝4、5或6。
在上述化合物中，特别优选的是那些化合物，其中R1表示芳基或杂环基2，R2表示H、甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、叔丁基、正己基，R3、R4和R5彼此独立地表示H、OH、SH、Br、Cl、C1-6-烃基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、-SiR6R7R8、-CH2OH、-CH2-O-(C＝O)-CH3、-(CH2)-Sp-(CH2)q-R10，其中p＝1或2并且q＝0或1，-(CH2)rCO2R11，其中r＝0或1，或-COR13，R6、R7和R8彼此独立地表示甲基、叔丁基或苯基，
R10表示H、甲基、乙基、2-呋喃基、2-噻吩基或-C(＝O)-CH3，R11表示H、甲基、乙基或叔丁基，R13表示甲基，其中芳基表示 杂环基2表示 或 R16、R17、R18、R19和R20彼此独立地表示H、OR28、S(O)tR29，其中t＝O，F、Cl、Br、I、-CN，-NO2、甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、2-丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、异戊基、正己基、异己基、CF3或-CO2R31，R28、R29和R31彼此独立地表示H、甲基、乙基、-CF3或苯基，X-Y表示CR38-CR39、CR38-N或N-CR39，R36、R37、R38和R39彼此独立地表示H、F、Cl、Br、I、-CN，-NO2，-OH、-SH、C1-6-烃基或-CF3，并且R40和R41彼此独立地表示H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-O-C1-6-烃基、-SH、-S-C1-6-烃基、C1-8-烃基、CO2-C1-6-烃基或-N＝N-芳基。
非常特别优选的具有通式(I)结构的化合物是那些化合物，其特征是R1表示芳基或杂环基2，
R2表示H、甲基、乙基或叔丁基，R3表示H、Cl、甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、叔丁基、-CH2OH、-CH2SH、-CH2-S-CH3、-CH2-S-CH2-呋喃-2-基、-CH2-O-(C＝O)-CH3、-CH2-S-(C＝O)-CH3、-CH2-S-S-CH3、-CH2-S-S-CH2-呋喃-2-基、-CH2-CO2甲基或-CH2-CO2乙基，R4表示H、Br、甲基、乙基、-CH2OH、-CO2甲基、-CO2乙基或-CO甲基，R5表示H、甲基或乙基，其中芳基表示 杂环基2表示 或 R16表示H、-O-苯基、F、Cl、Br、甲基、乙基、正丙基、2-丙基或叔丁基，R17表示H、Cl、甲基、乙基或CF3，R18表示H、F、Cl、Br、I、-CN、-O-CH3、-O-CF3、-O-苯基、甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、2-丁基或叔丁基，R19表示H、Cl、Br、甲基或乙基，R20表示H或甲基，X-Y表示CR38-CR39、CR38-N或N-CR39，
R36表示H、甲基或乙基，R37表示H、NO2、Cl、Br、甲基或CF3，R38表示H，R39表示H、Cl或Br，R40表示H、-N＝N-苯基、-CN、CO2H、CO2-甲基或CO2-乙基，并且R41表示H、OH、SH、S-甲基、甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基或叔丁基。
在非常特别优选的化合物中，特别优选的是那些化合物，其中R1表示4-三氟甲氧基-苯基、2-苯氧基-苯基、4-苯氧基-苯基、2-氯-苯基、4-氯-苯基、4-碘-苯基、4-氰基-苯基、2-甲基-苯基、2-乙基-苯基、4-乙基-苯基、2-(2-丙基)-苯基、4-(2-丁基)-苯基、4-叔丁基-苯基、2，4-二氯苯基、2，3-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，4-二溴-苯基、4-氯-2-氟-苯基、2-氯-4-氟-苯基、4-溴-2-氯-苯基、2-氯-4-碘-苯基、3-氯-2-甲基-苯基、4-氯-2-甲基-苯基、5-氯-2-甲基-苯基、2-氯-4-甲基-苯基、4-氯-3-三氟甲基-苯基、2，4-二溴-5-甲基-苯基、5-硝基-吡啶-2-基、3，5-二溴-吡啶-2-基、3，5-二氯-吡啶-2-基、3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基、3，5-二溴-6-甲基-吡啶-2-基、吡嗪-2-基、5-溴-嘧啶-2-基、4-羧乙基-吡唑-3-基、4-氰基-吡唑-3-基、5-叔丁基-吡唑-3-基、5-羟基-4-(4-苯基偶氮)-吡唑-3-基或4-氰基-5-甲硫基-吡唑-3-基，R2表示H或乙基，R3表示H、Cl、甲基、乙基、正丙基、叔丁基、-CH2OH，-CH2SH、-CH2S-CH3、-CH2-S-CH2-呋喃-2-基、-CH2-O-(C＝O)-CH3、-CH2-S-(C＝O)-CH3-、-CH2-S-S-CH3、-CH2-S-S-CH2-呋喃-2-基或-CH2-CO2乙基，R4表示H、Br、甲基、-CH2OH、-CO2甲基、-CO2乙基或-C(＝O)CH3，并且R5表示H或甲基。
极其优选的本发明化合物是那些化合物，其中R1表示3，5-二氯苯基并R2表示H。
本发明优选的化合物的实例选自(5-甲硫基甲基-呋喃-2-基)-(5-硝基-吡啶-2-基氨基)-乙酸(5-溴嘧啶-2-基氨基)-(5-甲硫基甲基-呋喃-2-基)-乙酸
5-[羧基-(3，5-二氯吡啶-2-基氨基)-甲基]-2-甲基-呋喃-3-羧酸乙酯5-[羧基-(3，5-二溴吡啶-2-基氨基)-甲基]-2-甲基-呋喃-3-羧酸乙酯5-[羧基-(3，5-二溴-6-甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-2-甲基-呋喃-3-羧酸乙酯(3，5-二溴-6-甲基-吡啶-2-基氨基)-(4-羟基甲基-呋喃-2-基)-乙酸(3，5-二氯-吡啶-2-基氨基)-(4-甲基-噻吩-2-基)-乙酸(2，4-二溴-5-甲基-苯基氨基)-(4-甲基-噻吩-2-基)-乙酸(4-甲基-噻吩-2-基)-(5-硝基-吡啶-2-基氨基)-乙酸(3，5-二氯-吡啶-2-基氨基)-呋喃-2-基-乙酸(3，5-二溴吡啶-2-基氨基)-呋喃-2-基-乙酸(3，5-二溴-6-甲基-吡啶-2-基氨基)-呋喃-2-基-乙酸(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-呋喃-2-基-乙酸(5-溴嘧啶-2-基氨基)-呋喃-2-基-乙酸5-[(3，5-二氯-苯基氨基)-乙氧基羰基-甲基]-2-甲基-呋喃-3-羧酸甲酯(5-羟基-4-苯基偶氮-1H-吡唑-3-基氨基)-(5-甲硫基甲基-呋喃-2-基)-乙酸乙酯3-{[乙氧基羰基-(4-乙氧基羰基-5-甲基-呋喃-2-基)-甲基]-氨基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯5-[(4-氰基-5-甲硫基-1H-吡唑-3-基氨基)-乙氧基羰基-甲基]-2-甲基-呋喃-3-羧酸乙酯5-[(4-氰基-1H-吡唑-3-基氨基)-乙氧基羰基-甲基]-2-甲基-呋喃-3-羧酸乙酯5-[(4-溴-2-氯-苯基氨基)-乙氧基羰基-甲基]-2-甲基-呋喃-3-羧酸乙酯5-[(4-氰基-苯基氨基)-乙氧基羰基-甲基]-2-甲基-呋喃-3-羧酸乙酯(4-羟基甲基-呋喃-2-基)-(5-羟基-4-苯基偶氮-1H-吡唑-3-基氨基)-乙酸乙酯
(4-氰基-5-甲硫基-1H-吡唑-3-基氨基)-(4-羟基甲基-呋喃-2-基)-乙酸乙酯(4-溴-2-氯-苯基氨基)-(4-羟基甲基-呋喃-2-基)-乙酸乙酯(3，5-二氯-苯基氨基)-(4-羟基甲基-呋喃-2-基)-乙酸乙酯(5-氯-2-甲基-苯基氨基)-[5-(呋喃-2-基甲硫基甲基)-呋喃-2-基]-乙酸乙酯(2，4-二溴-苯基氨基)-(4-甲基-噻吩-2-基)-乙酸(5-氯-2-甲基-苯基氨基)-(5-甲硫基甲基-呋喃-2-基)-乙酸(2-乙基-苯基氨基)-(5-甲硫基甲基-呋喃-2-基)-乙酸(4-仲丁基-苯基氨基)-(5-甲硫基甲基-呋喃-2-基)-乙酸(5-甲硫基甲基-呋喃-2-基)-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-乙酸(2-异丙基-苯基氨基)-(5-甲硫基甲基-呋喃-2-基)-乙酸(2，4-二溴-苯基氨基)-(5-甲硫基甲基-呋喃-2-基)-乙酸(4-叔丁基-苯基氨基)-(5-甲硫基甲基-呋喃-2-基)-乙酸(5-氯-2-甲基-苯基氨基)-[5-(呋喃-2-基甲硫基甲基)-呋喃-2-基]-乙酸(2-乙基-苯基氨基)-[5-(呋喃-2-基甲硫基甲基)-呋喃-2-基]-乙酸(4-仲丁基-苯基氨基)-[5-(呋喃-2-基甲硫基甲基)-呋喃-2-基]-乙酸[5-(呋喃-2-基甲硫基甲基)-呋喃-2-基]-(2-异丙基苯基氨基)-乙酸(4-叔丁基-苯基氨基)-[5-(呋喃-2-基甲硫基甲基)-呋喃-2-基]-乙酸5-[乙氧基羰基-(4-碘-苯基氨基)-甲基]-2-甲基-呋喃-3-羧酸甲酯5-[(4-氯-2-甲基-苯基氨基)-乙氧基羰基-甲基]-2-甲基-呋喃-3-羧酸甲酯5-[乙氧基羰基-(4-苯氧基-苯基氨基)-甲基]-2-甲基-呋喃-3-羧酸甲酯5-[乙氧基羰基-(4-碘-苯基氨基)-甲基]-2-甲基-呋喃-3-羧酸乙酯
5-[(2-氯-苯基氨基)-乙氧基羰基-甲基]-2-甲基-呋喃-3-羧酸乙酯5-[(4-氯-2-甲基-苯基氨基)-乙氧基羰基-甲基]-2-甲基-呋喃-3-羧酸乙酯5-[(2-氯-4-氟-苯基氨基)-乙氧基羰基-甲基]-2-甲基-呋喃-3-羧酸乙酯5-[乙氧基羰基-(4-苯氧基-苯基氨基)-甲基]-2-甲基-呋喃-3-羧酸乙酯5-[(2，3-二氯-苯基氨基)-乙氧基羰基-甲基]-2-甲基-呋喃-3-羧酸乙酯(4-羟基甲基-呋喃-2-基)-(4-碘-苯基氨基)-乙酸乙酯(2，4-二氯-苯基氨基)-(4-羟基甲基-呋喃-2-基)-乙酸乙酯(4-氯-2-甲基-苯基氨基)-(4-羟基甲基-呋喃-2-基)-乙酸乙酯(4-羟基甲基-呋喃-2-基)-(4-苯氧基-苯基氨基)-乙酸乙酯(2，3-二氯-苯基氨基)-(4-羟基甲基-呋喃-2-基)-乙酸乙酯(2，3-二氯-苯基氨基)-呋喃-2-基-乙酸乙酯5-[羧基-(3，5-二溴-6-甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-2-甲基-呋喃-3-羧酸甲酯(5-甲硫基甲基-呋喃-2-基)-(吡嗪-2-基氨基)-乙酸(3，5-二溴-吡啶-2-基氨基)-(5-甲硫基甲基-呋喃-2-基)-乙酸(3，5-二溴-6-甲基-吡啶-2-基氨基)-(5-甲硫基甲基-呋喃-2-基)-乙酸5-[(4-溴-2-氯-苯基氨基)-羧基-甲基]-2-甲基-呋喃-3-羧酸甲酯5-[羧基-(4-氰基-苯基氨基)-甲基]-2-甲基-呋喃-3-羧酸甲酯5-[羧基-(3，5-二氯-苯基氨基)-甲基]-2-甲基-呋喃-3-羧酸甲酯5-[羧基-(2-苯氧基-苯基氨基)-甲基]-2，4-二甲基-呋喃-3-羧酸乙酯5-[(4-溴-2-氯-苯基氨基)-羧基-甲基]-2，4-二甲基-呋喃-3-羧酸乙酯5-[羧基-(4-氰基-苯基氨基)-甲基]-2，4-二甲基-呋喃-3-羧酸乙酯5-[羧基-(3，5-二氯-苯基氨基)-甲基]-2，4-二甲基-呋喃-3-羧酸乙酯5-[(4-溴-2-氯-苯基氨基)-羧基-甲基]-2-甲基-呋喃-3-羧酸乙酯5-[羧基-(4-氰基-苯基氨基)-甲基]-2-甲基-呋喃-3-羧酸乙酯5-[羧基-(3，5-二氯-苯基氨基)-甲基]-2-甲基-呋喃-3-羧酸乙酯(5-叔丁基-1H-吡唑-3-基氨基)-(4-羟基甲基-呋喃-2-基)-乙酸(4-溴-2-氯-苯基氨基)-(3-甲基-噻吩-2-基)-乙酸(4-氰基-苯基氨基)-(3-甲基-噻吩-2-基)-乙酸(3，5-二氯-苯基氨基)-(3-甲基-噻吩-2-基)-乙酸(3，5-二氯-苯基氨基)-呋喃-2-基-乙酸[5-(呋喃-2-基甲硫基甲基)-呋喃-2-基]-(4-苯氧基-苯基氨基)-乙酸乙酯(5-乙氧基羰基甲基-噻吩-2-基)-(5-羟基-4-苯基偶氮-1H-吡唑-3-基氨基)-乙酸乙酯{5-[1-(4-氰基-1H-吡唑-3-基氨基)-3-甲氧基-2-氧代-丙基]-噻吩-2-基}-乙酸乙酯(4-乙基-苯基氨基)-(5-甲硫基甲基-呋喃-2-基)-乙酸(3-氯-2-甲基-苯基氨基)-(5-甲硫基甲基-呋喃-2-基)-乙酸(4-氯-苯基氨基)-(5-甲硫基甲基-呋喃-2-基)-乙酸(5-甲硫基甲基-呋喃-2-基)-邻-甲苯基氨基-乙酸5-[羧基-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-甲基]-2-甲基-呋喃-3-羧酸乙酯5-[羧基-(2-氯-苯基氨基)-甲基]-2-甲基-呋喃-3-羧酸乙酯5-[羧基-(2-氯-4-氟-苯基氨基)-甲基]-2-甲基-呋喃-3-羧酸乙酯5-[羧基-(4-氯-2-氟-苯基氨基)-甲基]-2-甲基-呋喃-3-羧酸乙酯5-[羧基-(2，3-二氯-苯基氨基)-甲基]-2-甲基-呋喃-3-羧酸乙酯(2，4-二氯-苯基氨基)-(4-甲基-噻吩-2-基)-乙酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-(4-甲基-噻吩-2-基)-乙酸(2，4-二氯-苯基氨基)-呋喃-2-基-乙酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-呋喃-2-基-乙酸(4-碘-苯基氨基)-(5-甲硫基甲基-呋喃-2-基)-乙酸(2，4-二氯-苯基氨基)-(5-甲硫基甲基-呋喃-2-基)-乙酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-(5-甲硫基甲基-呋喃-2-基)-乙酸
(2-氯-苯基氨基)-(5-甲硫基甲基-呋喃-2-基)-乙酸(4-氯-2-甲基-苯基氨基)-(5-甲硫基甲基-呋喃-2-基)-乙酸(2-氯-4-氟-苯基氨基)-(5-甲硫基甲基-呋喃-2-基)-乙酸(2-氯-4-甲基-苯基氨基)-(5-甲硫基甲基-呋喃-2-基)-乙酸(2，3-二氯-苯基氨基)-(5-甲硫基甲基-呋喃-2-基)-乙酸[5-(呋喃-2-基甲硫基甲基)-呋喃-2-基]-(4-碘-苯基氨基)-乙酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-[5-(呋喃-2-基甲硫基甲基)-呋喃-2-基]-乙酸(4-氯-2-甲基-苯基氨基)-[5-(呋喃-2-基甲硫基甲基)-呋喃-2-基]-乙酸(2-氯-4-甲基-苯基氨基)-[5-(呋喃-2-基甲硫基甲基)-呋喃-2-基]-乙酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-(5-乙氧基羰基甲基噻吩-2-基)-乙酸(4-乙酰基-3，5-二甲基-呋喃-2-基)-(2-氯-4-甲基-苯基氨基)-乙酸(4-乙酰基-3，5-二甲基-呋喃-2-基)-(2，3-二氯-苯基氨基)-乙酸(3，5-二氯-苯基氨基)-(5-甲硫基甲基-呋喃-2-基)-乙酸[2，2′]联噻吩(bithiophenyl)-5-基-(3，5-二氯-苯基氨基-乙酸(3，5-二氯-苯基氨基)-(5-甲基二硫基甲基-呋喃-2-基)-乙酸(3-氯-苯基氨基)-(5-巯基甲基-呋喃-2-基)-乙酸(3，4-二氯-苯基氨基)-(5-巯基甲基-呋喃-2-基)-乙酸(3，5-二氯-苯基氨基)-(5-巯基甲基-呋喃-2-基)-乙酸(3，5-二氯-苯基氨基)-(5-甲基-噻吩-2-基)-乙酸(3，5-二氯-苯基氨基)-(5-羟基甲基-噻吩-2-基)-乙酸(5-乙酰基硫基甲基-呋喃-2-基)-(3，5-二氯-苯基氨基)-乙酸(3，5-二氯-苯基氨基)-(5-乙基-噻吩-2-基)-乙酸(3，5-二氯-苯基氨基)-(5-正丙基-噻吩-2-基)-乙酸(3，5-二氯-苯基氨基)-[5-(呋喃-2-基甲硫基甲基)-呋喃-2-基]-乙酸(3-氯-苯基氨基)-(5-巯基甲基-呋喃-2-基)-乙酸(3，4-二氯-苯基氨基)-(5-巯基甲基-呋喃-2-基)-乙酸
(3，5-二氯苯基氨基)-(噻吩-2-基)-乙酸乙酯(4-溴呋喃-2-基-(3，5-二氯-苯基氨基)-乙酸乙酯(3，5-二氯-苯基氨基)-(5-丙基噻吩-2-基)-乙酸乙酯(3，5-二氯-苯基氨基)-(3-甲基噻吩-2-基)-乙酸乙酯(5-叔丁基呋喃-2-基)-(3，5-二氯-苯基氨基)-乙酸(3，5-二氯苯基氨基)-[5-(呋喃-2-基甲基二硫基甲基)-呋喃-2-基]-乙酸(3，5-二氯苯基氨基)-(5-甲基二硫基甲基呋喃-2-基)-乙酸(3，5-二氯-苯基氨基)-[5-(呋喃-2-基甲基硫基甲基)-呋喃-2-基]乙酸5-乙酰氧基甲基呋喃-2-基-(3，5-二氯-苯基氨基)-乙酸(3，5-二氯-苯基氨基)-噻吩-3-基-乙酸(3，5-二氯-苯基氨基)-(5-甲基噻吩-2-基)-乙酸(3，5-二氯苯基氨基)-(4-甲基噻吩-2-基)-乙酸(5-氯噻吩-2-基)-(3，5-二氯苯基氨基)-乙酸及其可药用盐。
本发明具有通式(I)结构的化合物 其中A、R1、R2、R3、R4和R5如上定义，可按照也是本发明提供的方法获得，该方法的特征是，将具有通式(II)结构的胺R1-NH2II其中R1如上通式(I)定义，在酸作用下与具有通式(III)结构的乙醛酸衍生物， 其中R2如上通式(I)定义，和具有通式(IV-A)结构的呋喃或具有通式(IV-B)结构的噻吩反应， 其中R3、R4和R5如上通式(I)定义。如果使用呋喃衍生物(IV-A)，得到相应的具有通式(I-A)结构的氨基-呋喃-2-基-乙酸衍生物作为产物，而使用噻吩衍生物(IV-B)时，得到相应的具有通式(I-B)结构的氨基-噻吩-2-基-乙酸衍生物作为本发明3-组分反应的产物。
为了制备呋喃基乙酸(IV-A)和噻吩基乙酸(IV-B)，也就是通式(IV)的化合物，其中R2表示H，乙醛酸反应组分(III)优选其水合物形式。
本发明的方法可以在少量无机的或特别是有机的酸，如三氟乙酸存在下进行，优选在大约1-10mol％(基于原料(II)计算)的催化量酸存在下进行。如果使用通式(III)所示乙醛酸衍生物，则乙醛酸本身(即化合物(III)，其中R2＝H)或其水合物略过量，大约1.01-1.5，优选1.05-1.25摩尔当量(基于化合物(II)计算)，反应可以通过简单混合原料(II)、(III)和(IV-A)或(IV-B)，优选在有机溶剂例如乙腈中，然后在0℃到100℃温度下搅拌来进行而不需要加入酸或其他试剂，任选地作为一釜法来进行。使用过量的如1.5-4.5摩尔当量，特别是2.5-3.5摩尔当量(基于原料(II)计算)的呋喃衍生物(IV-A)或噻吩衍生物(IV-B)也是有利的。
为了最大限度地使原料转化为本发明通式(I)的化合物，反应8-约18小时，特别是14小时对于本发明的3-组分反应是有利的。
另外，也可以在微波辐射的作用下进行本发明3-组分反应，其中，大部分已完全转化的反应时间缩短至几分钟，例如0.5-5分钟。在该过程中，所选择的反应温度优选15-60℃，特别是大约50℃。例如由MLS-GmbH(D-88299 Leutkirch，Auenweg 37，德国)生产的Modell MLSETHOS 600型号的具有大约800W能量的实验室微波适用于微波辐射。例如，在压力稳定的特氟纶(Teflon)容器中进行该反应是有利的。
当平行合成一组本发明通式(I)化合物时，本发明方法也可以以半自动或全自动形式进行。通过该技术和化合物(II)、(III)和(IV-A)或(IV-B)的反应，也可以建立一批化合物形式的物质库。所述物质库包含的库成员是以各纯化合物形式存在的化合物(II)、(III)和(IV-A)或(IV-B)的反应产物。例如，可在一个或多个以自动化形式进行的体外筛选过程中，借助于所述物质库进行药物筛选。
用于本发明方法的通式(II)胺、通式(III)乙醛酸衍生物、通式(IV-A)呋喃衍生物和通式(IV-B)噻吩衍生物可通过商业渠道获得(得自Acros，Geel；Avocado，Port of Heysham；Aldrich，Deisenhofen；Fluka，Seelze；Lancas ter，Mülheim；Maybridge，Tintagel；Merck，Darmstadt；Sigma，Deisenhofen；TCI，Japan)或者可通过本领域通常已知的方法制备。
本发明通式(I)化合物可以以原物质及其盐形式分离。通常在按照上述本发明方法进行反应和接下来按照常规方法进行处理后获得本发明通式(I)化合物。然后，如此获得的或现场制备而未经分离的通式(I)化合物可转化为相应的盐，例如通过与无机或有机酸，优选与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、碳酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸或天(门)冬氨酸反应进行该转化。如果本发明通式(I)化合物是酸，特别是羧酸，可通过加入生理上可耐受的碱例如NaHCO3或碳酸钠形成盐；对于羧酸来说，形成钠盐是特别优选的。所形成的盐特别为盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、甲酸盐、乙酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐和谷氨酸盐。特别优选的盐酸盐也可以通过优选地在水存在下，将三甲基甲硅烷氯(TMSCl)加到溶解在适宜的有机溶剂如丁-2-酮(甲乙酮)中的碱中形成。
如果在本发明制备方法中得到的本发明通式(I)化合物是外消旋体形式或其不同的对映异构体和/或非对映异构体混合物形式，那么所述混合物可通过本领域公知的方法分离。适宜的方法特别为色谱分离法，特别是在正常和升高的压力下进行的液相色谱方法，优选MPLC和HPLC方法，以及分步结晶方法。可通过所述方法，例如通过手性相HPLC方法或通过结晶方法，特别地彼此分离与手性酸例如(+)-酒石酸、(-)-酒石酸或(+)-10-樟脑磺酸或与手性碱(如果是酸性化合物)例如番木鳖碱或(-)-麻黄碱形成的非对映异构体盐的各个对映异构体。
本发明也提供包含至少一种如上定义的通式(I)化合物或其可药用盐，特别是盐酸盐的药物。本发明药物优选地包含至少一种上面作为例子提到的原物质或可药用盐形式的化合物和任选地其他活性组分和赋形剂。
本发明的这样的药物优选地用于治疗疼痛，如急性疼痛、慢性疼痛或神经性疼痛。也已发现，本发明药物也可以成功地用于治疗偏头痛、炎症和/或变态反应、抑郁、吸毒和/或嗜酒、胃炎、腹泻、尿失禁、心血管疾病、呼吸道疾病、咳嗽、精神病、神经变性性疾病、癫痫、神经分裂症、早老性痴呆、亨廷顿舞蹈病、帕金森病、脑局部缺血、脑梗塞、由氨基酸水平提高引起的精神病、中风、脑水肿、脑神经系统缺陷、血氧过低、缺氧症、AIDS痴呆、脑脊髓炎、图雷特综合症、围产期窒息或焦虑。
本申请也涉及至少一种式(I-A)的取代的氨基-呋喃-2-基-乙酸-衍生物或式(I-B)的取代的氨基-噻吩-2-基-乙酸-衍生物在制备用于治疗疼痛、偏头痛、炎症和/或变态反应、抑郁、吸毒和/或嗜酒、胃炎、腹泻、尿失禁、心血管疾病、呼吸道疾病、咳嗽、精神病、神经变性性疾病、癫痫、神经分裂症、早老性痴呆、亨廷顿舞蹈病、帕金森病、脑局部缺血、脑梗塞、由氨基酸水平提高引起的精神病、中风、脑水肿、脑神经系统缺陷、血氧过低、缺氧症、AIDS痴呆、脑脊髓炎、图雷特综合症、围产期窒息或焦虑的药物中的应用。
本发明也提供包含至少一种上述原物质或其可药用盐形式的通式(I)化合物，以及一种或多种药用赋形剂的药物组合物。
本发明药物和药物组合物可以是液体、半固体或固体药物剂型并且，例如，可以以注射液、滴剂、果汁、糖浆、喷雾剂、悬浮液、颗粒剂、片剂、小糖丸、透皮治疗系统、胶囊剂、膏药、栓剂、软膏剂、霜剂、洗剂、凝胶、乳剂或气雾剂形式给予，并且，除了至少一种本发明通式(I)化合物外，它们可依赖于特定盖仑制剂形式并依赖于给药途径包含药用赋形剂如载体、填充剂、溶剂、稀释剂、表面活性剂、着色剂、防腐剂、崩解剂、滑动剂、润滑剂、矫味剂和粘合剂。所述赋形剂可以是例如水、乙醇、2-丙醇、甘油、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、葡萄糖、果糖、乳糖、蔗糖、右旋糖、麦芽糖、淀粉、改性淀粉、明胶、山梨醇、肌醇、甘露醇、微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、纤维素醋酸酯、虫胶、鲸蜡醇、聚乙烯吡咯烷酮、石蜡、蜡、天然和合成树胶、阿拉伯胶、藻酸盐、葡聚糖、饱和和不饱和脂肪酸、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸钠、食用油、芝麻油、椰子油、花生油、豆油、卵磷脂、乳酸钠、聚氧乙烯和聚氧丙烯脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、山梨酸、苯甲酸、柠檬酸、抗坏血酸、鞣酸、氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、氧化镁、氧化锌、二氧化硅、氧化钛、二氧化钛、硫酸镁、硫酸锌、硫酸钙、碳酸钾、磷酸钙、磷酸二钙、溴化钾、碘化钾、滑石粉、高岭土、果胶、交联聚维酮、琼脂和膨润土。
赋形剂及其用量的选择依赖于所述药物是通过口服、皮下、非肠道、静脉、阴道、肺、腹膜内、透皮、肌肉内、鼻、颊或直肠途径给药，还是通过局部给药例如用于皮肤、粘膜或眼睛的感染情况。对于口服给药来说，特别适宜的的制剂形式是片剂、糖锭剂、胶囊剂、颗粒剂、滴剂、果汁和糖浆剂，对于非肠道和局部给药以及吸入给药来说，适宜的制剂形式是溶液、悬浮液、容易再组成的吸入粉剂和喷雾剂。本发明通式I化合物的、任选地加入有促进皮肤渗透剂的溶解形式或膏药形式的储库制剂是适宜的经皮给药制剂。直肠、经粘膜、非肠道、口服或经皮给药的制剂形式可以以延迟的方式释放本发明通式(I)化合物。
本发明药物和药物组合物可通过制药领域公知的方式、装置、方法和过程制备，例如，如″Remington′s Pharmaceutical Sciences″，ed.A.R.Gennaro，17.Ed.，Mack Publishing Company，Easton，Pa.(1985)，特别是第8部分、第76-93章所述。
因此，例如，对于固体制剂如片剂来说，药物活性组分，即通式(I)化合物或其可药用盐可以与药用载体，例如常规片剂组分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石粉、硬脂酸镁、磷酸二钙或可药用树胶，和药用稀释剂如水一起制粒以便形成包含均匀分布的本发明化合物或其可药用盐的固体组合物。其中，均匀分布可理解为活性组分均匀地分布到整个组合物中，使得后者可以很容易地分成各具有相同功效的单位剂量形式，如片剂、丸剂或胶囊剂。然后，将固体组合物分成单位剂量形式。也可以将本发明药物或本发明组合物的片剂或丸剂包衣或进行别的配制，以便于制备延迟释放的剂量形式。适宜的包衣剂特别为聚合酸和聚合酸与材料如虫胶、鲸蜡醇和/或纤维素醋酸酯的混合物。
给予患者的活性组分的量可以改变并且依赖于患者的体重、年龄和病史，也依赖于给予方式、适应症和疾病的严重性。通常给予0.1-5000mg/kg，特别是1-500mg/kg，优选2-250mg/kg体重的至少一种本发明通式(I)化合物。
下面通过实施例的方式进一步解释本发明，但不是限制本发明。
实施例一般说明所使用的化学品和溶剂购于Acros，Geel；Avocado，Port ofHeysham；Aldrich，Deisenhofen；Fluke，Seelze；Lancaster，Mülheim；Maybridge，Tintagel；Merck，Darmstadt；Sigma，Deisenhofen and TCI，日本，或通过本领域已知的常规方法合成。
利用购于E.Merck，Darmstadt的HPTLC预涂布板，硅胶60 F 254进行薄层色谱研究。
利用Finnigan的LCQ Classic质谱仪记录ESI质谱，并且利用Bruker公司的300MHz Avance DPX 300 NMR装置或600MHz Avance DRX600NMR装置记录1H-NMR谱。一般工作程序1(GWP 1)将具有螺纹的圆底玻璃试管(直径16mm，长125mm)中加入磁搅拌心并以自动方式用具有隔膜的螺旋盖密封。通过遥控设备将试管放到调至20℃温度的搅拌器上。通过遥控设备相继吸入下列试剂·1ml含三氟乙酸和胺组分(II)(在各情况下为0.1M)的乙腈溶液·1ml 0.11M乙醛酸衍生物(III)的乙腈溶液·1ml 0.3M呋喃(IV-A)或噻吩(IV-B)的乙腈溶液反应混合物在40℃搅拌器上搅拌600分钟。然后，过滤反应溶液。试管用1.5ml 7.5％的NaHCO3溶液冲洗两次。
将样品架手动放到处理装置上。将2ml乙酸乙酯加到在涡动搅拌器中的反应混合物中并进行摇动。为了形成相边界，在离心机中进行短时间离心。通过肉眼检测相边界并通过吸移方法除去有机相。在接下来的步骤中，将另外2ml乙酸乙酯加到水相中然后摇动，离心并通过吸移方法除去有机相。合并的有机相用2.4g MgSO4(颗粒)干燥。在真空离心分离机中除去溶剂。各样品通过ESI-MS和/或NMR分析。
自动合成保证所有样品得到同样的处理并且反应过程高度一致。合成并分离到的化合物示于表1中。
表1
一般工作程序2(GWP 2)将3，5-二氯苯胺(10mmol)、乙醛酸水合物(11mmol)和呋喃衍生物(IV-A)或噻吩衍生物(IV-B)(30mmol)溶解在10ml乙腈中并在40℃下搅拌14小时。将反应混合物浓缩并通过RP4硅胶MPLC(Polygoprep60-130 C4，Macherey-Nagel，P.O.Box 101352，D-52313 Düren，德国)方法，利用各组分的甲醇/水混合物和加入0.1％冰醋酸纯化。利用旋转蒸发器浓缩产物馏分后，分离得到产物的油状物。一般工作程序3(GWP 3)-微波辐射在MLS-GmbH(D-88299 Leutkirch，Auenweg 37，德国)的MLS ETHOS600型实验室微波中进行微波辐射反应。
合成时，将反应组分(II)、(III)和(IV-A)或(IV-B)和溶剂放在对压力稳定的特氟纶容器中，容器用特氟纶盖密封并用夹子固定在安全架上释放出过量的压力。控制包含合成中所使用的相同溶剂的第二个特氟纶容器的反应温度。通过在石英管中操纵并在外部通过控制计算机控制的内部玻璃纤维光学方法进行温度控制。
将3，5-二氯苯胺(10mmol)、乙醛酸水合物(11mmol)和呋喃衍生物(IV-A)或噻吩衍生物(IV-B)(30mmol)溶解在10ml乙腈中，在微波中在1分钟内加热至50℃并在该温度下放置5分钟。用通过控制计算机控制和调节的800W能量的微波进行微波辐射。冷却后，将容器放在冰水中并小心地打开，用旋转蒸发器除去溶剂。
通过RP4硅胶MPLC(Polygoprep 60-130 C4，Macherey-Nagel，P.O.Box 101352，D-52313 Düren，德国)方法，利用各组分的甲醇/水混合物和加入0.1％冰醋酸进行纯化。利用旋转蒸发器浓缩产物馏分后，分离得到产物的油状物。
为了制备盐酸盐，将粗品溶解在丁-2-酮中，其中先后加入等摩尔量的水和等摩尔量的TMSCl，同时用冰冷却并搅拌。放置过夜后，吸滤沉淀的HCl盐并干燥，或者通过真空除去溶剂产生沉淀。
下文给出了按照GWP 2和GWP 3制备的某些化合物的1H-NMR数据；在600MHz下，以d6-DMSO作为溶剂获得NMR数据(3，5-二氯-苯基氨基)-(噻吩-2-基)-乙酸乙酯(115)δ＝1.20ppm(t，3H，CH3)；4.16ppm(q，2H，OCH2)；5.65ppm(d，1H，α-CH)；6.65ppm(s，1H，芳基-4-H)；6.80pm(s，2H，芳基-2-H和芳基-6-H)；7.10ppm(m，1H，噻吩-H)；7.20ppm(d，1H，噻吩-H)；7.50ppm(d，1H，噻吩-H)。(4-溴呋喃-2-基)-(3，5-二氯苯基氨基)-乙酸乙酯(116)δ＝1.15ppm(t，3H，CH3)；4.15ppm(q，2H，OCH2)；5.50pp(d，1H，α-CH)；6.60ppm(s，1H，呋喃-H)；6.70ppm(s，1H，呋喃-H)；6.75ppm(s，1H，芳基-4-H)；6.80ppm(s，2H，芳基-2-H和芳基-6H)；7.80ppm(d，1H，α-NH)。(3，5-二氯苯基氨基)-(5-丙基噻吩-2-基)-乙酸乙酯-盐酸盐(117-HCl)δ＝0.95ppm(t，3H，CH3)；1.20ppm(t，3H、CH3)；1.60ppm(q，2H，CH2)；2.70ppm(t，2H，CH2)；4.15ppm(q，2H，OCH2)；4.80ppm(s，2H，α-NH2和1H，α-CH)；5.50ppm(d，1H，噻吩-H)；6，40ppm(d，1H，噻吩-H)；6.40ppm(s，1H，芳基-4-H)；6.72ppm(s，2H，芳基-2-H和芳基-6-H)。(3，5-二氯苯基氨基)-(3-甲基噻吩-2-基)-乙酸乙酯(118)δ＝1.15ppm(t，3H，CH3)；2.20ppm(s，3H，2-CH3-噻吩)；4.10ppm(q，2H，OCH2)；5.50ppm(d，1H，α-CH)；6.65ppm(s，2H，芳基-2-H和芳基-6H)；6.80ppm(d，1H，噻吩-H)；7.28ppm(d，1H，噻吩-H)。(5-叔丁基呋喃-2-基)-(3，5-二氯苯基氨基)-乙酸(119)δ＝1.22ppm(s，9H，t-Bu)；5.24ppm(d，1H，α-CH)；5.99ppm(d，1H，呋喃-H)；6.26ppm(d，1H，呋喃-H)；6.54ppm(s，1H，芳基-4-CH)；6.73ppm(s，2H，芳基-2H和芳基-6H)；8.27ppm(d，1H，α-NH)；13.80ppm(s(宽)，1H，CO2H)。(5-叔丁基呋喃-2-基)-(3，5-二氯苯基氨基)-乙酸盐酸盐(119-HCl)δ＝1.25ppm(s，9H，t-Bu)；5.30ppm(m，1H，(-CH)；6.00ppm(d，1H，呋喃-H)；6.30ppm(d，1H，呋喃-H)；6.65ppm(m，1H，α-NH)；6.70ppm(s，1H，芳基-H)；6.75ppm(s，2H，芳基-H)。(3.5-二氯苯基氨基)-[5-(甲硫基)甲基-呋喃-2-基]-乙酸(106)δ＝2.02ppm(s，3H，SCH3)；3.69ppm(s，2H，CH2S)；5.30ppm(d，1H，α-CH)；6.22ppm(s，1H，呋喃-H)；6.37ppm(s，1H，呋喃-H)；6.63ppm(s，1H，芳基-4-H)；6.73ppm(s，2H，芳基-2-H和芳基-4H)；6.79ppm(d，1H，α-NH)；13.17ppm(s(宽)，1H，CO2H)。(3，5-二氯苯基氨基)-[5-(甲硫基)甲基-呋喃-2-基]-乙酸盐酸盐(106-HC1)δ＝2.08ppm(s，3H、SCH3)；2.50ppm(2，2H、CH2S)；3.70ppm(s，2H，α-NH2)；5.37ppm(m，1H，α-CH)；6.25ppm(d，1H，呋喃-H)；6.40ppm(d，1H，呋喃-H)；6.80ppm(s，1H，芳基-4-H)；6.78pm(s，2H，芳基-2-H和芳基-6-H)。(3，5-二氯苯基氨基)-(5-甲硫基甲基-呋喃-2-基)-乙酸钠盐(106-Na)δ＝2.99ppm(s，3H、SCH3)；3.65ppm(2，2H、CH2S)；4.45ppm(m，1H，α-CH)；6.10ppm(m，3H，芳基-H)；6.45ppm(m，1H，α-NH)；6.50ppm(d，1H，噻吩-H)；6.55ppm(d，2H，噻吩-H)。(3，5-二氯苯基氨基)-[5-(呋喃-2-基甲硫基甲基)-呋喃-2-基]-乙酸(122)δ＝3.68ppm(s，2H，CH2S)；3.73(s，2H，CH2S)；5.33(d，1H，α-CH)；5.72ppm(m，1H，呋喃-H)；6.26ppm(d，1H，呋喃-H)；6.27ppm(d，1H，呋喃-H)；6.36ppm(d，1H，呋喃-H)；6.39ppm(d，1H，呋喃-H)；6.64ppm(s，1H，芳基-4-H)；6.74ppm(s，2H，芳基-2-H和芳基-6-H)；7.55ppm(d，1H，α-NH)；13.23ppm(s(宽)，1H，CO2H)。(3，5-二氯苯基氨基)-[5-(呋喃-2-基甲基二硫基甲基)-呋喃-2-基]-乙酸(120)δ＝3.73ppm(s，2H，CH2S)；3.80ppm(s，2H，CH2S)；5.35ppm(d，1H，α-CH)；6.24ppm(m，1H，呋喃-H)；6.24(d，1H，呋喃-H)；6.30ppm(d，1H，呋喃-H)；6.38ppm(s，1H，呋喃-H)；6.43ppm(d，1H，呋喃-H)；6.43ppm(s，1H，芳基-4-H)；6.74ppm(s，2H，芳基-2-H和芳基-6-H)；7.58ppm(d，1H，α-NH)；13.20ppm(s(宽)，1H，CO2H).(3，5-二氯苯基氨基)-(5-甲基二硫基甲基呋喃-2-基)-乙酸(121)δ＝2.08ppm(s，3H，SCH3)；3.96ppm(s，2H，CH2S)；5.30(d，1H，α-CH)；6.32ppm(d，1H，呋喃-H)；6.41ppm(d，1H，呋喃-H)；6.61ppm(s，1H，芳基-4-H)；6.73ppm(s，2H，芳基-2-H和芳基-6-H)；8.25ppm(d，1H，α-NH)；13.19ppm(s(宽)，1H，CO2H)。(5-乙酰基硫基甲基-呋喃-2-基)-(3，5-二氯苯基氨基)-乙酸(110)δ＝2.35ppm(s，3H，COCH3)；4.13ppm(s，2H，CH2S)；5.28ppm(d，1H，α-CH)；6.24 ppm(s，1H，呋喃-H)；6.35(d，1H，呋喃-H)；6.63ppm(s，1H，芳基-4-H)；6.71ppm(s，2H，芳基-2-H和芳基-6-H)；8.29ppm(d，1H，α-NH)；13.13ppm(s(宽)，1H，CO2H)。(5-乙酰基氧基甲基-呋喃-2-基)-(3，5-二氯苯基氨基)-乙酸(123)摩尔质量(计算值)358.18g/mol；实测值356.0δ＝2.05ppm(s，3H，COCH3)；5.00ppm(s，2H，CH2O)；5.20ppm(m，1H，α-CH)；6.04-6.50ppm(m，2H，呋喃-H)；6.60ppm(s，1H，芳基-H)；6.65ppm(s，2H，芳基-H)；6.80ppm(d，1H，α-NH)。
表2中显示了按GWP2和GWP3制备的其他化合物。表2
-般工作程序4(GWP 4)按照N.A.Petasis等人在Tetrahedron(1997)，16463-16470中描述的类似的合成方法进行合成将10mmol乙醛酸水合物溶解在50ml二氯甲烷中；在搅拌下加入10mmol苯胺组分(II)和10mmol呋喃或噻吩衍生物(IV-A)或(IV-B)的硼酸溶液并在室温下搅拌过夜。吸滤沉淀产物，然后用少量冷却的二氯甲烷洗涤，并真空干燥，得到无色固体。
下文显示按照GWP 4制备的某些化合物的1H-NMR数据；在300MHz或600MHz下，以d6-DMSO作为溶剂获得NMR数据(3，5-二氯苯基氨基)-噻吩-3-基)-乙酸(124)摩尔质量(计算值)302.18g/mol；实测值301.9δ＝5.25ppm(m，1H，α-CH)；6.65ppm(s，1H，芳基-H)；6.70ppm(s，2H，芳基-H)；7.85ppm(m，1H，α-NH)；7.15ppm(d，1H，噻吩-H)；7.50-7.60ppm(dd，2H，噻吩-H)；13.00(s(宽)，1H，COOH)。(3，5-二氯苯基氨基)-(4-甲基噻吩-2-基)-乙酸(126)摩尔质量(计算值)358.18g/mol；实测值317.1δ＝2.20ppm(2，3H，CH3)；5.40ppm(d，1H，α-CH)；6.65ppm(s，1H，芳基-H)；6.75ppm(s，2H，芳基-H)；6.90ppm(d，1H，α-NH)；7.00-7.10ppm(s，2H，噻吩-H)；13.30(s(宽)，1H，COOH)。(3，5-二氯苯基氨基)-(5-甲基噻吩-2-基)-乙酸(125)摩尔质量(计算值)358.18g/mol；实测值316.2δ＝2.40ppm(s，3H，CH3)；5.40ppm(d，1H，α-CH)；6.60-6.70ppm(m，2H，α-NH和芳基-H)；6.70ppm(s，2H，芳基-H)；6.90ppm(d，1H，噻吩-H)；6.95ppm(d，1H，噻吩-H)；13.30(s(宽)，1H，COOH)。(3，5-二氯苯基氨基)-(5-甲基噻吩-2-基)-乙酸钠盐(125-Na)δ＝2.40ppm(s，3H，CH3)；5.30ppm(d，1H，α-CH)；6.60-6.80ppm(m，4H，α-NH和芳基-H)；6.85ppm(d，1H，噻吩-H)；6.90ppm(d，1H，噻吩-H)。(5-氯噻吩-2-基)-(3，5-二氯苯基氨基)-乙酸(127)摩尔质量(计算值)336.63g/mol；实测值335.7δ＝5.50ppm(d，1H，α-CH)；6.65ppm(s，1H，α-NH)；6.70ppm(s，1H，芳基-H)；6.80ppm(s，2H，芳基-H)；7.00ppm(d，1H，噻吩-H)；7.05ppm(d，1H，噻吩-H)；13.50(s(宽)，1H，COOH)。(3，5-二氯苯基氨基)-(5-氯噻吩-2-基)-乙酸钠盐(127-Na)δ＝4.55ppm(d，1H，δ-CH)；6.55ppm(s，1H，芳基-H)；6.60ppm(s，2H，芳基-H)；6.75ppm(d，1H，噻吩-H)；6.85ppm(d，1H，噻吩-H)。
受体结合研究(NMDA受体通道的甘氨酸结合部位)测定本发明式(I)化合物与NMDA受体通道的甘氨酸结合部位亲和力的试验用脑膜组织匀浆(Wistar种雄性鼠脑皮层和脑海马的组织匀浆)进行(B.M.Baron，B.W.Siegel，B.L.Harrison，R.S.Gross，C.Hawes and P.Towers，″Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics″，(1996)，Vol.279，P.62)。
为此，将刚刚离体的鼠脑皮层和海马取出并在冰冷却下，在5mmol/l TRIS醋酸盐缓冲液，0.32mol/l蔗糖pH7.4(10ml/g新鲜重量)中，利用Potter均化器(Braun/Melsungen；10活塞冲程，500rpm)进行均匀化处理，然后在1000g和4℃下离心10分钟。收集第-次上清液，沉积物与5mmol/l TRIS醋酸盐缓冲液，0.32mol/l蔗糖pH7.4(5ml/g原始新鲜重量)一起，利用Potter均化器(10活塞冲程，500rpm)进行均匀化处理，并在1000g和4℃下离心10分钟。所得到的上清液与第一次离心的上清液合并并在17,000g和4℃下离心20分钟。弃去该次离心的上清液，脑膜沉积物溶解在5mmol/l TRIS醋酸盐缓冲液pH8.0(20ml/g原始新鲜重量)中，在500rpm下，用10活塞冲程进行均匀化处理。
然后，将脑膜组织匀浆在4℃下孵育1小时并在50,000g和4℃下离心30分钟。弃去上清液，包含脑膜沉积物的离心管用Parafilm密封并且在-20℃下冷冻24小时。第二天，将脑膜沉积物解冻并溶解在5mmol/1 TRIS-醋酸盐缓冲液、0.1％皂角苷(w/v)pH7.0(10ml/g原始新鲜重量)中，在500rpm下，用10活塞冲程进行均匀化处理，然后在50,000g和4℃下离心20分钟。弃去所得到的上清液，将沉积物溶解在小体积5mmol/l TRIS醋酸盐缓冲液pH7.0(大约2ml/g原始新鲜重量)中，再次在500rpm下，用10活塞冲程进行均匀化处理。测定蛋白质的含量后，将脑膜组织匀浆用5mmol/l TRIS醋酸盐缓冲液pH7.0调至蛋白质的浓度为10mg蛋白质/ml，并以等分试样冷冻直至试验。
在进行受体结合试验时，将等分试样解冻，用5mmol/l TRIS醋酸盐缓冲液pH7.0稀释1∶10倍，在冰冷却下，利用Potter均化器(10活塞冲程，500rpm)，在500rpm下，用10活塞冲程进行均匀化处理，并在55,000g和4℃下离心60分钟。轻轻倒出上清液，将脑膜沉积物用50mmol/l冰冷却的TRIS醋酸盐缓冲液pH7.0调至蛋白质的浓度为1mg/ml，再次在500rpm下，用10活塞冲程进行均匀化处理，并在冰浴冷却的悬浮液中保存，同时用磁搅拌器搅拌。每1ml批样用100μl脑膜组织匀浆进行受体结合试验(0.1mg蛋白质/ml最终批样)。
在结合试验中，将50mmol/l TRIS醋酸盐缓冲液pH7.0用作缓冲液并且1nmol/l(3H)-MDL 105，519(B.M.Baron et al.1996)用作放射性配位体。在1mmol/l甘氨酸存在下测定非特异性结合的比例。
在其他批样中，加入一系列浓度的本发明化合物并测定从特异性结合到甘氨酸NMDA受体通道结合部位的放射性配位体中置换的放射性配位体。各重复三次的批样在4℃下孵育120分钟，然后通过用玻璃纤维垫(GF/B)过滤的方法捕获以便测定结合到脑膜组织匀浆上的放射性配位体。在β计数器中加入闪烁物后测定玻璃纤维滤器上滞留的放射性。
按照非线性回归的质量作用定律，本发明化合物与NMDA受体通道甘氨酸结合部位的亲和力作为IC50(从特异性结合的放射性配位体中置换出50％放射性配位体的浓度)被计算并在转化(按照Cheng-Prussoff方程)为Ki值(3次独立试验的平均值+/-标准偏差)或结合的放射性配位体的百分数(见上)后显示于表3，其中所述的放射性配位体在试验化合物的浓度为10μM下从其特异性结合部位置换出来。表3
本发明药物的药物制剂在室温下，将1g(3，5-二氯苯基氨基)-(5-甲基二硫基甲基呋喃-2-基)-乙酸(121)的盐酸盐溶解在1升注射用水中，然后通过加入氯化钠调至等渗状态。
权利要求
1.通式(I)化合物或其可药用盐 其中A表示氧或硫，R1表示芳基、(C1-6-烃基)-芳基、杂环基或(C1-6-烃基)-杂环基，R2表示H、C1-12-烃基、C3-8-环烃基、(C1-6-烃基)-C3-8-环烃基、芳基、(C1-6-烃基)-芳基、杂环基或(C1-6-烃基)-杂环基，R3、R4和R5彼此独立地表示H、OH、SH、F、Cl、Br、I、-CN、NO2、C1-12-烃基、C3-8-环烃基、(C1-6-烃基)-C3-8-环烃基、芳基、(C1-6-烃基)-芳基、杂环基、(C1-6-烃基)-杂环基、-SiR6R7R8、-(CH2)n-O-(CH2)m-R9，其中n＝1、2、3或4并且m＝0、1、2、3或4，-(CH2)o-Sp-(C2)q-R10，其中0＝1、2、3或4，p＝1或2并且q＝0、1、2、3或4，-(CH2)r-CO2R11，其中r＝0、1、2、3或4，-(CH2)s-OCOR12，其中s＝0、1、2、3或4，或-COR13，R6、R7和R8彼此独立地表示C1-6-烃基或苯基，R9和R10彼此独立地表示H、CH3、芳基、杂环基或-C(＝O)-C1-6-烃基、-C(＝O)-(C1-6-烃基)-芳基或-C(＝O)-芳基，R11表示H、C1-6-烃基或CH2-苯基，R12表示C16-烃基或芳基，R13表示H、C1-6-烃基、芳基、杂环基或NR14R15，R14和R15彼此独立地表示H、C1-6-烃基、C3-8-环烃基、(C1-6-烃基)-C3-8-环烃基、芳基、(C1-6-烃基)-芳基、杂环基或(C1-6-烃基)-杂环基或者R14和R15一起形成-(CH2)k-，其中k＝4、5或6，其中烃基表示直链或支链的、饱和或不饱和的、未取代的或一取代的或由相同的或不同的取代基多取代的非环状烃基，环烃基表示饱和或不饱和的、未取代的或一取代的或由相同的或不同的取代基多取代的脂环族烃基，芳基选自基团 和 杂环基表示单环或多环有机基团，其中至少一个环包含一个或2、3、4或5个相同的或不同的选自N、O和S的杂原子，所述基团是饱和或不饱和的、未取代的或一取代的或由相同的或不同的取代基多取代的，R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26和R27彼此独立地表示H、OR28、S(O)tR29，其中t＝0、1或2，SO2OR30、F、Cl、Br、I、-CN、NO2、C1-12-烃基、C3-8-环烃基、(C1-6-烃基)-C3-8-环烃基、苯基或(C1-6-烃基)-苯基，其中苯基是未取代的或一取代的或由相同的或不同的取代基多取代的，杂环基、(C1-6-烃基)-杂环基、-CO2R31或-NR32R33，R28、R29、R30和R31彼此独立地表示H、C1-12-烃基、C3-8-环烃基、(C1-6-烃基)-C3-8-环烃基、苯基或(C1-6-烃基)-苯基，其中苯基是未取代的或一取代的或由相同的或不同的取代基多取代的，杂环基、(C1-6-烃基)-杂环基或-NR34R35，并且R32和R33彼此独立地表示H、C1-6-烃基、C3-8-环烃基、(C1-6-烃基)-C38-环烃基、苯基、(C1-6-烃基)-苯基、杂环基或(C1-6-烃基)-杂环基，或者R32和R33一起形成-(CH2)h-，其中h＝4、5或6，并且R34和R35彼此独立地表示H、C1-6-烃基、C3-8-环烃基、(C1-6-烃基)-C3-8-环烃基、苯基、(C1-6-烃基)-苯基、杂环基或(C1-6-烃基)-杂环基，或者R34和R35一起形成-(CH2)g-，其中g＝4、5或6，其中，(4-甲氧基-苯基氨基)-噻吩-2-基-乙酸除外。
2.权利要求1的化合物或其可药用盐的外消旋体形式、纯对映异构体或非对映异构体形式或任何所希望的混合比的对映异构体或非对映异构体的混合物形式。
3.权利要求1或2的化合物或其可药用盐，其特征是R1表示芳基或杂环基1，R2表示H、C1-12-烃基、(C1-6-烃基)-C3-8-环烃基、芳基或(C1-6-烃基)-芳基，R3、R4和R5彼此独立地表示H、OH、SH、Cl、Br、C1-12-烃基、C3-8-环烃基、(C1-6-烃基)-C3-8-环烃基、芳基、(C1-6-烃基)-芳基、杂环基1、(C1-6-烃基)-杂环基1、-SiR6R7R8、-(CH2)n-O-(CH2)m-R9，其中n＝1、2、3或4并且m＝0、1或2，-(CH2)o-Sp-(CH2)q-R10，其中o＝1、2、3或4，p＝1或2并且q＝0、1或2，-(CH2)r-CO2R11，其中r＝0、1、2或3，-(CH2)s-OC(＝O)R12，其中s＝0、1或2，或-COR13，R6、R7和R8彼此独立地表示C1-6-烃基或苯基，R9和R10彼此独立地表示H、CH3、芳基、杂环基或-C(＝O)-C1-6-烃基、-C(＝O)-(C1-6-烃基)-芳基或-C(＝O)-芳基，R11表示H、C1-6-烃基或CH2-苯基，R12表示C1-6-烃基或芳基，R13表示C1-6-烃基或芳基，其中芳基表示 杂环基如权利要求1定义，杂环基1表示其中至少一个环是5-或6-元的并且包含一个或2个相同的或不同的选自N、O和S的杂原子的单环或二环有机基团，所述基团是饱和的或不饱和的并且可以是未取代的或单取代的或由相同的或不同的取代基多取代的，R16、R17、R18、R19和R20彼此独立地表示H、OR28、S(O)tR29，其中t＝0或2、SO2OR30、F、Cl、Br、I、-CN、NO2、C1-12-烃基、C3-8-环烃基、(C1-6-烃基)-C3-8-环烃基、苯基或(C1-6-烃基)-苯基，其中苯基是未取代的或单取代的或由相同的或不同的取代基多取代的，杂环基1、(C1-6-烃基)-杂环基1、-CO2R31或-NR32R33，R28、R29、R30和R31彼此独立地表示H、C1-6-烃基或苯基，并且R32和R33彼此独立地表示H、C1-6-烃基、(C1-6-烃基)-苯基或者R32和R33一起形成-(CH2)h-，其中h＝4、5或6。
4.权利要求1-3任一项的化合物或其可药用盐，其特征是R1表示芳基或杂环基2，R2表示H、甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、叔丁基、正己基，R3、R4和R5彼此独立地表示H、OH、SH、Br、Cl、C1-6-烃基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、-SiR6R7R8、-CH2OH、-CH2-O-(C＝O)-CH3、-(CH2)-Sp-(CH2)q-R10，其中p＝1或2并且q＝0或1，-(CH2)rCO2R11，其中r＝0或1，或-COR13，R6、R7和R8彼此独立地表示甲基、叔丁基或苯基，R10表示H、甲基、乙基、正丙基、2-呋喃基、2-噻吩基或-C(＝O)-CH3，R11表示H、甲基、乙基或叔丁基，R13表示甲基，其中芳基表示 杂环基2表示 或 R16、R17、R18、R19和R20彼此独立地表示H、OR28、S(O)tR29，其中t＝0，F、Cl、Br、I、-CN，-NO2、甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、2-丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、异戊基、正己基、异己基、CF3或-CO2R31，R28、R29和R31彼此独立地表示H、甲基、乙基、-CF3或苯基，X-Y表示CR38-CR39、CR38-N或N-CR39，R36、R37、R38和R39彼此独立地表示H、F、Cl、Br、I、-CN，-NO2，-OH、-SH、C1-6-烃基或-CF3，并且R40和R41彼此独立地表示H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-O-C1-6-烃基、-SH、-S-C1-6-烃基、C1-8-烃基、CO2-C1-6-烃基或-N＝N-芳基。
5.权利要求1-4任一项的化合物或其可药用盐，其特征是R1表示芳基或杂环基2，R2表示H、甲基、乙基或叔丁基，R3表示H、Cl、甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、叔丁基、-CH2OH、-CH2SH、-CH2-S-CH3、-CH2-S-CH2-呋喃-2-基、-CH2-O-(C＝O)-CH3、-CH2-S-(C＝O)-CH3、-CH2-S-S-CH3、-CH2-S-S-CH2-呋喃-2-基、-CH2-CO2甲基或-CH2-CO2乙基，R4表示H、Br、甲基、乙基、-CH2OH、-CO2甲基、-CO2乙基或-C(＝O)甲基，R5表示H、甲基或乙基，其中芳基表示 杂环基2表示 或 R16表示H、-O-苯基、F、Cl、Br、甲基、乙基、正丙基、2-丙基或叔丁基，R17表示H、Cl、甲基、乙基或CF3，R18表示H、F、Cl、Br、I、-CN、-O-CH3、-O-CF3、-O-苯基、甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、2-丁基或叔丁基，R19表示H、Cl、Br、甲基或乙基，R20表示H或甲基，X-Y表示CR38-CR39、CR38-N或N-CR39，R36表示H、甲基或乙基，R37表示H、NO2、Cl、Br、甲基或CF3，R38表示H，R39表示H、Cl或Br，R40表示H、-N＝N-苯基、-CN、CO2H、CO2-甲基或CO2-乙基，并且R41表示H、OH、SH、S-甲基、甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基或叔丁基。
6.权利要求1-5任一项的化合物或其可药用盐，其特征是R1表示4-三氟甲氧基-苯基、2-苯氧基-苯基、4-苯氧基-苯基、2-氯-苯基、4-氯-苯基、4-碘-苯基、4-氰基-苯基、2-甲基-苯基、2-乙基-苯基、4-乙基-苯基、2-(2-丙基)-苯基、4-(2-丁基)-苯基、4-叔丁基-苯基、2，4-二氯苯基、2，3-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，4-二溴-苯基、4-氯-2-氟-苯基、2-氯-4-氟-苯基、4-溴-2-氯-苯基、2-氯-4-碘-苯基、3-氯-2-甲基-苯基、4-氯-2-甲基-苯基、5-氯-2-甲基-苯基、2-氯-4-甲基-苯基、4-氯-3-三氟甲基-苯基、2，4-二溴-5-甲基-苯基、5-硝基-吡啶-2-基、3，5-二溴-吡啶-2-基、3，5-二氯-吡啶-2-基、3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基、3，5-二溴-6-甲基-吡啶-2-基、吡嗪-2-基、5-溴-嘧啶-2-基、4-羧基乙基-吡唑-3-基、4-氰基-吡唑-3-基、5-叔丁基-吡唑-3-基、5-羟基-4-(4-苯基偶氮)-吡唑-3-基或4-氰基-5-甲硫基-吡唑-3-基，R2表示H或乙基，R3表示H、Cl、甲基、乙基、正丙基、叔丁基、-CH2OH，-CH2SH、-CH2S-CH3、-CH2-S-CH2-呋喃-2-基、-CH2-O-(C＝O)-CH3、-CH2-S-(C＝O)-CH3-、-CH2-S-S-CH3、-CH2-S-S-CH2-呋喃-2-基或-CH2-CO2乙基，R4表示H、Br、甲基、-CH2OH、-CO2甲基、-CO2乙基或-C(＝O)CH3，R5表示H或甲基。
7.权利要求1-6任一项的化合物或其可药用盐，其特征是R1表示3，5-二氯苯基，和R2表示氢。
8.权利要求1或2的化合物或其可药用盐，其特征是所述化合物选自·(5-甲硫基甲基-呋喃-2-基)-(5-硝基-吡啶-2-基氨基)-乙酸·(5-溴嘧啶-2-基氨基)-(5-甲硫基甲基-呋喃-2-基)-乙酸·5-[羧基-(3，5-二氯吡啶-2-基氨基)-甲基]-2-甲基-呋喃-3-羧酸乙酯·5-[羧基-(3，5-二溴吡啶-2-基氨基)-甲基]-2-甲基-呋喃-3-羧酸乙酯·5-[羧基-(3，5-二溴-6-甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-2-甲基-呋喃-3-羧酸乙酯·(3，5-二溴-6-甲基-吡啶-2-基氨基)-(4-羟基甲基-呋喃-2-基)-乙酸·(3，5-二氯-吡啶-2-基氨基)-(4-甲基-噻吩-2-基)-乙酸·(2，4-二溴-5-甲基-苯基氨基)-(4-甲基-噻吩-2-基)-乙酸·(4-甲基-噻吩-2-基)-(5-硝基-吡啶-2-基氨基)-乙酸·(3，5-二氯-吡啶-2-基氨基)-呋喃-2-基-乙酸·(3，5-二溴吡啶-2-基氨基)-呋喃-2-基-乙酸·(3，5-二溴-6-甲基-吡啶-2-基氨基)-呋喃-2-基-乙酸·(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-呋喃-2-基-乙酸·(5-溴嘧啶-2-基氨基)-呋喃-2-基-乙酸·5-[(3，5-二氯-苯基氨基)-乙氧基羰基-甲基]-2-甲基-呋喃-3-羧酸甲酯·(5-羟基-4-苯基偶氮-1H-吡唑-3-基氨基)-(5-甲硫基甲基-呋喃-2-基)-乙酸乙酯·3-{[乙氧基羰基-(4-乙氧基羰基-5-甲基-呋喃-2-基)-甲基]-氨基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯·5-[(4-氰基-5-甲硫基-1H-吡唑-3-基氨基)-乙氧基羰基-甲基]-2-甲基-呋喃-3-羧酸乙酯·5-[(4-氰基-1H-吡唑-3-基氨基)-乙氧基羰基-甲基]-2-甲基-呋喃-3-羧酸乙酯·5-[(4-溴-2-氯-苯基氨基)-乙氧基羰基-甲基]-2-甲基-呋喃-3-羧酸乙酯·5-[(4-氰基-苯基氨基)-乙氧基羰基-甲基]-2-甲基-呋喃-3-羧酸乙酯·(4-羟基甲基-呋喃-2-基)-(5-羟基-4-苯基偶氮-1H-吡唑-3-基氨基)-乙酸乙酯·(4-氰基-5-甲硫基-1H-吡唑-3-基氨基)-(4-羟基甲基-呋喃-2-基)-乙酸乙酯·(4-溴-2-氯-苯基氨基)-(4-羟基甲基-呋喃-2-基)-乙酸乙酯·(3，5-二氯-苯基氨基)-(4-羟基甲基-呋喃-2-基)-乙酸乙酯·(5-氯-2-甲基-苯基氨基)-[5-(呋喃-2-基甲硫基甲基)-呋喃-2-基]-乙酸乙酯·(2，4-二溴-苯基氨基)-(4-甲基-噻吩-2-基)-乙酸·(5-氯-2-甲基-苯基氨基)-(5-甲硫基甲基-呋喃-2-基)-乙酸·(2-乙基-苯基氨基)-(5-甲硫基甲基-呋喃-2-基)-乙酸·(4-仲丁基-苯基氨基)-(5-甲硫基甲基-呋喃-2-基)-乙酸·(5-甲硫基甲基-呋喃-2-基)-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙酸·(2-异丙基-苯基氨基)-(5-甲硫基甲基-呋喃-2-基)-乙酸·(2，4-二溴-苯基氨基)-(5-甲硫基甲基-呋喃-2-基)-乙酸·(4-叔丁基-苯基氨基)-(5-甲硫基甲基-呋喃-2-基)-乙酸·(5-氯-2-甲基-苯基氨基)-[5-(呋喃-2-基甲硫基甲基)-呋喃-2-基]-乙酸·(2-乙基-苯基氨基)-[5-(呋喃-2-基甲硫基甲基)-呋喃-2-基]-乙酸·(4-仲丁基-苯基氨基)-[5-(呋喃-2-基甲硫基甲基)-呋喃-2-基]-乙酸·[5-(呋喃-2-基甲硫基甲基)-呋喃-2-基]-(2-异丙基-苯基氨基)-乙酸·(4-叔丁基-苯基氨基)-[5-(呋喃-2-基甲硫基甲基)-呋喃-2-基]-乙酸·5-[乙氧基羰基-(4-碘-苯基氨基)-甲基]-2-甲基-呋喃-3-羧酸甲酯·5-[(4-氯-2-甲基-苯基氨基)-乙氧基羰基-甲基]-2-甲基-呋喃-3-羧酸甲酯·5-[乙氧基羰基-(4-苯氧基-苯基氨基)-甲基]-2-甲基-呋喃-3-羧酸甲酯·5-[乙氧基羰基-(4-碘-苯基氨基)-甲基]-2-甲基-呋喃-3-羧酸乙酯·5-[(2-氯-苯基氨基)-乙氧基羰基-甲基]-2-甲基-呋喃-3-羧酸乙酯·5-[(4-氯-2-甲基-苯基氨基)-乙氧基羰基-甲基]-2-甲基-呋喃-3-羧酸乙酯·5-[(2-氯-4-氟-苯基氨基)-乙氧基羰基-甲基]-2-甲基-呋喃-3-羧酸乙酯·5-[乙氧基羰基-(4-苯氧基-苯基氨基)-甲基]-2-甲基-呋喃-3-羧酸乙酯·5-[(2，3-二氯-苯基氨基)-乙氧基羰基-甲基]-2-甲基-呋喃-3-羧酸乙酯·(4-羟基甲基-呋喃-2-基)-(4-碘-苯基氨基)-乙酸乙酯·(2，4-二氯-苯基氨基)-(4-羟基甲基-呋喃-2-基)-乙酸乙酯·(4-氯-2-甲基-苯基氨基)-(4-羟基甲基-呋喃-2-基)-乙酸乙酯·(4-羟基甲基-呋喃-2-基)-(4-苯氧基-苯基氨基)-乙酸乙酯·(2，3-二氯-苯基氨基)-(4-羟基甲基-呋喃-2-基)-乙酸乙酯·(2，3-二氯-苯基氨基)-呋喃-2-基-乙酸乙酯·5-[羧基-(3，5-二溴-6-甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-2-甲基-呋喃-3-羧酸甲酯·(5-甲硫基甲基-呋喃-2-基)-(吡嗪-2-基氨基)-乙酸·(3，5-二溴-吡啶-2-基氨基)-(5-甲硫基甲基-呋喃-2-基)-乙酸·(3，5-二溴-6-甲基-吡啶-2-基氨基)-(5-甲硫基甲基-呋喃-2-基)-乙酸·5-[(4-溴-2-氯-苯基氨基)-羧基-甲基]-2-甲基-呋喃-3-羧酸甲酯·5-[羧基-(4-氰基-苯基氨基)-甲基]-2-甲基-呋喃-3-羧酸甲酯·5-[羧基-(3，5-二氯-苯基氨基)-甲基]-2-甲基-呋喃-3-羧酸甲酯·5-[羧基-(2-苯氧基-苯基氨基)-甲基]-2，4-二甲基-呋喃-3-羧酸乙酯·5-[(4-溴-2-氯-苯基氨基)-羧基-甲基]-2，4-二甲基-呋喃-3-羧酸乙酯·5-[羧基-(4-氰基-苯基氨基)-甲基]-2，4-二甲基-呋喃-3-羧酸乙酯·5-[羧基-(3，5-二氯-苯基氨基)-甲基]-2，4-二甲基-呋喃-3-羧酸乙酯·5-[(4-溴-2-氯-苯基氨基)-羧基-甲基]-2-甲基-呋喃-3-羧酸乙酯·5-[羧基-(4-氰基-苯基氨基)-甲基]-2-甲基-呋喃-3-羧酸乙酯·5-[羧基-(3，5-二氯-苯基氨基)-甲基]-2-甲基-呋喃-3-羧酸乙酯·(5-叔丁基-1H-吡唑-3-基氨基)-(4-羟基甲基-呋喃-2-基)-乙酸·(4-溴-2-氯-苯基氨基)-(3-甲基-噻吩-2-基)-乙酸·(4-氰基-苯基氨基)-(3-甲基-噻吩-2-基)-乙酸·(3，5-二氯-苯基氨基)-(3-甲基-噻吩-2-基)-乙酸·(3，5-二氯-苯基氨基)-呋喃-2-基-乙酸·[5-(呋喃-2-基甲硫基甲基)-呋喃-2-基]-(4-苯氧基-苯基氨基)-乙酸乙酯·(5-乙氧基羰基甲基-噻吩-2-基)-(5-羟基-4-苯基偶氮-1H-吡唑-3-基氨基)-乙酸乙酯·{5-[1-(4-氰基-1H-吡唑-3-基氨基)-3-甲氧基-2-氧代-丙基]-噻吩-2-基}-乙酸乙酯·(4-乙基-苯基氨基)-(5-甲硫基甲基-呋喃-2-基)-乙酸·(3-氯-2-甲基-苯基氨基)-(5-甲硫基甲基-呋喃-2-基)-乙酸·(4-氯-苯基氨基)-(5-甲硫基甲基-呋喃-2-基)-乙酸·(5-甲硫基甲基-呋喃-2-基)-邻-甲苯基氨基-乙酸·5-[羧基-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-甲基]-2-甲基-呋喃-3-羧酸乙酯·5-[羧基-(2-氯-苯基氨基)-甲基]-2-甲基-呋喃-3-羧酸乙酯·5-[羧基-(2-氯-4-氟-苯基氨基)-甲基]-2-甲基-呋喃-3-羧酸乙酯·5-[羧基-(4-氯-2-氟-苯基氨基)-甲基]-2-甲基-呋喃-3-羧酸乙酯·5-[羧基-(2，3-二氯-苯基氨基)-甲基]-2-甲基-呋喃-3-羧酸乙酯·(2，4-二氯-苯基氨基)-(4-甲基-噻吩-2-基)-乙酸·(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-(4-甲基-噻吩-2-基)-乙酸·(2，4-二氯-苯基氨基)-呋喃-2-基-乙酸·(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-呋喃-2-基-乙酸·(4-碘-苯基氨基)-(5-甲硫基甲基-呋喃-2-基)-乙酸·(2，4-二氯-苯基氨基)-(5-甲硫基甲基-呋喃-2-基)-乙酸·(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-(5-甲硫基甲基-呋喃-2-基)-乙酸·(2-氯-苯基氨基)-(5-甲硫基甲基-呋喃-2-基)-乙酸·(4-氯-2-甲基-苯基氨基)-(5-甲硫基甲基-呋喃-2-基)-乙酸·(2-氯-4-氟-苯基氨基)-(5-甲硫基甲基-呋喃-2-基)-乙酸·(2-氯-4-甲基-苯基氨基)-(5-甲硫基甲基-呋喃-2-基)-乙酸·(2，3-二氯-苯基氨基)-(5-甲硫基甲基-呋喃-2-基)-乙酸·[5-(呋喃-2-基甲硫基甲基)-呋喃-2-基]-(4-碘-苯基氨基)-乙酸·(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-[5-(呋喃-2-基甲硫基甲基)-呋喃-2-基]-乙酸·(4-氯-2-甲基-苯基氨基)-[5-(呋喃-2-基甲硫基甲基)-呋喃-2-基]-乙酸·(2-氯-4-甲基-苯基氨基)-[5-(呋喃-2-基甲硫基甲基)-呋喃-2-基]-乙酸·(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-(5-乙氧基羰基甲基噻吩-2-基)-乙酸·(4-乙酰基-3，5-二甲基-呋喃-2-基)-(2-氯-4-甲基-苯基氨基)-乙酸·(4-乙酰基-3，5-二甲基-呋喃-2-基)-(2，3-二氯-苯基氨基)-乙酸·(3，5-二氯-苯基氨基)-(5-甲硫基甲基-呋喃-2-基)-乙酸·(3-氯-苯基氨基)-(5-巯基甲基-呋喃-2-基)-乙酸·(3，4-二氯-苯基氨基)-(5-巯基甲基-呋喃-2-基)-乙酸·(3，5-二氯-苯基氨基)-(5-巯基甲基-呋喃-2-基)-乙酸·(3，5-二氯-苯基氨基)-(5-甲基-噻吩-2-基)-乙酸·(3，5-二氯-苯基氨基)-(5-羟基甲基-噻吩-2-基)-乙酸·(5-乙酰基硫基甲基-呋喃-2-基)-(3，5-二氯-苯基氨基)-乙酸·(3，5-二氯-苯基氨基)-(5-乙基-噻吩-2-基)-乙酸·(3，5-二氯-苯基氨基)-(5-正丙基-噻吩-2-基)-乙酸·(3，5-二氯-苯基氨基)-[5-(呋喃-2-基甲硫基甲基)-呋喃-2-基]-乙酸·(3-氯-苯基氨基)-(5-巯基甲基-呋喃-2基)-乙酸·(3，4-二氯-苯基氨基)-(5-巯基甲基-呋喃-2-基)-乙酸·(3，5-二氯-苯基氨基)-(噻吩-2-基)-乙酸乙酯·(4-溴呋喃-2-基-(3，5-二氯-苯基氨基)-乙酸乙酯·(3，5-二氯-苯基氨基)-(5-丙基噻吩-2-基)-乙酸乙酯·(3，5-二氯-苯基氨基)-(3-甲基噻吩-2-基)-乙酸乙酯·(5-叔丁基呋喃-2-基)-(3，5-二氯-苯基氨基)-乙酸·(3，5-二氯苯基氨基)-[5-(呋喃-2-基甲基二硫基甲基)-呋喃-2-基]-乙酸·(3，5-二氯苯基氨基)-(5-甲基二硫基甲基呋喃-2-基)-乙酸·(3，5-二氯苯基氨基)-[5-(呋喃-2-基甲硫基甲基)-呋喃-2-基]-乙酸·5-乙酰氧基甲基-呋喃-2-基-(3，5-二氯-苯基氨基)-乙酸·(3，5-二氯苯基氨基)-噻吩-3-基-乙酸·(3，5-二氯苯基氨基)-(5-甲基噻吩-2-基)-乙酸·(3，5-二氯苯基氨基)-(4-甲基噻吩-2-基)-乙酸·(5-氯噻吩-2-基)-(3，5-二氯苯基氨基)-乙酸。
9.制备通式(I)化合物或其可药用盐的方法， 其中A表示氧或硫，R1表示芳基、(C1-6-烃基)-芳基、杂环基或(C1-6-烃基)-杂环基，R2表示H、C1-12-烃基、C3-8-环烃基、(C1-6-烃基)-C3-8-环烃基、芳基、(C1-6-烃基)-芳基、杂环基或(C1-6-烃基)-杂环基，R3、R4和R5彼此独立地表示H、OH、SH、F、Cl、Br、I、-CN、NO2、C1-12-烃基、C3-8-环烃基、(C1-6-烃基)-C3-8-环烃基、芳基、(C1-6-烃基)-芳基、杂环基、(C1-6-烃基)-杂环基、-SiR6R7R8、-(CH2)n-O-(CH2)m-R9，其中n＝1、2、3或4并且m＝0、1、2、3或4，-(CH2)o-Sp-(CH2)q-R10，其中0＝1、2、3或4，p＝1或2并且q＝0、1、2、3或4，-(CH2)r-CO2R11，其中r＝0、1、2、3或4，-(CH2)s-OCOR12，其中s＝0、1、2、3或4，或-COR13，R6、R7和R8彼此独立地表示C1-6-烃基或苯基，R9和R10彼此独立地表示H、CH3、芳基、杂环基或-C(＝O)-C1-6-烃基、-C(＝O)-(C1-6-烃基)-芳基或-C(＝O)-芳基，R11表示H、C1-6-烃基或CH2-苯基，R12表示C1--6烃基或芳基，R13表示H、C1-6-烃基、芳基、杂环基或NR14R15，R14和R15彼此独立地表示H、C1-6-烃基、C3-8-环烃基、(C1-6-烃基)-C3-8-环烃基、芳基、(C1-6-烃基)-芳基、杂环基或(C1-6-烃基)-杂环基或者R14和R15一起形成-(CH2)k-，其中k＝4、5或6，其中烃基表示直链或支链的、饱和或不饱和的、未取代的或一取代的或由相同的或不同的取代基多取代的非环状烃基，环烃基表示饱和或不饱和的、未取代的或一取代的或由相同的或不同的取代基多取代的脂环族烃基，芳基选自基团 和 杂环基表示单环或多环有机基团，其中至少一个环包含一个或2、3、4或5个相同的或不同的选自N、O和S的杂原子，所述基团是饱和或不饱和的、未取代的或一取代的或由相同的或不同的取代基多取代的，R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26和R27各彼此独立地表示H、OR28、S(O)tR29，其中t＝0、1或2，SO2OR30、F、Cl、Br、I、-CN、NO2、C1-12-烃基、C3-8-环烃基、(C1-6-烃基)-C3-8-环烃基、苯基或(C1-6-烃基)-苯基、其中苯基是未取代的或一取代的或由相同的或不同的取代基多取代的，杂环基、(C1-6-烃基)-杂环基、-CO2R31或-NR32R33，R28、R29、R30和R31彼此独立地表示H、C1-12-烃基、C3-8-环烃基、(C1-6-烃基)-C3-8-环烃基、苯基或(C1-6-烃基)-苯基，其中苯基是未取代的或一取代的或由相同的或不同的取代基多取代的，杂环基、(C1-6-烃基)-杂环基或-NR34R35，R32和R33彼此独立地表示H、C1-6-烃基、C3-8-环烃基、(C1-6-烃基)-C3-8-环烃基、苯基、(C1-6-烃基)-苯基、杂环基或(C1-6-烃基)-杂环基，或者R32和R33一起形成-(CH2)h-，其中h＝4、5或6，并且R34和R35彼此独立地表示H、C1-6-烃基、C3-8-环烃基、(C1-6-烃基)-C3-8-环烃基、苯基、(C1-6-烃基)-苯基、杂环基或(C1-6-烃基)-杂环基，或者R34和R35一起形成-(CH2)g-，其中g＝4、5或6，该方法的特征是将具有通式(II)结构的胺R1-NH2II其中R1如上在该权利要求中所定义，在酸作用下与具有通式(III)结构的乙醛酸衍生物 其中R2如上在该权利要求中所定义，和具有通式(IV)结构的杂环反应， 其中A、R3、R4和R5如上在该权利要求中所定义。
10.权利要求9的方法，其特征是该方法按一釜法进行。
11.权利要求9或10的方法，其特征是化合物(II)、(III)和(IV)的反应在微波辐射下进行。
12.权利要求8-11任一项的方法，其特征是该方法在有机溶剂中，在0℃-100℃，特别是15℃-50℃的温度下进行。
13.包含通式(I)化合物或其可药用盐的药物 其中A表示氧或硫，R1表示芳基、(C1-6-烃基)-芳基、杂环基或(C1-6-烃基)-杂环基，R2表示H、C1-12-烃基、C3-8-环烃基、(C1-6-烃基)-C3-8-环烃基、芳基、(C1-6-烃基)-芳基、杂环基或(C1-6-烃基)-杂环基，R3、R4和R5彼此独立地表示H、OH、SH、F、Cl、Br、I、-CN、NO2、C1-12-烃基、C3-8-环烃基、(C1-6-烃基)-C3-8-环烃基、芳基、(C1-6-烃基)-芳基、杂环基、(C1-6-烃基)-杂环基、-SiR6R7R8、-(CH2)n-O-(CH2)m-R9，其中n＝1、2、3或4并且m＝0、1、2、3或4，-(CH2)o-Sp-(CH2)q-R10，其中o＝1、2、3或4，p＝1或2并且q＝0、1、2、3或4，-(CH2)r-CO2R11，其中r＝0、1、2、3或4，-(CH2)s-OCOR12，其中s＝0、1、2、3或4，或-COR13，R6、R7和R8彼此独立地表示C1-6-烃基或苯基，R9和R10彼此独立地表示H、CH3、芳基、杂环基或-C(＝O)-C1-6-烃基、-C(＝O)-(C1-6-烃基)-芳基或-C(＝O)-芳基，R11表示H、C1-6-烃基或CH2-苯基，R12表示C1--6烃基或芳基，R13表示H、C1-6-烃基、芳基、杂环基或NR14R15，R14和R15彼此独立地表示H、C1-6-烃基、C3-8-环烃基、(C1-6-烃基)-C3-8-环烃基、芳基、(C1-6-烃基)-芳基、杂环基或(C1-6-烃基)-杂环基或者R14和R15一起形成-(CH2)k-，其中k＝4、5或6，其中烃基表示直链或支链的、饱和或不饱和的、未取代的或一取代的或由相同的或不同的取代基多取代的非环状烃基，环烃基表示饱和或不饱和的、未取代的或一取代的或由相同的或不同的取代基多取代的脂环族烃基，芳基选自基团 和 杂环基表示单环或多环有机基团，其中至少一个环包含一个或2、3、4或5个相同的或不同的选自N、O和S的杂原子，所述基团是饱和或不饱和的、未取代的或一取代的或由相同的或不同的取代基多取代的，R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26和R27彼此独立地表示H、OR28、S(O)tR29，其中t＝0、1或2，SO2OR30、F、Cl、Br、I、-CN、NO2、C1-12-烃基、C3-8-环烃基、(C1-6-烃基)-C3-8-环烃基、苯基或(C1-6-烃基)-苯基、其中苯基是未取代的或一取代的或由相同的或不同的取代基多取代的，杂环基、(C1-6-烃基)-杂环基、-CO2R31或-NR32R33，R28、R29、R30和R31彼此独立地表示H、C1-12-烃基、C3-8-环烃基、(C1-6-烃基)-C3-8-环烃基、苯基或(C1-6-烃基)-苯基，其中苯基是未取代的或一取代的或由相同的或不同的取代基多取代的，杂环基、(C1-6-烃基)-杂环基或-NR34R35，R32和33彼此独立地表示H、C1-6-烃基、C3-8-环烃基、(C1-6-烃基)-C3-8-环烃基、苯基、(C1-6-烃基)-苯基、杂环基或(C1-6-烃基)-杂环基，或者R32和R33一起形成-(CH2)h-，其中h＝4、5或6，并且R34和R35彼此独立地表示H、C1-6-烃基、C3-8-环烃基、(C1-6-烃基)-C3-8-环烃基、苯基、(C1-6-烃基)-苯基、杂环基或(C1-6-烃基)-杂环基，或者R34和R35一起形成-(CH2)g-，其中g＝4、5或6。
14.权利要求1所定义的通式I化合物或其可药用盐在制备治疗疼痛的药物中的应用。
15.权利要求1所定义的通式I化合物或其可药用盐在制备治疗偏头痛的药物中的应用。
16.包含至少一种权利要求1所定义的通式I化合物或其可药用盐以及至少一种药用赋形剂的药物组合物。
17.治疗哺乳动物和/或人疼痛的方法，其特征是给予治疗有效量权利要求1所定义的通式I化合物或其生理上可耐受的盐。
18.治疗哺乳动物和/或人偏头痛的方法，其特征是给予治疗有效量权利要求1所定义的通式I化合物或其生理上可耐受的盐。
全文摘要
本发明涉及具有通式(I－A)和(I－B)结构的取代的氨基－呋喃－2－基－乙酸衍生物和取代的氨基－噻吩－2－基－乙酸衍生物。本发明还涉及它们的制备方法、包含它们的药物、它们在制备用于治疗特别是疼痛和偏头痛的药物中的应用及其包含它们的药物组合物。
文档编号A61P29/02GK1478089SQ01819787
公开日2004年2月25日 申请日期2001年11月28日 优先权日2000年11月30日
发明者C·毛尔, W·恩格尔伯格, M·普尔策沃斯尼, C 毛尔, 呶炙鼓, 穸 申请人:格吕伦塔尔有限公司